Sulfonamida druga generacija

Iako Mehanizam djelovanja hipoglikemije su prilično složena, ali uglavnom oni utječu na beta stanice, povećavajući i bazalnu i prandijalni lučenje inzulina, i imaju minimalan extrapancreatic akciju. Međutim, dugo dobra kontrola glikemije tijekom liječenja sulfonamida smanjuje prekomjernu proizvodnju glukoze u jetri, poboljšava djelovanje inzulina u mišićima i masnom tkivu i poboljšava odgovor na izlučivanje insulina obroka. Izdvojiti sulfonamide prve generacije, koja se trenutno ne koristi u Rusiji i druge generacije (gliklazid, glipizid, glibenklamid, Gliquidon) koji su osnovni skupina lijekova u liječenju dijabetesa. Osim toga, priprema sulfanilamida glimcpirida, s obzirom na neke od svojih jedinstvenih karakteristika, ponekad se naziva hipoglikemijski sulfonamide „treće generacije.”

Mehanizam djelovanja sulfonamidi, što dovodi do smanjenja glukoze u krvi kod dijabetesa, to je stimulacija izlučivanja inzulina, što je regulirano ATP-ovisne kalijeve kanale u plazma membrani beta stanica gušterače. ATP-osjetljive kalijeve kanale se sastoje od dvije podjedinice, od kojih jedan sadržava sulfanilamida receptor, a drugi se sastoji od samog kanala. U bolesnika s DM2 s očuvanim u nekoj mjeri, beta stanične funkcije sulfanilamidnye receptor veže sulfonamide, što dovodi do zatvaranja ATP-ovisan kalijev kanal. Kao rezultat toga, on se akumulira u kalij beta stanica, i to je depolarizirani, koji stimulira dotok kalcija u beta stanice. Povećanje koncentracije kalcija unutar stanice aktivirati transport peleta s inzulina u citoplazmatskoj membrani beta stanica na koji su spojene i pušten u izvanstanični prostor inzulina.
Treba primijetiti da je stimulacija izlučivanja inzulina secretogenic ne ovisi o koncentraciji glukoze u krvi i povećanjem koncentracije inzulina u krvi, smanjuje i post postprandijalne glikemije. Tako izrazita hipoglikemijsko djelovanje u sulfanilamida secretogenic - HbA1c manji od 1-2%, dok je uz tretman nesulfanilamidnymi (glinide) samo 0.5-1.0%. To je zbog bržeg otklanjanja ovog potonjeg.
Pretpostavlja se da su sulfonamidi posjeduju određene extrapancreatic učinak na jetru i tkiva o inzulinu periferne. Međutim, točan mehanizam djelovanja, hiperglikemije, još nije uspostavljena. Smatra se vjerojatnim da hiperstimulacije sulfonamidi izlučivanje inzulina u sustav portala jetre pojačava djelovanje inzulina na jetru i dovesti do smanjenja hiperglikemije. Poboljšanje kontrole glikemije smanjuje glyukotoksichnost koja povećava osjetljivost na inzulin u perifernim tkivima (inzulin ovisan masti i skeletnih mišića). Sulfanilamida s T2DM gliklazida vraća oslabljenu prvi (3-5 min) fazu sekrecije inzulina koji poboljšava ukupnu karakteristične dm2 poremećaja i dugo (1-2 sata) u drugu fazu (odgođeno hipersekrecijom inzulina).

farmakokinetika sulfonamidi različiti lijekovi se razlikuju u stupnju apsorpcije, metabolizma i eliminacije. Formulacije u drugoj i trećoj generaciji ne vežu kruži proteine, za razliku od prve generacije lijekova. Svi sulfonamidi gotovo u potpunosti apsorbira, a početak i njihovo trajanje ovisi o jedinstvenim farmakokinetičkih svojstava određuje formulom lijeka. Najviše sulfonamide imaju relativno kratko vrijeme poluživota je obično 4-10 sati. Budući da većina tih djela učinkovito kada uzimanje 2 puta dnevno, usprkos kratkog poluživota u krvi, pretpostavlja se da su beta stanice u tkivnih razina stope klirensa nižoj od one krvi. Nadalje, priprava sulfonamida gliklazida sada na raspolaganju u obliku usporenog (diabeton MB), i pruža dovoljno visoke koncentracije u krvi tijekom dana i time djeluje na 24 sata poslije jedne doze na dan. Većina sulfonamidi metabolizira u jetri i njihovi metaboliti dijelom rasporediti bubrega (uglavnom glipizid) i dijelom kroz gastrointestinalni trakt (u većoj mjeri glibenklamid, glimepirid i Gliquidon).

Interakcije s drugim lijekovima. Hipoglikemijsko djelovanje sulfonamida može pojačati određenih lijekova, osobito ne-steroidnih protu-upalnih i druge droge koje se vežu u velikoj mjeri na proteine ​​plazme, kao što salicilate, bilo sulfa lijekovima, kloramfenikol, kumarina, probenecid, inhibitori MAO i beta blokatora. Bolesnici koji primaju gore drogu zajedno s hipoglikemijski sulfonamida treba biti posebno oprezan za kontrolu glikemije u cilju izbjegavanja hipoglikemije reakcije. S druge strane, kada se ti lijekovi otkazani, može dramatično pogoršati kontrole glikemije sulfanilamidnymi droge.
Druga skupina lijekova smanjuje djelovanje sulfonamida, posebno tiazidnim diureticima, ostalim diureticima, kortikosteroida, somatostatin, analoge fenotiazidy, hormoni štitnjače, estrogena, oralne kontraceptive, fenitoina, nikotinskom kiselinom, izoniazid i simpatomimetici.

Formulacije, doze i načini liječenja. sulfonamidi Liječenje obično započinje s minimalnom dozom i povećati u razmacima od 4-7 dana dok se ne razviju kako bi se povećala željeni učinak. Pacijenti koji se strogo pridržavaju prehrambene režim, i one koji namjeravaju smanjiti njihov težine, doza sulfonamidi mogu se smanjiti ili može biti eliminiran. Zajedno s. pa se pokazalo da je imenovanje sulfonamida u minimalnoj dozi omogućuje dugo održati dobru kontrolu glikemije.
U većine bolesnika, vrijednosti glukoze meta u krvi se postiže u dozi od 1/3 ili 1/2 maksimuma. No, ako se tijekom ciljne vrijednosti tretman sulfanilamida glukoze u krvi nije postignut, oni su u kombinaciji s drugim klase neinsulinovymi hipoglikemicima ili inzulin.
Izbor sulfanilamida pod utjecajem brojnih čimbenika, uključujući i snage, nastanak i trajanje djelovanja, u prirodi metabolizma i izlučivanja, ali i posebno nuspojave. Sulfanilamida akcijski potencijal određuje strukturu, ona je povezana sa stupnjem afiniteta za receptor sulfa - gliburid, glimepirid i gliklazid su najaktivniji u ovom pogledu.
Valja napomenuti da su sulfonamidi utječu na aktivnost kanala kalija u različitim tkivima, uključujući krvožilni, što može smanjiti vazodilataciju. Da li je taj učinak klinički značajna, još uvijek je nepoznato. Međutim, pokazuje se da je u manjoj mjeri se odnosi na glimepirida i gliklazida.
No, dok glimepirid i gliklazid nemaju utjecaja na kalijeve kanale u srčanom mišiću.
Većina sulfonamidi druge generacije, koji djeluju 16-24 sata, može se primijeniti jednom dnevno prosječne terapijske doze, ali blizu maksimalne doze je podijeljena u dvije dnevno. To se ne odnosi gliklazid MB (diabeton MB, polako otpustite) koji je posebno dizajniran za jednokratnoj dnevnoj dozi, bez obzira na doziranje koje je moguće dodijeliti.
Od sulfanilamida pretežnoj eliminacije mehanizma - jetre ili bubrega - ovisi za akumulacijom u tijelo s bolešću jetre ili bubrega. To omogućuje sulfanilamida, uzimajući u obzir značajke bolesti. Na primjer, Gliquidon (glyurenorm) gotovo u potpunosti putem izlučuje jetra, a zatim žučnog trakta gastrointestinalnom traktu i stoga se mogu davati pacijentima s dijabetesom tipa 2 s kroničnim zatajenjem bubrega.

Modul} {direkt4

U slučaju nedostatka učinkovitosti sulfonamida može kombinirati s gotovo svim sredstvima za sniženje glukoze, s izuzetkom druge klase secretogenic - meglitinide koji se vežu na receptore sulfanilamidnymi. Kombinirana terapija s sulfonamida odabrane na principu komplementarna djelovanja ™ - dodano proizvoda, koji imaju izvrsno djelovanje sulfonamida. Na primjer, sulfonamidi kombinaciji s metforminom opravdan jer metformin nema nikakav učinak na lučenje inzulina i osjetljivosti istima povećava, a kao rezultat jetre saharosnizha-sulfonamida yuschy učinak povećana. Ova kombinacija antihiperglikemijskih droga je najčešći u liječenju dijabetesa tipa 2. Kada kombinacije sulfonamida s inhibitori alfa-glukozidaze manje glukoze dovodi iz tankog crijeva nakon obroka, a time se smanjuje postprandijalne glikemije koji poboljšava djelovanje inzulina.
Glitazoni povećavaju osjetljivost jetre i drugim tkivima u inzulin-ovisnog inzulina koji povećava djelovanje sulfanilamida izlučivanja inzulina stimulirano.
S obzirom na kombinaciju sulfonamida s inzulinom, preporuka je nejasan. S jedne strane, kada postoji potreba da imenuje inzulin, pretpostavlja se da je najvjerojatnije rezerve otočni aparat su barem na granici iscrpljenosti. Stoga, nastavak liječenja sulfonamida, kao stimulator lučenja inzulina, nije u potpunosti opravdana. S druge strane, ukidanje sulfanilamida bolesnika s sačuvana čak i minimalno potrebna izlučivanje endogenog inzulina i dalje unaprijediti pripremu inzulin doze. S obzirom na činjenicu da je endogeni metabolizam inzulina samoregulacija znatno savršeniji od bilo inzulinske terapije, ne obazirući se na samoregulaciju, čak i sa ograničenim zalihama beta stanica, previše nepraktični. Vjerojatno, to je poželjno za nastavak liječenja s sulfonamida u onih pacijenata koji imaju za održavanje naknadu od dijabetesa dovoljno je dodatna svrha produljene inzulina (jednom ili dva puta na dan). No, u onim slučajevima u kojima je aktivna sulfanilamida (glimcpirida ili usporediti s njim o jačini druge sulfanilamida) ne vodi postprandijalne glikemije i potrebno je za to odrediti ne samo bazalni inzulin, ali bolus, onda je dovoljno ostaviti drogu sniženje glukoze, koji povećavaju osjetljivost na inzulin i sulfanilamida otkazati. Nedostatak učinka aktivnog sulfanilamida na postprandijalne glikemije pokazala gotovo potpuno osiromašenje beta stanica.

Video: (2. generacija) novi Google Chromecast - objasnio & REVIEWED

U Rusija među sulfonamide druge generacije najčešće se koristi u liječenju sljedećih lijekova:

• glibenklamid
• gliklazid MB
• gliquidon

svjedočenje. Kada dodjeljivanje sulfonamidi očekivati ​​smanjenje razine HbA1c u rasponu od 1-2%, i glukoze u plazmi natašte 3,5-4 mmol / l. Kao i kod drugih lijekovi protiv dijabetesa, hipoglikemijsko učinkovitost je nešto viša u bolesnika s slabe kontrole glikemije u odnosu na one koji su blizu cilja (HbA1c 7%). Idealni kandidati za liječenje sulfonamida su pacijenti s dijabetesom tipa 2 koji su izrazili značajne nedostatke u lučenja inzulina, ali u isto vrijeme rezervi inzulina u beta stanicama još uvijek dovoljne za poticanje njihove sulfonamidi. Najbolji rezultati su opaženi u sljedećim kategorijama pacijenata:

• bolestan u dobi od 30 godina;
• oboljela od dijabetesa za manje od 5 godina;
• hiperglikemije najmanje 17 mmol / l;
• normalne težine ili potpuni;
• skloni u skladu s razumnim prehrambene preporuke i širenje tjelesne aktivnosti;
• bez apsolutnog nedostatka inzulina.

Do 20-25% bolesnika s novo dijagnosticiranim dijabetesom tipa 2 ne reagiraju na terapiju s sulfonamide (primarno otpora), te im je potrebno pokupiti druge učinkovite hipoglikemije sredstava. Među preostalih 75-80% bolesnika koji su dobro reagirali na sulfonamide tretmana, 3-4% gube osjetljivost na sulfonamide tijekom godine (sekundarni otpora, tahifilaksiju) kao rezultat progresivnog opadanja funkcije beta stanica na prvom mjestu, a debljanje (porast otpornosti na inzulin) , rezultati pogoršanje liječenja mogu biti ne samo zbog tih razloga, ali i faktora kao što su loše koplaentnost, niska tjelesna aktivnost, stres, pojačana bolesti (infekcije, infarkta, moždanog udara i slično), recepte, pogoršava djelovanje sulfonamide. Imajte na umu da u nekih bolesnika s dijabetesom tipa 2, opazili smo je „sindrom petlje” za vrijeme obrade s učinkovite sulfonamida (glibenklamid) Somogyi kao sindrom u bolesnika s dijabetesom tipa 1. Zamjena ovih bolesnika na lijek glibenklamida s manje izraženim hipoglikemijsko djelovanje (glimepirid) rezultirala naknadu dijabetesa. Vjerojatno noćne hipoglikemije u pozadini glibenklamid uzrok takvih pacijenata jutarnje hiperglikemije, što uzrokuje liječnika povećati dozu glibenklamid do maksimuma, a složen je u ovom slučaju, noćne hipoglikemije, što je dovelo do daljnjeg dekompenzacije dijabetesa u jutarnjim i popodnevnim satima. To petlje i sindrom se sastoji u tretiranju sulfonamidi T2DM (cm, ispod).
Treba napomenuti da u ovom trenutku je lijek prvog izbora u bolesnika s novo dijagnosticiranim dijabetesom tipa 2 je metformin (bigvanid) i sulfonamidi obično su propisane nakon neuspjeha liječenja metforminom i obično zajedno s njim. No, netolerancija na metforminom ili odstupiti zbog drugih sulfonamidi se mogu koristiti u bolesnika s dijabetesom tipa 2 kao početnu terapiju.

Kontraindikacije i ograničenja. Sulfonamidi su kontraindicirana u poznatom preosjetljivošću njih pacijenta i dijabetičke ketoacidoze (dijabetička ketoacidoza), koje je popraćeno s komi ili ne. Ako DFA razviti u bolesnika s dijabetesom tipa 2 tijekom liječenja sulfonamida, oni otkazali i propisan za liječenje dijabetičke ketoacidoze inzulina.
U nekim studijima, ne u potpunosti zadovoljiti visoke standarde kvalitete znanstvenih radova pronađeno je na povećani rizik od kardiovaskularne smrti tijekom liječenja sulfonamida u usporedbi s osobama koje su tek u dijetetika ili primaju inzulin sama. No, u ogromnom i pouzdan britanskog budući dijabetes studija (UKDPS) to nije potvrđena, a jer je danas povećava rizik od kardiovaskularnih bolesti pod utjecajem sulfonamida osporava.
Najozbiljniji komplikacija terapije sulfonamida je hipoglikemija, koja može biti teška. Adekvatna odabir pacijenata i njihovih uputa su važan element u sprečavanju hipoglikemija. Pothranjeni bolesnici s znakove pothranjenosti, kao i patnje, osim dijabetesa tipa 2, nadbubrežna, ili jetrene insuficijencije gipofizaryoy vjerojatnost da razviju hipoglikemiju u prihvatnim sulfonamida. Hipoglikemija je teško prepoznati u starijih i uzimaju beta-blokatora ili simpatolitička. Češće pojava hipoglikemija kod bolesnika s teškim kalorične ograničen prehrane, nakon duljeg i intenzivnog vježbanja, nakon konzumiranja alkohola ili kada pacijent prima kombinaciju hipoglikemijskih sredstava.
Svaki stres - groznica, trauma, infekcija ili operacija - može dovesti do gubitka kontrole nad sulfa droga glukoze u krvi, a zatim možda trebati još jednu svrhu inzulina, bar privremeno. No, u ovom slučaju to povećava rizik od hipoglikemije.
Glipidiz i glimepirid fetotoxic i uzrokovati koštane lezije u novorođenčadi tijekom dojenja je pokazano u štakora. Unatoč činjenici da je visoke kvalitete kontrolirane studije u trudnica nisu provedena, na osnovi eksperimentalnih istraživanja zaključili da su trudne sulfonamidi kontraindicirana.
nije utvrđena sigurnost i djelotvornost sulfonamida u pedijatrijskih bolesnika.
Budući da su sulfonamidi metabolizira u jetri, ova klasa lijekova je kontraindicirana u bolesnika s disfunkcijom jetre.
Hipoglikemija je posebno opasno za starije pacijente, kao što može izazvati razvitak akutnih kardiovaskularnih komplikacija (srčani i moždani udar itd). Budući da jetra ili zatajenje bubrega povećava rizik od hipoglikemije, funkcija tih organa u starijih osoba treba pratiti posebno pažljivo. Osobe u dobi od 60-65 godina liječeni sulfonamidi, koje se uglavnom eliminiraju putem bubrega, kontraindicirana zbog poznatog dobne smanjenja glomerularne filtracije.
Općenito, sulfa lijekovi se dobro podnose, a osim hipoglikemija nuspojava frekvencija je vrlo niska. Oni manifestiraju u obliku gastrointestinalnih simptoma (mučnina, povraćanje), kožne reakcije (osip, purpura, svrbež), hematološki (leukopenija, trombocitopenija, hemolitička anemija) i kolestaza (sa ili bez žutice), vrtoglavica, glavobolja. Komparativne studije pokazale su da su zajednički nuspojava uočenih s istom učestalošću u liječenju glimepiridom i glipizid, ali rjeđe tijekom liječenja s glimepiridom nego glibenklamid.

Video: Michael R. Ladisch sc | Druga generacija obnovljivih goriva