Onkologiya-

B.P.Kopnin

Rak ruski istraživački centar. Blokhin RAMS, Moskva

izvor RosOncoWeb.Ru

01 0203 0405 0607
3.6. E-kadherina, APC i axin - prigušivači kontroliraju signalnyyput katenina / cdk / PRB?

Nasljedne i sporadični tumori gastrointestinalnog traktadovolno često povezan s mutacijom gena E-kadherina, - katenina, APC i axin (tablica 1.). Dakle, hemizigotni germinalnyemutatsii E-kadherina su odgovorni za razvoj nasljednog formraka želuca. Kongenitalna mutacija jednog od alela gena? -kateninaili APC gena dovesti do razvoja familijarna adenomatozna polipozakishechnika (u većine bolesnika imaju APC mutacije, mutacije rezhevstrechayutsya? Katenina). U srcu tih onkogenih mutacija effektavseh je povećanje transkripcije funkcija protoonkobelka? Katenina, što uzrokuje aktivaciju ciklin-ovisne kinaze i time inaktiviruyuschegotem supresorskih funkciju pRb (vidi. Odjeljak 3.2.2). Takva funkcija? Katenina zbog svoje sposobnosti da pomjeriti u jezgru, vežu se transkripcijskih faktora obitelj TCF / LEF iaktivirovat geni imaju u svom sastavu TCF / LEF-responsivnyeelementy, posebno ciklin D1 gena i onkogena myc.

E-kadherina - prikazuje porodicu transmembranskih glikoproteina koji nose ljepila, kao što su stanica-stanica kontakata "zonaslipaniya" (Zona adhaerence). Njegova intracelularni domene svyazyvaetsyas sljedećih proteina, posebno s b-katenina. U tom slučaju, prebacivanje funkcija javlja katenina: ne zaustavi funktsionirovatv kao faktor transkripcije, interakciju s aktinovymimikrofilamentami i sudjeluje u regulaciji reorganizacije tsitoskeleta.Harakternye za tumore probavnog trakta, molochnoyzhelezy raka, tumora i nekoliko drugih varijacija E-kadherina gena (mutacije, brisanja, metilacije) uzrok gubitka izražavanja belkaili promijeniti svoje lokalizacije u stanici, koja ima dvije važne posljedice dlyaonkogeneza. Prvo, reakcija povrijeđeno međustanične ContactsAbout morfogeneze stanica, i, drugo, postoji niz? Katenina u jezgri i povećati transkripcijsku aktivnost (Sl. 6). Kao rezultat toga, on stimulira proliferaciju stanica i sposobnost da uvelichivaetsyaih invazije. Obnavljanje ekspresiju stanica raka E-kadgerinav uvođenjem genetski modificirane konstruktsiyvyzyvaet oštrog usporavanja i pomak od proliferacije invazivnogok neinvazivnog fenotipa. Rast potiskuju djelovanje E-kadgerinaobuslovlivaetsya njegovu sposobnost vezanja i zaplijeniti b-katenina, i ne ovisi o tome da li je stoga obnavljanje mezhkletochnyhkontaktov.

Sl. 6. Regulacija transkripcije aktivnost Eenarusheniya katenina i tumorskih stanica (objašnjenje u tekstu).

U nepovezanom stanju na E-kadherina? Katenina vrlo nestabilen.Klyuchevuyu ulogu u regulaciji i njegova trajanja igrati transkriptsionnoyaktivnosti tumor supresori APC i axin (Sl. 6A) .ARS veže obje b-katenina i axin, što je rezultiralo u složenom skupu chegoobrazuetsya, koji se obnavlja GSK-3b (3bglikogensintetazy-kinaza). Fosforilaciju specifičnih serinskih ostataka? Katenina, GSK-3b uzrokuje njegovo vezanje na E2 ubikvitin-ligazoy.Ubikvitinirovanny b-katenina usmjeren na proteasoma gdje razgradnje proiskhoditego. Pod stresom, uzrokuje aktivaciju p53, vklyuchaetsyadopolnitelny mehanizam razgradnje? Katenina (Sl. 6A). U etomsluchae ekspresije proteina nastaje povećanje Siah1 koji rekrutiruetdrugoy Tip kompleksa E2 ubiquitin ligaze nefosforilirovannomupo i na N-kraj B-Katenin. Tako se postiže, očito, učinkovitiji degradacija nevezane uz kadherina? Katenina.

Vjerojatno -kateninastanovitsya toliko da je njegova degradacija sustav nije dio spravlyayutsyai? Katenina u jezgri nalazi se na onkogenih mutacija E-kadherina besplatno? Gdje to pokazuje svoju transkriptsionnuyuaktivnost (Sl. 6b). U tumorskih stanica često realizuetsyai još jedan način da se poveća transkripcije aktivnosti? Katenina povezana s poremećajima njegove razgradnje sustava. Tako, u debelom crijevu, jetri kletkahopuholey, prostate često obnaruzhivayutsyalibo mutacija? Katenina u područjima koja se fosforiliraju GSK-3bi interakciju sa ligazom ubikvitina ili opuholevogosupressora APC mutacija raspadajuća njegove interakcije s beta-katenina. ili (rjeđe) Axinite mutacije ukida njegov vezanja sAPC ili GSK-3b. (U tom slučaju, APC mutacije blokiraju rad oba sistemdegradatsii? Katenina, dok ti sama mutacije? -kateninaili Axinite krši samo jednu od tih sustava). U ovim događajima rezultatevseh b-katenina aktivira transkripciju gena i tsiklinaD protoonkogena myc, što uzrokuje stimulaciju stanica.

E-kadherina i APC su klasični tumor supressorami- kod bolesnika s familijarnom adenomatoznom odnosno karcinoma zheludkai intestinalni polipoza u stanicama tumora nablyudaetsyainaktivatsiya alel tih gena. Dogodio davne polovoykletke nasljednog promjenu jednog od alela soboytochechnye su deaktivaciju mutacije ili microdeletions. Drugo allelinaktiviruetsya već u somatskim stanicama. Supresija aktivnostivtorogo alel gena E-kadherina često povezana s metiliranjem, a drugi APC alel inaktiviran u većini rezultatedeletsii dijela dugog kraka kromosoma 5 sadrži dannyygen, gubitak cijelog kromosoma 5. ključnu ulogu u genezi klica mutatsiyAPC adenomatozna polipoza kolona podtverzhdaetsyatem, da je u transgeničnih miševa s knockout homozigotnom za genatakzhe razvoj polipa više ne samo u velikim, nego i u tankom crijevu.

Nedavno je otkrio još jedan važan biološka funkcija opuholevogosupressora ARS. Tijekom mitoze, on se veže na proteine ​​kinetohorai sudjeluje u organizaciji diobenog vretena. Kada je inaktivacija APCnarushaetsya interakcija s Kinetohora mikrotubule, rezultatomchego je česte pogreške segregacije kromosoma, tj nestabilnostgenoma. To se vjerojatno može objasniti više chastoyvstrechaemosti APC mutacije u usporedbi s katenina mutacije :? Osim da učinkovitije blokirati razgradnju radnih sustava, oni su također katenina i genetska nestabilnost, chtopridaet dodatne stanice selektivni prednost.

3.7. Komponente signalnih putova TGFb-Smad

Kao što su tumorske prigušivači klasificirani i neki komponentysignalnyh putevi regulirano TGF. To citokina, u zavisimostiot vrste ciljnih stanica i njihove okoline, može uzrokovati ostanovkurazmnozheniya, poticanje diferencijacije i apoptoze u nekim sluchayahi. Njihove anti-proliferativni i diferencijaciju učinci (javljaju se u normalnom epitela, stanice endotela igemopoeticheskih) TGF? To provodi slijedeće mehanizmu.Ego RII veže na receptor podjedinica ima serin treoninkinaznoy djelovanje uzrokuje regrutiranje i fosforilirovanievtoroy podjedinica receptora - RI, koji je također serin treoninovoykinazoy. Glavni cilj kinaze Tb-RI u tipa zavisimostiot stanica, Smad2 ili Smad3 proteina - tzv retseptornyeSmad. Njihova fosforilirane oblike kompleks proteina Smad4, koja se prevozi u jezgru i oblik je još složeniji transkripcije kompleksys druge kofaktori djeluje kachestveaktivatorov transkripcijski represora gena i nekih drugih genov.V Konkretno, to potiskuje myc gena i trans-aktivira gene ingibitorovtsiklinzavisimyh kinaze ( CKIs) p15Ink4b, p27Kip1 i p21Waf1 / CIP1, što dovodi do inhibicije funkcije Cdk4, Cdk2 i kletochnogotsikla zaustaviti u G1. U isto vrijeme, represija myc igra ključnu ulogu u signalu provedeniiantiproliferativnogo pi?, Kao što je to "dozvole"stimuliranje transkripcije gena CKI Smad2 kompleks (3) / Smad4 / SP1 (pretpostavlja se da Myc zatvara slijetanje mjesto kompleksav gena p15Ink4b, p27Kip1 i p21Waf1 / CIP1). Kada giperekspressiionkogena myc, što je karakteristika mnogih humanih tumora, pi? ne mogu izazvati smanjenje njezina izraza, dostatochnoedlya "dopuštenje" poticanje transkripcije CKI gene, a kao rezultat TGF? Ona nema anti-proliferativni učinak.

Inaktivaciju mutacija komponente ove signalne staze, aimenno receptora TGF? (TBR-II), te Smad2 Smad4 naznačen dlyaopuholey debelog crijeva, rak gušterače, zhelchnogopuzyrya, pluća, kao i neke druge tumore. Germinalnyemutatsii u jednoj od alela gena TBR-II ili Smad4 assotsiirovanys razvoj obiteljski oblici kolona i rak želuca. Zanimljivo, transgenski miševi s oštećenjem jednog od alela genaTbR-II, Smad2 i Smad4 razvoj tumora frekvencija nije povećao, ali heterozigotnih inaktivacije gena kako Smad4 igena APC dramatično povećava vjerojatnost invaziju opuholeykishechnika. Slično je opaženo kod miševa s knockout Smad3 odnogoiz alela gena. U tom slučaju, postoji razvoj u molodomvozraste više metastatskih debelog karcinoma.