Onkologiya-

B.P.Kopnin

Rak ruski istraživački centar. Blokhin RAMS, Moskva

izvor RosOncoWeb.Ru

01 0203 0405 0607
3.8. VHL supresor tumora regulira odgovor na hipoksiju i ingibiruetangiogenez

Naslijeđe inaktiviranog alel VHL gena uzrokuje razvoj sindroma predraspolozheniek von Hippel Lindau-. Ova bolest harakterizuetsyavozniknoveniem tumora različitih lokalizacije - gemangioblastomtsentralnoy nervnog sistema, mrežnice angioma, feokromocitomi, kartsinompochki, rak pankreasa itd inaktivacija gena harakternai VHL za broj ne-nasljednih oblika tumora .. Tako, mutacije i / iligipermetilirovanie alel gena VHL javlja u oko 80% slučajeva raka jasno stanica bubrega.

Genski produkt protein VHL sastoji od 213 amino kiseline ostatkovi tvori kompleks s nizom proteina (uključujući elongin A, B, C, Culzean, Rbx-1) koji imaju aktivnosti E3-ubiquitin ligaze. Spetsificheskoymishenyu ovaj kompleks je transkripcijski faktor HIF-1 ciljnih gena koji pružaju prilagodbu hipoksije i stimulyatsiyuangiogeneza. U prisutnosti kisika VHL veže gidroksilirovannyeproliny a-podjedinicu HIF-1, što uzrokuje ubikvitinacije i degradatsiyuHIF-1. Kada hipoksije HIF-1 nije hidroksilirani i svyazyvaetsyas VHL. Kao rezultat toga, HIF-1 koji je u stanice se povećava chtovedet povećati transkripciju ciljanim genima VEGF, eritropoetin, transportera glukoze, glikolitičnih enzima, TGF-Au, u stanicama s inaktiviranim VHL promatranom permanentnoepovyshenie ekspresiju tih gena, koji uzrokuje spuštanje njihove chuvstvitelnostik hipoksija i sekrecija angiogenih faktora (VEGF et al.). Posledneei objašnjava naizgled formiranje hemangioma i jaka vaskulyarizatsiyudrugih VHL povezane tumora, osobito bubrega svetlokletochnyhrakov.

3.9. NF1 / neyrofibromin i NF2 / Merlin - NEUROFIBROMATOZOM geni

Tumor supresor NF1 kodira protein neyrofibromin, sostoyaschiyiz 2818 amino kiselina. U stanicama dobivenim iz neuronskog grebena, regulira aktivnost obitelji onkoproteini Ras, osuschestvlyayaperevod funkcionalno aktivni GTP vezanog oblika za neaktivnyeGDF povezani. Kongenitalna inaktivaciju mutacija u jednoj od alleleygena NF1 (tipično ove mutacije zaustaviti sinteza proteina) vyzyvayutrazvitie neurofibromatoza tip I (von Recklinghausen-ovu bolest) - nasledstvennogozabolevaniya udaranje oko 1 na 3500 osoba. Onoharakterizuetsya pojava nervnoysistemy perifernih tumora, razvoj oštećenja, a često mnozhestvennyhnovoobrazovany pojava različitih vrsta u nekoliko organa, kletkahkotoryh onkobelkovRas uistinu značajan porast aktivnosti. NF1 gena mutacije odgovaraju dva šok Knudson model: u tumorskim stanicama uočena je i drugog oštećenja alel chtovedet u potpunoj odsutnosti stanica proteina. Pri transgennyhmyshey heterozigotnih knockout ovog gena (NF1 +/-) ne uzrokuje neurofibromatoza, te feokromocitoma i mijeloidnih leukemija - bolesti nablyudayuschiesyau 1% pacijenata s tipom neurofibromatoza I.

Kongenitalna mutacija drugog supresor tumora, NF2, vyzyvayutneyrofibromatoz tipa II - nasljedne bolesti porazhayuschee1 40.000 pojedinaca. Unatoč imenu, kada je razvivayutsyane neurofibromas i schwannom, meningiomomy i ependymomas. Naiboleeharakternym pojava bilateralna neurilemomi akusticheskogonerva. NF2 ponaša kao klasični tumor supresor je njegov homozigotni mutacije, zaustavljanje sintezu vrijednih proteina, promatrati ne samo u nasljedne, ali kad sporadicheskihshvannomah i meningeoma. Transgenični miševi s nokaut odnogoiz gen NF2 alela dramatično povećati vjerojatnost razvoja drugoj polovici života raznih tumora. Njihov spektar je jako otlichaetsyaot zabilježen je u bolesnika s neurofibromatosis tipa II - obrazuyutsyane schwannome i meningeoma i metastatski osteosarkom, fibrosarkoma, adenokarcinom pluća i drugih tumora. U isto vremyau miševa heterozigotnih mutacija u NF2 genu, slično onima kod bolesnika s neurofibromatosis tipa II, razvivayutsyashvannomy.

NF2 genski produkt Merlin protein (drugi naziv - shvannomin) imeetvysokuyu stupanj homologije s Ezrin i radiksinom moezinom - predstavitelyamisemeystva ERM proteini vezne sastavni membrane Belkis aktinskog citoskeleta. Merlin igra očito važnu primjenu Rolv kontakt inhibicije proliferacije stanica. Kada obrazovaniikontaktov stanica međusobno i s komponentama nastaje vnekletochnogomatriksa povećana ekspresija Merlin i njegove defosforilaciju konformacijskim prijelazom u drugi oblik. U tom stanju vezati onperestaet ezrin i moezin ali ostaje povezana s vnutrikletochnymdomenom hijaluronske kiseline receptora (CD44), što dovodi do blokirovaniyuprovedeniya mitogeno signal faktora rasta kao što su receptori (vjerojatno su inhibirane protein oslobađa ERM), od istog SD44. Nadalje SD44 i ERM proteini mogu također Merlin svyazyvatb1 integrinom, bii-spektrin, HGS (supstrat tirozin aktiviruemoyHGF / SF) i dr., Ali funkcionalno značenje ovih vzaimodeystviypoka nepoznate.

3.10. WT1 gena i Wilmsov tumor

Zametna heterozigotnih mutacije gena WT1 (Wilms` Tumor 1) uzrokuju oštećenja urogenitalnog sustava, u dijelu sluchaevsoprovozhdayuschiesya nastanku djetinjstvu nefroblastomu (Wilmsov tumor). Poremećaji funkcije gena odgovorna WT1 za10-15% od Wilmsov tumora (u drugim slučajevima je povezana s genima izmeneniyamidrugih -, Wt2, WT3 itd, koje nisu identificirane proizvode) .Gen WT1 ponaša kao klasični supresor tumora inaktiviruyuschiysyapo dva šok mehanizam. Inaktivacija jednog alela genaWT1 miševa dovodi do grešaka u razvoju urogenitalnog sustava, a ne incidencija tumora povećava.

WT1 gen ima vrlo složenu regulativu. Njegov podvergaetsyaalternativnomu mRNA, uređivanje i ima nekoliko alternativnyhsaytov inicijacije translacije. Rezultat je 24 izoformybelkov WT1, od kojih su mnogi funkcionira kao transkriptsionnyefaktory sposobne izazvati na aktivaciju i represije transkriptsiigenov. Dok je samo jedan prepoznaje pouzdano spetsificheskayamishen transkripcijsku funkciju WT1: nekih proizvoda trans aktiviruyutgen amfiregulin, reprezentativnim za EGF porodice (rostaepidermisa faktori) se uređuju reprodukcija i diferencijacije kletok.Svyazyvayas s EGF receptor (EGF-R protoonkogena ili ERBB1) amfiregulinvyzyvaet na određene vrste stimulacija stanica uzgoj, a u drugima, posebno u embrionskih bubrežnih epitelnih stanica - ingibirovanieproliferatsii i indukcija specifične diferencijacije. Osim toga, neke izoforme Wt 1 proteina se veže na p53, što može promijeniti aktivnost reaktivnih gena p53 privoditk-vježbanje. Mehanizama kantserogenezapri Kršenja WT1 funkcije su slabo razumio.