Tiazolidindioni (pioglitazon)

No, ubrzo rosiglitazonom je povučen iz prodaje zbog ozbiljnih nuspojava uočenih. Tako da danas dostupni samo pioglitazon kliničkoj praksi.

Mehanizam djelovanja TZD nije u potpunosti razjašnjen. Oni poboljšati djelovanje inzulina, što povećava osjetljivost na inzulin ovisni tkiva i dopunama. Primarni mehanizam djelovanja je direktna stimulacija porodica receptora na površini jezgre stanice koje su odgovorne za modulaciju lipida homeostaza, adipocitne diferencijacije i djelovanje inzulina. Osim toga, aktivni TZD i visoko selektivni agonisti receptora, peroksizom aktivator proliferaciju, engl. Aktivacije proliferacije peroksisoma receptor, agonist, tip y. On je nuklearna regulatorna proteina, mijenjajući transkripciju brojnih gena koji igraju važnu ulogu u metabolizmu masti i glukoze. Također, TZD imaju aktivnost i križ receptora PPAR-a i PPAR-5, što objašnjava njihove različite učinke na metabolizam lipida. Međutim, PPAR-y je ključna među tri izoforme receptora u provedbi TZD antidijabetičkog djelovanja. TZD potaknuti ekspresiju gena odgovornih za proizvodnju prijenosnika glukoze GLUT1 i GLUT4 (). Stimulacija PPAR-y i smanjuje TNFa (čimbenik nekroze tumora alfa, Timor Nekrotizirajući Faktor-alfa), a ekspresija jetre glukokinazi. Glavni efekt lijek ima na masno tkivo, povećava ekspresiju gena odgovornih za akumulaciju u njemu masti (triglicerida). Glitazoni i pokrenuti reprodukciju adipocita iz strome predaka, osobito u potkožnom masnom tkivu. TZD može smanjiti broj i veličinu velikih adipocita što dovodi do smanjenja razine u krvi slobodnih masnih kiselina i triglicerida i poboljšanje osjetljivosti na inzulin. Olakšanje odlaganje masti u masno tkivo ima tendenciju da smanjenje razine slobodnih masnih kiselina (FFA) u krvi, kao i za pomicanje u masnom tkivu masti iz jetre, mišića i beta stanica, čime se poboljšava djelovanje inzulina i izlučivanje. Glitazoni također utječu na ekspresiju adipokina, koji se također može poboljšati osjetljivost na inzulin. Metabolički učinak glitazoni razvija se polako, tijekom nekoliko tjedana, dosegnuvši najviše u 3-6 mjeseci.
Glitazoni niže razine HbA1c od 1-2%, značajno smanjuju razinu posta i postprandijalne glikemije. Povećanjem osjetljivosti na inzulin, glitazoni smanjenje glikemije bez značajnijeg promjene, posebno smanjuje lučenje inzulina. Oni imaju izravan učinak na funkciju beta stanica: normalizira omjer inzulina / proinzulina, poboljšati dinamiku izlučivanja inzulina i reaktivnosti. U više centara nasumice farmissledovanii ADOPT (dijabetes ishoda napredovanja Trial) pokazali su da je rizik od odgođenog (sekundarne) neosjetljivosti na hipoglikemijsko djelovanje roziglitazon manji od metformin ili sulfonamida. Glitazoni liječenje dijabetesa tipa karakteristične 2 pada na kraju funkciju beta-stanica je sporije od tijekom liječenja sulfonamidi ili metforminom.

farmakokinetika. Po primitku pioglitazon maksimalne koncentracije u krvi koje postoje nakon 2 sata. Gutanje može usporiti apsorpciju pioglitazon, ali ne i opseg apsorpcije, pa se može dati neovisno o obroku. Pioglitazon snažna veže krvnih proteina (>99%), kao i njegovih metabolita M-III i IV (M->98%). Pioglitazon metabolizira kroz mehanizme oksidacije i hidroksilacije i njegovi metaboliti prevode se glukuronid ili sulfatnih konjugata. Metaboliti M-III (keto derivate) i M-IV (derivati ​​hidroksi) i pioglitazon poželjno prisutan u krvi u stanju ravnoteže. Starost ne utječe na farmakokinetiku pioglitazon, te stoga nema dobnu granicu u svojoj recepciji tamo. Pavao također ima mali utjecaj na kinetiku pioglitazon.

Interakcije s drugim lijekovima. Ne otkriti bilo kakve promjene farmakokineti-ki pioglitazon kada se daje u kombinaciji s akarboza, glimepirid, gliburid, glipizid, metformin, ili digoksina ranitidin. To ne ukazuje na interakciju umjerenim količinama alkohola i pioglitazon. Pioglitazon u kombinaciji s oralnim kontraceptivima (estradiol / noretindron) smanjuje njihov sadržaj u krvi od 11%, ali klinički značaj ovog fenomena je nejasno.

Formulacije, doze i načini liječenja. Tableta može sadržavati 15, od 30 ili 45 mg pioglitazona, koji se daje jednom dnevno u dozi od 15 ili 30 mg 45. Obično, početna doza je 15-30 mg. pioglitazon doza obično se povećava svaka tri mjeseca pod kontrolom razine HbA1c u dugo dok se ne postigne željeni rezultat (smanjenje HbA1c je obično manje od 1,5%). Rezerva dnevna doza pioglitazon, označen kao monoterapija je 45 mg, te u kombiniranoj terapiji za snižavanje glukoze - ne više od 30 mg.

svjedočenje. TZD smanjenje hiperglikemije u bolesnika s dijabetesom tipa 2, ali učinkovitost znatno varira među pacijentima u vezi s onim što je čak predložio da podijele pacijenata „odgovaraju” i „ne reagira” TZD tretman. HbA1c razina smanjena tijekom liječenja TZD po 0,5-1,5% u većine bolesnika, i oni su nešto manje učinkovita od metforminom ili sulfonamide.
Pioglitazon je dovoljno visok afinitet za nuklearnih receptora PPARa i kao rezultat toga povećava T2DM pacijentima lipidni profil (smanjena triglicerida i HDL povećane razine), no može povećati razinu lipoproteina niske gustoće.

Kontraindikacije i ograničenja. TZD uočene hepatotoksične efekte, u ovom slučaju na odredište TZD potrebnim ispitati funkcije jetre, te povremeno nadzirati funkciju jetre u procesu liječenja TZD. Međutim pioglitazon znakovi hepatotoksičnosti nisu pronađena - na 0,26% bolesnika imalo je reverzibilni porast ALT je više od tri puta u odnosu na 0,25% u placebo pacijentima. Pioglitazon se ne smije primjenjivati ​​u bolesnika s bolešću jetre, ako razina ALT u krvi prelazi stopu od 2,5 puta. Ako se tijekom liječenja razine pioglitazon ALT povećan više od tri puta, mora se ponovno provjeriti, a treba prekinuti kada se potvrđuje ove rezultate, tretman sa pioglitazon. Kod pacijenata s oslabljenom funkcijom jetre pioglitazon vršne koncentracije smanjuje za 45%, iako se stupanj usisavanje održava.
Brojne studije su otkrili povećan rizik od prijeloma tijekom liječenja TZD, a bez smanjivanja denzitometrijsku gustoću kostiju. Pretpostavlja se da je snaga tkiva kosti pod djelovanjem TZD smanjuje zbog činjenice da je aktiviran PPAR receptor promoviranja formiranje kostiju iz mezenhimalnih prekursorske stanice pretežno adipocitima i ne osteoblasta.
TZD tretman u pratnji umjereno debljanje (5,1 kg) u nekih bolesnika. U nekih bolesnika taj porast povezan s indukcijom edem TZD-ovi koji se često pogoršava kardiovaskularne funkciju u pacijenata s klinički otvorenog ili prikrivenog kardiovaskularnih bolesti. Ovaj efekt je izraženiji u bolesnika koji su primali inzulina. zadržavanje tekućine, izazvana glitazoni, klinički manifestira periferni edem općenito. U slučaju zatajivanja srca glitazona povećanja njene ekspresije, pretežno u obliku povećanja periferni edem, ali ne u plućnu cirkulaciju (plućnu). Rekord je istraživanje pokazalo da je razvoj edema tijekom liječenja glitazoni rizik od kardiovaskularnih povećava smrtnost značajno. Prema tome, liječenje glitazoni neželjeno prisustvo edema ili na visoki rizik od njihovog razvoja i njihovog liječenja treba prekinuti, a ne obnoviti pacijenata koji Glitazoni uzrok oteklina. Glitazoni kontraindicirani u bolesnika sa zatajenjem srca, III ili IV funkcionalnih klasa. Edem izazvana glitazoni eliminiran diuretike - tiazidnih ili spironolaktronami, što u ovom slučaju učinkovito furosemid.
Iako nekih bolesnika s otekline uzrokovane glitazone Ehokardiografski sistolički disfunkcija miokarda je otkriven, ali većina - dijastolički, što ukazuje nedijagnosticiran premorbidne stanje.
Ako pacijent ne prati disfunkcije bubrega, edem, pioglitazon dodijeljen bez ograničenja.
Debljanje je smanjen ako glitazoni koriste na pozadini smanjivanjem kalorija i redovito vježbanje, ili u kombinaciji s metforminom. S druge strane, dobivanje na težini povećava ako glitazoni kombinaciji s sulfonamide ili inzulin.
Pioglitazon ne propisuju pacijentima T1ŠB ili s bilo kojim tipom dijabetesa koji se javlja ketoacidoza.
Hipoglikemija je uočena samo u onih bolesnika koji su primali kombiniranu terapiju s pioglitazon inzulina ili drugih lijekovi protiv dijabetesa.
TZD može izazvati ovulaciju u žena Premia pauze, jer je otpor smanjenje inzulina. U tom smislu, moguće trudnoće, ako ne koristite kontracepciju. TZD su pokušali primijeniti na sindromom sclerocystic jajnika i njihova učinkovitost je dokazana.
Tijekom liječenja pioglitazonom došlo je do pada razine hemoglobina (< 4%) и гематокрита (< 1 г%), что, предполагается, обусловлено увеличением объема внеклеточной жидкости, а не прямым побочным действием препарата на систему кроветворения. Этот эффект развивается в первые 4—8 недель лечения и держится по крайней мере 2 года.
Imenovanje TZD kontraindiciran u trudnica i dojilja.
Nuspojave su također opisani u obliku infekcija gornjih dišnih putova, upala sinusa, ždrijela, mialgija, poremećaji zuba, glavobolja, početak ili pogoršanje makularnog edema, pogoršanja dijabetesa, prolaznog povećanja kreatinina fosfokinaze. Nedavno je otkrila da je na pozadini dugotrajnog liječenja pioglitazonom u visokim dozama povećava rizik od raka mokraćnog mjehura.