Terapija mogućnosti primjene heparina niske molekularne težine u kardiologiji

rezime
Članak govori o mehanizmima djelovanja heparina s nizkoymolekulyarnoy težine ili heparina male molekulske mase (LMWH), njihove otlichiyaot nefrakcionirani heparin i LMWH problemybezopasnosti farmakokinetiku i kontrolu tijekom heparinske terapije. U kontekstu dokazatelnoymeditsiny autor raspravlja o raznim aspektima primeneniyaNMG u kardiologiji u akutnim koronarnim sindromom (nestabilna angina i infarkt miokarda bez promjene zubtsaQ) te za prevenciju i liječenje duboke venske tromboze i tromboembolizmalegochnoy arterije. Učinkovitost LMWH i obsuzhdayutsyaaspekty sigurnosti i optimalnog trajanja heparin terapija.

Potencijali korištenja niskomolekularne heparina u kardiologijiE.P.Panchenko
A. L. Myasnikov institut CardiologyRussian kardiološki Znanstveni proizvodnog kompleksa, RF Ministryof za javno zdravstvorezime
Članak obuhvaća mechanismsof djelovanje niske molekularne težine (LMWH), heparin, njihova differencesfrom ne-frakcioniran heparin, LMWH farmakokinetiku i sigurnost problemsof i kontrole u heparinom terapiji.
Sa stajališta dokaznog temelju medicine, autor razmatra različite aspekte primjene na LMWH therapeuticsclinic u akutnim koronarnim sindromima (nestabilna angina i infarkt nisu Qmyocardial) i za prevenciju i liječenje tromboze deepvenous i plućne tromboembolije. Efficacyof LMWH je predstavljen i aspekti sigurnosti i optimalnu durationof heparin terapija su u razmatranju.

Nizkoymolekulyarnoy heparina ili heparine niske molekularne težine (LMWH) yavlyayutsyafragmentami nefrakcioniranim heparinom (UFH), dobiven depolimerizacijom putemhimicheskoy ili enzimski, sačinjavaju primerno1 / 3 njezine molekule veličine. Molekularna težina LMWH prosječne sostavlyaet4000-5000 daltona [31]. Smanjenje veličine molekule UFH rezultatiruetsyav promijeniti antikoagulant svojstva, bioraspoloživost, farmakokinetike učinak na trombocite. Kao UFH, LMWH, vezanje AT-III, pridonosi otvaranju reaktivnog centra koji faktor dovoljno dlyainaktivatsii Ha-zgrušavanja. Međutim, rezidua tsepochkisaharnyh LMWH dovoljno za kontakt s drugom trombinom.Poetomu LMWH razliku UFH poželjno imaju anti-Xa-faktoromaktivnosti (sl. 9, poglavlje 2). Vrijednost: anti-trombin / anti-Xa-faktoraktivnosti y je 1/1 UFH i NH imaju različit od 1 / 1,5 do 1/4.
Smanjenje molekularna težina LMWH imati doprinosi uluchsheniyuego farmakokinetske karakteristike [30,31]. Prije svega NMGmenee "pohlepno"Od heparina, vežu na proteine ​​plazme, chtoobespechivaet bolju bioraspoloživost malih doza, a bystruyuvsasyvaemost iz supkutanog depoa. LMWH gubi endotelne stanice svoju sposobnost svyazyvatsyas, pružajući veću poluživota u plazmi. LMWH ne veže se samo na makrofage, no s organizmavyvoditsya u bubrezima, što može dovesti do koncentracije uvelicheniyuego u krvi bolesnika s kroničnom bubrežnom nedostatochnostyu.NMG ima manji afinitet za faktor pozadinsku Villebranta da sposobstvuetumensheniyu njegov učinak na trombocite i razvoj trombocitopenije, te stoga , smanjiti učestalost hemoragijski oslozhneniypri njegove primjene.
Kontrola zaterapiey LMWH To se može provesti kako bi se utvrdilo anti-Xa-faktoraaktivnosti, ali to nije obavezno. Prije nachalomterapii LMWH liječnik mora odrediti broj trombocita i osigurati da niti patologija svertyvaniyakrovi sustava ispitivanjem sadržaja fibrinogena, pokazatelji aktivirovannogochastichnogo tromboplastinsko vrijeme (APTV), protrombinsko i takzherassprosit pacijenta o mogućim epizodama krvarenja u povijesti bolesti, tijekom kojih može biti komplicirano krvarenje .Dozu LMWH se izračunava uzimajući u obzir tjelesnu težinu pacijenta, lijek vvodyatv hipoderma želudac svakih 12 sati.
Poznato mnozhestvoNMG: enoksaparin natrij (Clexane®, Lovenox) nadroparinkaltsievaya sol (fraksiparin), dalteparin sol (Fragmin), reviparin natrijeva sol (klivarin) sandoparin (mono- emboleks), tinzaparin natrijeva sol (logiparin, innohep) ardeparin natrievayasol (normiflo) parnaparin (flyuksum). Prva četiri od njih prijavljeni u našoj zemlji. Unatoč činjenici da su svi ti preparatyotnosyatsya istoj obitelji LMWH, oni se razlikuju jedni od drugapo fizikalno-kemijskih, bioloških i farmakokinetičkih svojstava, zbog njihove različite proizvodne tehnologije.
Mehanizam djelovanja LMWH povezana s preimuschestvennoyinaktivatsiey faktor Ha-zgrušavanja, odnosno kaskadakoagulyatsii u fazi prije formiranja trombina - ključnog fermentasvertyvaniya krvi. Dakle, korištenje LMWH u situacijama soprovozhdayuschihsyaaktivatsiey koagulacijske kaskade, to čini opravdanim.
Do sada, klinička efikasnost LMWH s tochkizreniya lijek izgrađen na dokazima postavljen prilechenii akutne koronarne sindrome (nestabilna stenokardiyai infarkt miokarda miokarda bez zuba Q) i također u liječenju i profilaktiketrombozov duboku vensku trombozu (DVT) i tromboembolije grana plućne arterije (plućnu emboliju ).
Akutni koronarni sindromStudije provedena od strane Telford i Wilson (1981), i sur. Therouxi (1988, 1993) su pokazali da intravenozno davanje nefrakcionirani heparin (s povećanjem od 1,5-2 aPTT vrijeme normalnog) u usporedbi s platsebodostoverno smanjuje pojavu infarkta miokarda, vatrostalnih lecheniyustenokardii i kardiovaskularne smrti u bolesnika nestabilnoystenokardiey (NA).
Glavni Studija issledovaniyapo LMWH učinkovitost u liječenju ACS su organizovanyposle primanje UFH dokaz učinkovitosti, međutim izvestnovsego 2 studiju s placebo ili heparin sravneniyabez skupine (Gurfinkel et al., 1995 i FRISC, 1996), pokazuju prednosti nadroparinom i dalteparin prisravnenii od placeba u odnosu na učestalost infarkta miokarda, srčanog sosudistoysmerti i potrebe za revaskularizacije u bolesnika NS.Rezultaty meta-analiza dostupnih studija o effektivnostiNFG i NH s obzirom na MI i kardiovaskularne smrti u placebo sravneniis u bolesnika s UA i MUP-a bez Q, Eikelboom provedeno i objavljeno u časopisu soavt.i "lanceta" u lipnju 2000. godine, podtverdilibezuslovnuyu korist od heparin - uporaba kratkih (do 7 dana) od heparin naravno na pozadini aspirin za 50% smanjuje učestalost nefatalnogoIM i smrt, što je rezultiralo u prevenciji tih 29 epizodovna 1000 liječenih bolesnika.
Važno pitanje je da li LMWH i UFH preimuschestvapered su u liječenju HC i imala ne-Q-val? Na segodnyashniyden u UA i MI bez Q u usporedbi s UHF tri LMWH: dalteparin (issledovanieFRIC, 1997), nadroparinom (istraživanje FRAXIS, 1998) i enoksaparina (BIT studija, u 1997. i Timi 11B, 1999). Sve issledovaniyahv kao krajnje točke procijeniti učestalost takvih događaja kakserdechno-vaskularne smrti, IM, povratan angine. Osim gore navedenih krajnjih točaka issledovaniiTIMI 11B također otsenivalaspotrebnost hitna revaskularizacije i u issledovaniiFRAXIS - frekvencija vatrostalne liječenje angine.
Istraživanja su pokazala da dalteparin i nadroparin sravnimypo njihovih učinaka s UFH. U studiji enoksaparina su poluchenyrezultaty, što ukazuje na prisutnost neke od prednosti UHF comparisonwith - u najvećeg značaja studiji u enoksaparin skupini comparisonwith UFH smanjiti količinu takvih događaja kao smrt, MI, i povremeno stenokardiik 14 dana je 16,2%, au Timi studija 11B summarnoesnizhenie stopa smrti, infarkta miokarda i potreba za AKIII u istom sroki- 14,9%. U kombinaciji Meta-analiza dva studija posvyaschennyhenoksaparinu (bit i TIMI 11B), provedena 1999. obnaruzhilsnizhenie učestalost kardiovaskularnih komplikacija u skupini enoksaparinapo odnosu na UFH za 20%.
Međutim, rezultati većeg meta-obedinivshego5 studija (12 171 bolesnika), koji su usporedili tri LMWH (enoksaparin, nadroparinom, dalteparin) i UFH u UA i MUP bez Q, bio manje impresivan - LMWH samo 12% (p = 0, 34) u usporedbi s UFH smanjio incidenciju smrti i infarkta miokarda. Granica podostovernosti prednosti UFH LMWH prije očituju samo u periodičan angine otnosheniivliyaniya - smanjenje bilo 16% (p = 0,05). Razlike u učestalosti srčanog revaskularizacije obnaruzhenotakzhe nije.
Unatoč činjenici da je istraživanje Fric, FRAXIS, suština, TIMI 11B su posvyaschenyodnomu pitanje - u odnosu na učinkovitost UFH i NH, oni imeliotlichiya dizajn. Prvi od vremena početka terapije do momentaposlednego angine - u studiju s dalteparin (Fric) bio je 72 sati, a u preostale 24 sata razlikovao issledovaniyai stupnjeva ozbiljnosti ACS, udio pacijenata s IM bez Q u issledovaniyahFRIC / FRAXIS / suština /. TIMI 11B je 16, 16, 21, 35% sootvetstvenno.Krome u FRAXIS i TIMI 11B studije koriste osim podkozhnogovvedeniya dodatne bolus LMWH privklyuchenii u studiji. Razlike u studiju dizajna sozdaetopredelennye poteškoća u procjeni rezultata meta-analize.
frekvencija "veliki" komplikacija krvarenja (gemorragicheskieinsulty prijeti krvarenje život zahtijevao hirurgicheskogovmeshatelstva, transfuziju krvi ili uzrokovao smrt pacijenta) tijekom terapije s LMWH manja od frekvencije s UHF terapiju, međutim, "mali"ili pacijent nije život opasne krvarenje (ekhimoza i modrice na injekcije, epizode mikro i bruto hematurija, krovotecheniyaiz gingive, nazalni, i slično) pomoću LMWH pojaviti chasche.NMG razlikuju u učestalosti "mali" krvarenja: terapija dalteparinomih frekvencija prema Fric studijama 3,1%, enoksaparin priterapii njihova učestalost i gore prema suštine, za30 dana praćenja bio je 11.9%, a prema TIMI 11B, nakon 8 dana promatranja - 9, 1% u odnosu na 2,5% u skupini UFH.
Koliko dugo trebam koristiti LMWH u UA i MI bez Q?Analiza većina studija nije potvrdila prednosti dugoročno (više od 5-7 dana) terapija sa LMWH. Studija FRAXIS prodlenieterapii 14 dana nije se smanjila učestalost kardiovaskularnih komplikacija, kao i dugoročnije (do 43-45 dana) enoksaparin terapiju (TIMI 11B) i dalteparin (Fric). Međutim, kao što je prikazano prakticheskivse studija, što je porast u razdoblju od heparin soprovozhdaetsyauvelicheniem učestalosti krvarenja komplikacija, uključujući"veliki",
Koji od NMGimeet koristi u liječenju UA i MI bez Q? Trenutno vremyamotivirovannogo odgovor na to pitanje je ne, koji je povezan s otsutstviemspetsialno dizajnirane studije u odnosu razlichnyhNMG. Dostupno za studije analize su razlike u dizajnu, karakterizacija uključeni bolesnici, režim doziranja LMWH, dlitelnostiterapii LMWH, koja ne dopušta im da koriste rezultate za sravneniyarazlichnyh LMWH. Osim toga, LMWH razlikuju u njihovoj antikoagulyantnymsvoystvam.
Prema tome, LMWH pokazao ništa manje nego UFH effektivnostv smanjuje rizik od smrti i infarkta miokarda u bolesnika s infarktom miokarda bez Q NSI. Prednosti LMWH na UFH instaliran otnosheniirazvitiya ponavljajućeg angine u bolesnika s visokim rizikom. Dlitelnostlecheniya NMG može biti ograničena na 7 dana, što je povećanje dlitelnostilecheniya može opravdati s rekurentnim anginom u sluchaenevozmozhnosti revaskulyarizatsiimiokarda gospodarstvu ili postupak koji je čekao. LMWH razliku UFH ubrizgava potkožno, pa su udobnydlya pacijenta i osoblja, ne zahtijevaju posebnu laboratornogokontrolya i dozu prilagodbe tijekom liječenja. Međutim, podaci krupnyhissledovany relativni odnos cijena / performanse u UHF iNMG još.

Liječenje i prevencija venske tromboembolije trombozovglubokih grane

plućne arterije Učestalost obnaruzheniyaTGV, prema međunarodnoj konsenzusa za prevenciju DVT Italia-a je 56% od moždanog udara, infarkta miokarda, 22% i 17% na zabolevaniyahobscheterapevticheskogo profil. Učestalost DVT povezana s dobi, u bolesnika s terapijskom profilu preko 65 godina njegove frekvencije sostavlyaet9%.
Čimbenici koji uvelichivayuschimrisk razvoj DVT i PE, prisutnost pretilosti uključuju pacijenta, maligne neoplazme, epizode venske tromboze vanamneze, prisutnost proširenih vena donjih udova, trudnoća, estrogenske terapije oralnih kontraceptiva i trombofiliju -patologiyu iz hemostaze. Liječnik treba posumnjati trombofiliyuv događaj bolesnika mlađih od 50 godina ponovio besprichinnyhtromboemboly, pogotovo kada postoji obiteljska povijest DVT i TELA.V tim slučajevima, prirođene poremećaje u koagulacijski sustav krovimogut biti povezan s nedostatkom antitrombina III, C, protein S, plazminogena, otpornost na aktivirani protein C (mutatsiyaarginina-506 u faktora V povećava otpornost potonjeg aktivirovannomuproteinu C) ili visoku koncentraciju hiperhomocistinemija antitelk kardiolipin.
Pitanja profilaktikiTGV i srodnih plućne embolije u medicinskim bolničkih, u smislu medicinske dokaze, studirao u manjoj mjeri nego u kirurških bolesnika podvrgnutih operaciji.
Donedavno vremenibyli su pojedinačne studije koje su pokušali izuchitrol heparin u prevenciji DVT i PE u bolnici terapevticheskihbolnyh.
Godine 1982. byliopublikovany rezultati istraživanja organiziranog u Izraelu 1358. godine koji je uključivao medicinske pacijenata starijih od 40 godina u bolnici na odjelu hitne ili palatuintensivnoy terapije. Imenovanje UFH 5.000 jedinica. 2 puta densnizhalo smrtnosti od 31%. Utjecaj heparina na smertnostiproyavlyalos figure od prvog dana liječenja i uporno protyazheniivsego duljina boravka u bolnici (Halkin i sur., 1982).
Mali, ali uključujući randomizirovannoeissledovanie 100 bolesnika liječenih u svyazis kroničnog zatajenja srca (CHF) ili vospalitelnymprotsessom u plućima i otkriva 6-struko smanjenje chastotyTGV skupina heparina u usporedbi s kontrolom -. 4 i 26%, odnosno (podrigivanje et al, 1981 ).
Rezultati ryadanebolshih studije (Keller i sur., 1995.-Harenberg i sur., 1990. Bergmann i sur., 1996) ukazuju na poželjnost primeneniyaNMG (enoksaparin i nadroparinom) za sprečavanje DVT i PE različitih kategorija medicinskih bolesnika.
Međutim, postoje studije (Gardlund B. za heparinprophylaxis studijske grupe, 1996), nisu potvrdili effektivnostgeparinoprofilaktiki (5000 jedinica. Potkožno 2 puta dnevno) u otnosheniifatalnyh plućne embolije u bolesnika s akutnim infekcijama, iako plućna embolija u gruppegeparina je još manje.
U rujnu 1999. godine. Objavili smo rezultate istraživanja MEDENOX, kotorogobylo kako bi se utvrdila učestalost DVT i plućne embolije u bolnici terapevticheskihbolnyh, kao i učinkovitost prevencije njihovog nastanka uz pomoć enoksaparina.
U issledovaniebylo uključeno 1102 hospitaliziranih pacijenata i bolničkog nahodivshihsyav najmanje 6 dana, od kojih više od 3 dana napostelnom način.
U bolesnika s CHF issledovanievoshli III i IV klase prema NYHA, akutne ili hronicheskoydyhatelnoy insuficijencije (HDN), kao i pacijenata s akutnim reumatska groznica, upalne bolesti crijeva, u kombinaciji s mensheymere s jednim od gore navedenih faktora, rizik od DVT i PE.
U usporedbi s placebom, dvije doze su proučavali enoksaparina- 20 i 40 mg s.c. 1 puta dnevno. Najviše (84%) od heparina bolnyhpoluchali 6 do 14 dana. DVT je uz pomoć dijagnozom"zlatni standard" - bilateralni venography između 6 i 14 dana tretmana, dijagnoza plućne embolije dokumentirano stsintigrafiilegkih, angiografiji ili obdukcije materijala.
1102 pacijenata randomiziranih, pola od njih manje od 2 imelane razlozi hospitalizacije: HDN - 53,5%, CHF - 34,5%, zarazne bolesti - 53,1%, reumatizam - 9,1% - 0,5 vospalitelnyezabolevaniya crijeva %. Više od polovice (66,7%) bolnyhimeli najmanje dva faktora rizika za DVT i PE.
Učestalost i DVT TELAk 14. dan bio je značajno manji u bolesnika poluchavshihenoksaparin 40 mg / dan i placebo grupe, enoksaparin 20 mg, 40 mg enoksaparin, 14.9, 15.0, 5.5%, odnosno, p1-3 = 0,0002. Učestalost proksimalni DVT 4,9, 4,5, 1,7% odnosno p1-3 = 0.037.
Smanjena chastotyTGV / PE u skupini 40 mg enoksaparina u usporedbi s placebom tijekom 3 mjeseca sohranyalosna nablyudeniya- 17,1, 17,5, 7%, respektivno.
U 110-og dana nablyudeniyasmertnost grupe 13,9, 14,7, 11,4% sootvetstvenno.Raznitsa smrtnosti bila nepouzdana.
Gemorragicheskihoslozhneny učestalost svih bolesnika liječenih enoksaparina veća je: placebo, 20 mg enoksaparin, enoksaparin 40 mg - 8,6, 11,7, 12,6%, odnosno, premda razlika nije bila pouzdana.
Među 31 slučajeva trombocitopenije su 14 svyazanys razdoblje liječenja, 8 ih je uočena u placebo skupini, 20 mg 4 -to enoksaparin skupina i 2 - u skupini od 40 mg enoksaparina. Trombotsitopeniyaassotsiirovalas s razvojem DVT / PE epizoda. U frekvencije drugihpobochnyh događaja nije se razlikovala između skupina.Tablica. Terapijske doze LMWH

MEDENOXustanovilo studija da enoksaparin liječenja u dozi od 40 mg dnevno tijekom 6-14 dana podkozhnona omogućuje smanjenje 63% u riziku razvitiyaTGV / PE hospitaliziranih pacijenata medicinskim. Effektprofilaktiki traje 3 mjeseca praćenja.
Na temelju dostupnih rezultata raspoloživih studija o prevenciji DVT i PE u medicinskim pacijentima, treba naglasiti da je ovo pitanje je studirao u manjoj mjeri nego u bolesnika podvrgnutih operaciji zbog heterogenosti terapijske patologija razlichiemdizaynov istraživanja i različitih kriterija za postavljanje dijagnoze DVT i TELA.Tem međutim, na temelju rezultata navedenih istraživanja, u nedostatku kontraindikacije prevenciji DVT i PE i UFH s pomoschyuNMG svrsishodno troši Terapeutska immobilizovannymbolnym stariji od 75 godina, s CHF (III, IV klasa NYHA) HDN na foneobostreny kronične upalne bolesti pluća, kao i pacijente takzhedrugim terapijskih potrebna Mirovanje naprotjazhenii najmanje 3 dana, a imaju najmanje 1-2 faktora riskarazvitiya DVT i PE , Kao mogući agensi geparinamozhet smatra enoksaparin 40 mg jedanput na potkožno 1 dan nadroparin 0,3 ml s.c. 1 puta dnevno, nefrakcionirani heparin 5000 jedinica. podkozhno2-3 puta dnevno).
To statemy nije planirano da se bave pitanjima u detaljima liječenju DVT, tamno, međutim, svjesni velikog praktičnog značaja ovog problema, treba naglasiti da je uporaba UFH tijekom 10-14 dana sposleduyuschey 3 mjeseca oralne antikoagulantne terapije u bolnyhs DVT i PE je postao rutina u kliničkoj praksi , Rasprostranenaskhema intravenski UFH u bolesnika s DVT: 5.000 jedinica. bolyusoms daljnje infuzije brzinom od 1000 jedinica. u 1 sat. U ovom skorostvvedeniya APTV kontrolom razine, koja se određuje cherez6 sati od početka infuzije, s tendencijom povećanja indeksa u 1,5-2,5raza od početne vrijednosti. Do danas, heparin osnovnymlekarstvom u liječenju DVT.
Kada je liječenje TGVvozmozhno i potkožnog heparin, osobito u situacijama u kojima je nemoguće osigurati stalnu adekvatnu vnutrivennuyuinfuziyu. Nakon intravenske bolus od 5000 jedinica. bolnomupodkozhno heparin se primjenjuje u dnevnoj dozi od 500 jedinica. 1 kg massytela, naznačen time, da se doza podijeli na pola i primijeniti svakih 12 sati.
Kao što je već spomenuto, NH imaju određene prednosti, osobito u potkožnom sposobevvedeniya ne zahtijevaju laboratorijsko praćenje, i tako čelika shirokoprimenyatsya ne samo prevencija, ali i liječenje DVT. U 1996. pojavila su meta-analizu (Siragusa i sur., 1996), čiji je zadatak bio da se kombiniraju istraživanja na sravnitelnoyeffektivnosti i sigurnost LMWH i heparin u standardnoj bolnyhs DVT i PE. U meta-analiza 13 studija razlichayuschihsyapo terapija metoda procjene ishod uključeni, kao i koristi preparatamNMG. U 3 pokusa, gdje su rezultati ocjenjuje slijepa metodu, meta-analiza je pokazala prednosti u usporedbi s LMWH standartnymgeparinom protiv frekvencija PATE relapsa i smrt tyazhelyhgemorragicheskih komplikacija. Ipak, ne treba zaboraviti da je svrha meta-analizi - identifikaciju određenih trendova, kotoryedolzhny testiran u cjelini, u skladu s tim splanirovannyhissledovaniyah. LMWH doza preporuča za liječenje DVT, prikazu tablice.
Geparinav učinkovitost prevenciju i liječenje venske tromboze smatra se uspostaviti.LMWH manje djelotvorni u prevenciji od DVT UFH, naznačen"velika" Komplikacija krvarenja su rjeđi nego priispolzovanii standardnog heparina. NH imaju neke preimuschestvapri liječenje DVT. Nadalje, mogućnost potkožne primjene NMGi nema potrebe za posebnim laboratorij kontrolyadelayut njegovo moguće korištenje u ambulantnim uvjetima. Edinstvennymnedostatkom LMWH je cijena prelazi segodnyashniyden na cijenu standardnog heparina.