Wilsonova bolest (Ioo)

Wilsonova bolest [prema Wilson - hepatolentikularna degeneracija

patogeneza loo

Etiologija bolesti povezano je s genom recesivno na dugom kraku kromosoma 13, kodiranje Cu-transport ATPASE P-tipa. Do danas, utvrdio je više od 60 mutacija u različitim dijelovima gena, što objašnjava znatan fenotipske polimorfizam BVK. Slaveni u više od 60% slučajeva Hisl069Gln mutacije u eksonu 14 gena. Međutim, sve ove mutacije ometaju sintezu ceruloplazmin (CP) - Cu-sadrži glikoprotein (teška oko 150 tisuća. Da), pozivajući se na djelić &alfa₂-globulina i zaposlenik metabolički skladište Cu u tijelu.

Budući da obično to skladište je oko 95% Cu plazma, svi metabolički procesi koji uključuju bakar mijenjati, što dovodi do raznih metaboličkih poremećaja. Konkretno, tu je prekomjerna akumulacija Cu²⁺ u jetri, bubrezima, mozgu, očima entocornea. Višak (više od 92,7 mol / g suhe mase = 5,9 ppm) nakupljanje Cu u tkivu jetre dovodi do ciroze (Liječnik, Makarov, 1984). Tako, na temelju bolesti je multifunkcionalni deficit bioliganada - CPU.

hepatocuprein

CPU obavlja više funkcija (Vavilov- i sur., 2005). To je izvanstanični univerzalna „gasitelj” slobodnih radikala, ima izražen superoksid dismutaza aktivnost, koja je, vratiti superoksid radikala u krvi O₂ i H₂O, štite od oštećenja strukture lipida membrana. Ovi slobodni radikali se proizvode makrofagi i neutrofila u fagocitozu kao i oksidativni procesi intenziviranje u žarišta upale. CPU također oksidira serotonina, katekolamina, poliamme, polifenole, fe²⁺. Štoviše, CPU sudjeluje u sintezi citokroma c reduktaze u stanicama jetre.

Tako, to je faktor metalloproteins prirodne obrane u upali i alergijskih procesa pod stresnim uvjetima, i oštećenja tkiva, posebice u infarktu miokarda i ishemije. Smanjene koncentracije CPU ili aktivnost u serumu do 100-150 mg / l ili manje (pri brzini od 350 mg / l), a to je nedostatak CPU vodi Escrow B U jetri, mozga, bubrega i drugih organa, pri čemu taj metalni blokiranje aktivnih mjesta enzima disanja tkiva. BVK klinički manifestira uglavnom jetre i neuroloških poremećaja.

Sinteza CPU događa u hepatocitima kompleksa bakar-slobodni apoCPU na polyribosomes glatka ER a u Golgi aparata (Puchkova et al., 1982). Izraz CPU gena također naći u limfocitima, slezena mononuklearnih stanica, tkiva mozga, bronhija i maternice. CPU sintetizira se sastoji od 1000 aminokiselinskih ostataka (oko 132 kDa), sadrži 6 6 domene s ionima B. Ugljikohidratni dio CPU do 8% mase molekule i sadrži glukozamin (18%), manozu (14%), galaktozu (12%), fukoze (2%) i terminalnoj sialičnoj kiselini (9%). Gubitak dijela sialične kiseline rezultata u CPU brzog uklanjanja krvi.

U skladu s fizikalno-kemijskim zakonima K_usta kompleksi metalnih iona na proteine ​​i njihove funkcije značajno razlikuje. Prema tome, ioni B²⁺ razvrstavaju se u tri vrste. ion prva Vrsta određuje karakteristične oksidaze boja, koordinira atom 2 N histidin, a SH-skupine cistein i metionin &alfa₂-globulina. EPR spektar B²⁺ drugo tip slično spektra superoksid dismutaza. dva ionska treći dual-tipa oblika kompleksa - antiferomagnetskog par. Tri iona od drugog i trećeg tipa koji se sastoji od oksidaze tvore „grozd” trinuklearni koordinacijsku 8 histidinskih ostataka u peptidima 4.

Glavni CPU broj (300-850 mg / l) u krvnoj plazmi, već i na CPU receptore određena na Kupfferovim stanicama, fibroblasti, astrocita, crvene krvne stanice, bijele krvne stanice, membrane stanica i kardiomiocitima aorte. Prevalencija receptori označava značajnu ulogu u tijelu CPU. Doista, postoji nekoliko funkcija CPU, koji utječu na razvoj patoloških procesa. Među fizioloških funkcija, osim sudjelovanja u prometu i polaganja B, Napomena svoju ulogu u razmjeni fe (Aktivnost Ferroksidaznaya) oksidacija biogenog amin sustava antioksidansa, osobito u regulaciji lipidne peroksidacije (Sl. 1).

Sl. 1. CPU funkcije u metabolizmu

Uloga CPU u zamjenu također potvrđuje i činjenica da je deficit B Iron deficiency anemija (IDA) se može pojaviti kod ljudi i životinja. Na toj pozadini uvođenje CPU rezultata u činjenici da je već nakon 5 minuta. sadržaj fe u krvi životinja sve više raste. Ferroksidaznaya CPU aktivnost potiče mobilizaciju fe³⁺ jetre i slezene, te ugradnjom iona u molekuli apotransferin s naknadnim prijenosa transferina u koštanoj srži za sintezu hema i hemina.

u aceruloplazminemija, kada krv ne CPU u tkivima mozga i unutarnjih organa akumuliraju fe. Kliničke manifestacije tog stanja - degenerativne promjene u mrežnici, neurološki poremećaji, dijabetes. povećana koncentracija fe aktivira peroksidacije lipida u serumu i eritrocita membrana u cerebrospinalnu tekućinu, a dobiveni slobodni radikali oštećuju živčane stanice i poremetiti funkciju mitohondrija.

Također poznat detoksikacije funkcija CPU katabolizam povezana s neurotoksin 6-hidroksidopamina i adrenergični posrednika. u Parkinsonova bolest, koji se odnosi na metabolizam neurotransmitera dopamina () (Sl. 2), CPU serum i cerebrospinalnoj tekućini je smanjen.

Sl. 2. biosinteza neurotransmitera

CPU odnosi na proteine ​​akutne faze „” Nedostatak je primijetio ne samo u BVK (akumulacije B), Ali i Menkes bolesti (nedostatak B u jetri kod povrede apsorpcije iz gastrointestinalnog trakta), kronične nefrotski sindrom kroničnog s proteinurijom, alkoholne trovanja. S druge strane, kod infekcija i raka CPU značajno povećava razinu. CPU Lijekovi koji se koriste u liječenju raka pomoću svoje slabe superoksid dismutaza svojstva. CPU mehanizam djelovanja u ovom slučaju je da neutralizira superoksidradikalov i oksidaciju svojih prethodnika.

dijagnoza loo

Dolaze iz hrane i pića bakar (2.5-5 mg / dan) vrlo brzo, u roku od jednog sata, što je pohranjen u jetri u takozvanom „bakar depo” koji se sastoji od proteina niske (približno 10 kDa - metalotioneini, i L-6-D) (Evans et al, 1973, oznaka, Owen, 1974), a prosjek (oko 35 kD. - peroksid dismutaza) (Fridovich, 1974) relativna molekulska masa. Nadalje, u jetri od oko 1 mg na dan B konzumira sinteza CPU. Neki od metalnog dijela makromolekula enzima - monoamin oksidaze, uključeni u inaktivacija različitih amina (serotonina, dopamina, norepinefrina) i dopamin-3-hidroksilaze, tirozinaze, citokroma i lizil oksidaza (170 kDa). Posljednja enzim sudjeluje u sintezi kolagena.

ne recikliraju B izlučuje iz tijela na dva načina: u urinu (50-60 ug) nakon apsorpcije u renalnim tubulima i - prvenstveno - izmeta. U tom slučaju, nakon neuspjeha CPU asialovy radikal koji ima 6-7 atoma ugljika B apsorbira stanica jetre i izlučuje putem lizosome, u žuči. Prosječna dnevno čini da 2 mg B, da održava ravnotežu i nula pokazuje dovoljno savršen homeostazu ovog elementa u čovjeku.

Za dijagnozu BVK obično uzeti u obzir apsolutnu sadržaj B u krvi i mokraći. Tako je sadržaj bakra u urinu povećan s 0,76 do 5,29 mol / l (odnosno, 48 ug i 336 ug dnevno), tj 7 puta. Smatra se da je urinarna ekskrecija više od 115 mcg / dan B omogućuje potvrditi dijagnozu BV, na primjer, u obliku kroničnog hepatitisa, ciroze jetre, „Wilson” etiologije (Loikaw, 1968).

Dijagnostička vrijednost određivanja B puna krv pomiješana. sadržaj B, povezane s krvnoj plazmi, kada se smanjenim Ioo od 15.24 do 10,76 (mol / L s 0,97 do 0,68 ppm), tj 0,7 standarda. Naprotiv, sadržaj „neTsP-Cu„(” Direct „Cu) povećava se s 1,34 mola (0,048 ppm) do 3,31 mmol / l u fazi prenevrologicheskoy bolesti i 5,1 mol / l u neurološkim koraku (odnosno, 0,21 i 0,32 ppm ), tj 2,5 i 3,8 puta. Dakle, tendencija promjene sadržaja B Krv na BVK vidi dovoljno jasno kako bi se utvrdilo ako ne i apsolutna, i „djelomični” sadržaj: smanjuje u CKD, a izvan njega - je u porastu. Ukupan sadržaj Cu krv ostaje približno isti i stoga dijagnostička vrijednost, ta brojka ne.

To je vrlo korisno za dijagnozu sljedećim pokazateljima BVK:

a) Prisutnost pigmentirane prstenova Kayser-Fleischer posljedica naslaga slobodnih frakcije B u entocornea glaza u neurološkoj fazi, imaju tamno zelenu boju. Međutim, u svojoj prenevrologicheskoy korak ne može izvesti.

b) najjednostavnije i najviše informativan za identifikaciju ispitivanje Ioo CPU nizak sadržaj (manje od 1.32 pri brzini od 1,65-2,3 mol / l). Međutim, smanjenje sadržaja CPU može opaziti kod zdravih pojedinaca i bolesnika s bolestima, fenotipski slični Ioo (npr kronični hepatitis, ciroza, neki kronični progresivne bolesti živčanog sustava).

a) Dnevni izbor B u urinu. Giperkupruriya na Ioo može doći 11.57 mol brzinom 0,58-1,74 (odnosno, 735 i 37 do 110 ug). Posebno oštro izbor B poboljšana nakon primjene tiolnih priprema, omogućujući korištenje tih lijekova za diferencijalnu dijagnozu. Međutim, intenzitet giperkuprurii varira, ponekad se javlja i kod drugih bolesti.

Video: Wilsonova bolest - Konovalova. "bakar pobune" tijelo

g) Jedna od najpouzdanijih metoda za dijagnozu - određivanje B u tkivu jetre. BVK se dijagnosticira ako sadržaj B iznad 31.48 mol / g suhe težine. Međutim, kada je sadržaj bilo koje etiologije bilistazah B u jetri je također povećana.

Dakle, to je apsolutno specifični pokazatelji razmjene B, čime bi se razlikovao od BVK mogućih gepatogenno klimatizacijom phenocopies ne postoji. Budući da je BVK je prikazan kao tipičan povrede MLG dovoljno specifični pokazatelj u dijagnostici mogu biti podaci o sadržaju u tijelu, prije svega u krvi i urinu, a ne samo B, ali i drugih teških metala (TM), a njihov omjer, proporcija.

Među tim TM zauzimaju posebno mjesto metala sa sličnim vanjskim elektronskim ljuskama, to jest u istom razdoblju 4. periodnog sustava, kao u metabolizmu, one pokazuju antagonistički odnos. za B prije svega Zn i fe. Ovi metali natječu usisna procesa u gastrointestinalnom traktu, prodiranje kroz staničnu membranu kompleksiranjem s istim liganda i aktivacijom pojedinih enzima.

kada BVK B, Zahvaljujući pojačanim „izravno” frakcija, premješta Zn od velikog broja kompleksnih spojeva, uključujući enzime. To pokazuje smanjenje sadržaja Zn te u krvi i mokraći, tj Postoji gipotsinkemiya i gipotsinkuriya. sadržaj Zn u plazmi i izlučivanju dnevno smanjuje se u skladu s tim 9,82 mol / l (0.64), te 34,8 mol (2.28 g). Dakle, liječenje se često koristi BVK Zn-lijekove koji sadrže s dvostrukim ciljem: s jedne strane, da bi se obnovile zalihe Zn u tijelu, as druge - da se izbaci višak „izravan” B iz krvi.

Tako, u općem obliku patogeneza loo To je kao što slijedi (Slika 3.) formira na loo začaranom krugu - smanjenje smanjuje količinu sinteze CPU B²⁺, Izlaz iz degradiranog (asialovym) CPU, što dovodi do nakupljanja iona. Paradoksalna situacija viška B u nekim tkivima tijekom svog nedostatka metabolizma u normalnom lancu u većini drugih tkiva. Toksičnost metala dovodi do raznih efekata, ovisno o stanju raznih tkiva i organizma u cjelini.

Sl. 3. Predloženi mehanizam patologije Ioo

efikasnost Cu-kratkotrajna terapija značajno povećala nakon pojave je vrlo učinkovit u ovom hclatora bolesti - d-penicilamin (Hidroliza produkt penitsillina- antibiotik lijek "kuprenil") (Sl. 4). To je dodatna aminokiselina sa SH-skupine, a praktički samo lijek za liječenje etilen liotropne Ioo.

Sl. 4. d-penicilamin

Njegovo djelovanje može se objasniti na sljedeći način: Kompleks višedijelni CPU ima nekoliko K_usta 6 za svaku od iona Cu. S nepotpunim zasićenja CPU BV K_usta kompleks Cu-CPU je nešto veći od K_usta kompleks Cu-droga. U tom slučaju, lijek uklanja višak Cu frakcije neTsP-Cu, bez utjecaja na osnovni metal transportni depo. To je izuzetno važno da se u neposrednoj blizini_USG ta dva kompleksi dopušta kompleksa Cu-droga u tijelu za obavljanje osnovne funkcije CPU, prije svega u vezi s njegovim antioksidativnim svojstvima. Usprkos jednostavnosti penicilamin molekula pokazuje da je čak 3 skupine koje mogu reagirati s metalom: -SH, -NH₂ i -COOH.

Općenito, što je prijelazni metal blok SH-skupine enzima, formiranje kompleksa (helatnogmerkaptidi). U uvjetima kroničnog trovanja Cu kada je smanjen sadržaj ukupnih Ioo SH skupinama u krvi. Nakon brojnih opće namjene kuprenil SH-skupine povećava dok se smanjuje ukupni disulfid grupe. Zbog helata lijeka javlja se na poremećene usklađivanja loo tiolsulfidnogo ravnoteže. SH-reaktivna skupina enzimske aktivnosti tiolom lijeka smanjuje, što dovodi do klinički učinak. Helirajuća d-penicilamin teškim metalima su netoksični i topiv u vodi, koji se lako se izlučuju preko bubrega.

Video: Wilsonova bolest Konovalova od 11. lipnja

Osim toga, SH-skupina lijeka pomaže kod razgradnje S-S Tkani makromolekularni kompleksi imuno makroglobulin doprinijeti smanjenju razine netopivog kolagena, inhibiraju mesenhimalne reakcije inhibiraju stanične (T-stanica) i humoralni (B stanice) imuni odgovor.

Promjene u sadržaju elemenata u BVK i kuprenilom tretman sljedeći: normalna omjer Zn / Cu u krvi u rasponu od 3,6 do 6,2 (Barashkov et al., 2003.6), na Ioo povećava za 15-21. Dakle, omjer u mokraći može biti veći od 120. Kada je liječenje kuprenilom smanjuje na 3,8 u mokraći, apsolutni izbor oba elementa raste više od 10 puta. Dugo nekontroliran prijem kuprenil može pogoršati microelementoses, što dovodi do smanjenja sadržaja Zn Krv od 8,9 mol / l (0.58 g / g) i dodatni gubitak urina na 50,3 pmol (3,29 ug) od metala.

Kronična kuprenil uprava može imati nuspojave slične onima uočenim u slučaju nekontroliranog dopunu drugih elemenata. Zbog zamjene sa Ioo metal-ligand ravnoteže u smjeru Cu u normalnom rasponu nastajanju deficita Zn, na pozadini viška Zn u ionskom obliku. To se očituje neravnotežom aminokiselina, tiol-disulfid povrede i askorbata redukcijske sustava (omjer askorbinske kiseline na svom oksidiranom obliku smanjen 3 puta).

Zbog d-penicilamin je mekan kelator, propafenon može izvući iz krvi (plazmi, pa čak i ćelija) drugi TM, uključujući, bitno Zn, Fe, Co i Mn. Tako tamo heme sinteze poremećaje, respiratorni lanac (LC) i reakcije katalizirane s enzimima tih metala, jer reakcija sinteze kolagena.

Dakle, dodjeljivanje ove droge na Cu-kratkotrajna terapija, potrebno je povremeno pratiti elementogrammu krvi i poduzeti mjere za vraćanje normalne proporcije ostalih elemenata s obzirom na njihovu distribuciju u plazmi i stanicama.

Medicinska bioneorganika. GK ovca