Onkologiya-

B.P.Kopnin

Rak ruski istraživački centar. Blokhin RAMS, Moskva

izvor RosOncoWeb.Ru

01 0203 0405 0607
3.11. mutatorskima geni

Povrede funkcije navedenih proteina koji kontroliraju apoptozu / ili stanični ciklus (p53, pRb, p16INK4a, pARF et al.) Proliferaciju stanica Otmenyayutzapret različitim anomalijama i genetskog promjene, čime se povećava vjerojatnost da klonovi poyavleniyaonkogennyh stanica. Ova skupina proteina pod nazivom"vratari" - "stražari", Uz ove komponente identifitsirovanryad specijaliziranih sustava priznavanja i reparatsiipovrezhdeny DNA, što također uzrokuje disfunkciju geneticheskuyunestabilnost predodređuje razvoj tumora. Onipoluchili ime "skrbnika" - "Ovlaštene".Ovaj druga grupa proteina je predmet dannogorazdela.

Ovisno o vrsti oštećenja DNA se može aktivirati tritipa popravak sustava: a) dvostruke uzvojnice popravak sustava razryvovDNK- b) popravak sustava nesparenih baza ("mismatchrepair") - i, c) ekscizijom sustava. Opisan nasledstvennyeformy neoplazmi povezana s prirođenim mutacijama gena čiji su proizvodi pružaju aktivaciju kazhdoyiz i rad tih sustava. Osim toga, neki od tih proteina (ATM, CHK2, p53, BRCA1) aktivira i molekula odgovorna za ostanovkukletochnogo ciklusa i indukciju apoptoze izvodeći istovremeno tako funkcionirati i "domar"i "stražar",

3.11.1. ATM, ATR, NBS1 CHK1 i CHK2 - provedeniyasignalov sustavi komponente iz oštećene DNA različitim efektore

Ključni ulogu u integraciji signala iz oštećene DNA te ihdalneyshey transmisiju različitih efektora igraju spetsificheskieproteinkinazy ATM (ataksija telangiektazija-mutirane), ATR (ATM), povezanog s NBS1, CHK1 i CHK2 (chekpoyntkinazy 1, 2), - Sl. 7. ATM protein imeyuschiystrukturnoe sličnost s fosfatidilinozitol 3-kinaze (PI3K), oštećenja nakaplivaetsyav polje i dobiva aktivnosti kinaza bjelančevina svyazyvayafosforilirovannye kromatina (H2AX i sur.) I sensorynarusheny strukturu proteina-DNA. Osim toga, ATM aktivira kao odgovor na pukotine u DNA vrpci vozniknoveniedvunitevyh (tzv g-zračenje ingibitoramitopoizomeraz slično), dok se druge abnormalnosti strukture DNA (npr baze umreživanje uzrokovane UV zračenjem ili oštećenja izazvanog alkilirajućih spojeva) ne aktivira ATM , Vetih slučajevima, kao na inhibiciju sinteze DNA, aktivaciju ATM nablyudaetsyafunktsionalnaya homologa, ATR proteina. Bankomat i ATR fosforiliraju Aktivirovannyeformy neke od svojih ciljeva, kao što su p53 (vidi. Odjeljak 3.3.3), Mre11, NBS1 CHK1 CHK2- a BRCA1 (Sl. 7).

Sl. 7. Sklop iz signalnih putova koji reguliraju stanični DNA napovrezhdeniya reakcije. Izolirane komponente, zametna mutacije kotoryhotvetstvenny za nasljednih sindroma, naznačen time, predraspolozhennostyuk razvoja određenih tumora.

A za CHK2 fosforilacija zahtijeva prethodno fosforilirovaniebelkov kompleks Mre11 / NBS1 / Rad50, koji je lokaliziran u mestahpovrezhdeny ga zapošljava na različitim molekulama, uključujući chisleCHK2, BRCA1, E2F i PCNA. Zahvaćaju uzrokuje PCNA pereklyuchenies replikativnu sintezu DNA i reparativnim zaustavljanje kletochnogotsikla u S faze- blokiranja unosa i napredovanje S dovodi E2F supresiju funkcije (vidi, 3.2.2). Fosforilira chekpoyntkinazyCHK1 / 2, s druge strane, fosforiliraju i onesposobili bjelančevine semeystvaCdc25 koja uzrokuje supresiju djelovanja regulirano ih tsiklinzavisimyhkinaz i brzo zaustavljanje staničnog ciklusa u G1 (ako Cdc25A deaktivaciju CDK2) ili G2 (kada Cdc25C ne aktivira Cdc2). Krometogo CHK1 i CHK2 pojačan signale p53 i BRCA1 koji sposobstvuetdlitelnoy odgađanje G1 ili G2 (vidi odjeljak 3.3.3 i 3.11.2.) I, osim toga, aktivira popravak DNA sustava (vidi sleduyuschierazdely.) - Sl.7.

Žerminal inaktivirana mutacije oba alela gena ATM vyzyvayutataksiyu-telangiectasias (AT) - ozbiljna bolest, harakterizuyuscheesyaneyrodegeneratsiey, oslabljenim imunitetom i povećanim vozniknoveniyanovoobrazovany rizika. Približno 10% pacijenata s antitijelima u mladih vozrasterazvivayutsya limfoidnih tumora T ili B stanica (limfosarkom, limfogranulomatoz, različiti oblici leukemije), kao i rak molochnoyzhelezy. Somatske se mutacije su homozigoti harakternyi ATM gen za neke oblike nenasljedni limfocitne leukemije (T-kletochnogoprolimfotsitarnogo leukemije, B-stanica kronična limfoleykozai al.). ATM homozigota gena knockout miševi također znachitelnouvelichivaet vjerojatnost razvoja limfnog neoplazija. Na individuumovs klica mutacijom samo jedan od dva alela ATMneskolko povećana učestalost dojke zhelezy.Onkogenny kapaciteta ATM mutacija povezanih s rakom očito narusheniyamireaktsy stanice s oštećenjem DNK, a koja proizlaze iz etimgeneticheskoy nestabilnosti. Dakle, nakon što g-zračenja kletkahs neispravne bankomata nema punopravni chekpoyntovi aktivaciju staničnog ciklusa u G1, S ili G2. Osim toga, aktiviranje popravak sustava nihblokirovana razryvovDNK dvostrukim lancima. Kao rezultat toga u inaktivacije bankomata drastično povećava veroyatnostrazmnozheniya varijantama stanica s različitim genetskim poremećajima.

Slični učinci opažaju u inaktivacije jednog vazhneyshihmisheney ATM - NBS1 proteina. Zametna genaNBS1 Homozigne mutacije uzrokuju Nijmegen sindrom (sindrom Nijmegen Lom), naznačen time, imunodeficijencije, genetski nestabilnostyui povećana osjetljivost na razvoj limfnog neoplazme (za razliku od ATM mutacija NBS1 mutacije ne uzrokuju ataksije itelangiektaziyu). Somatskih mutacija NBS1 gen identificiran u 10-20% slučajeva, nenasljedni oblici akutne limfoblastične stanice leykoza.V NBS1 inaktivacije promatrana u svako otkazivanje sigurnija g-zračenje i sniženje učinkovitosti DNA pauze reparatsiidvunitevyh sustava zbog poremećaja funktsionirovaniyakompleksa Rad50 / Mre11 / NBS1, pod uvjetom da oba mehanizma ispravleniyatakih štete - homologne rekombinacije DNA i vossoedineniekontsov slomljena DNK.

Potencijalni onkogeni učinak imaju očito i narusheniyafunktsii ATR proteina. Heterozigotna knockout miševa ATR gen privoditk povećana učestalost limfosarkom, fibrosarkom i rakovpecheni jajnika (ATR inaktivacija oba alela gena u homozigotnom gena ATM knockout unlikefrom uzrokuje smrt fetusa) .u humani predispoziciju za razvoj bilo libonovoobrazovany povezane s kongenitalnim mutacijama ATR do nevyyavleno ali somatskih mutacija tog gena se često vyyavlyayutsyav stanice nekih tumora, posebno raka želuca.

Povećanje rizika od progresije tumora je primijetio kad vrozhdennyhmutatsiyah chekpoyntkinazy CHK2-. Ispostavilo se da je dio kliničke manifestacije patsientovs Li-Fraumeni sindroma (vidjeti. Odjeljak 3.3.1), ali ne i mutacije u p53 otkrivaju germinalnog geterozigotnyemutatsii Chk2 gen. Ta činjenica svjedoči o ključnoj ulozi narusheniysignalnogo način CHK2-kinaza-p53, kontrolu staničnog odgovora na povrezhdeniyaDNK, u slučaju jake predispozicije za razvoj tumora samyhraznyh. Somatske inaktivaciju chekpoyntkinazCHK2 i CHK1 mutacije se mogu naći u većini slučajeva rasprostranennyhopuholey: pluća, debelog crijeva, maternice i drugih.

3.11.2. BRCA1 i BRCA2 kontrola popravak DNA i razmnozheniekletok

Geni koji BRCA1 i BRCA2 prvo identificirani su kao geni vrozhdennyemutatsii koji su povezani s nasljedne oblike raka molochnoyzhelezy. Žene s germinalnih mutacija jednog alela genaBRCA1 rizik od raka dojke za životno sostavlyaetokolo 85% (ovaj rizik donekle ovisi o mestopolozheniyai / ili vrste mutacija). Za takav rizik od tumora neskolkomenshe - oko 50%. Nositelji prirođenih BRCA1vyshe mutacije su također vjerojatno da će razviti karcinom kolona iprostaty. Kada žerminal mutacije BRCA2 gena rizik od razvoja opuholeymolochnoy prostate nešto niži nego u BRCA1 mutacijom. Otlichitelnymichertami BRCA2 mutacija su česta pojava rakamolochnoy prostate u muškaraca i manji rizik od razvoja tumora yaichnika.Geny BRCA1 i BRCA2 ponašala kao klasični supresor tumora: za početni rast tumora osim urođenih mutacija alela odnomiz potrebno i inaktivacija drugog alela koji je somatskih stanica proiskhodituzhe , Tipično, mutacije u genima BRCA1i BRCA2 dovesti do prestanka puni sinteze dužina proteina. Osobennostyumutatsy geni BRCA1 i BRCA2 je da su oni karakteriziraju dlyanasledstvennyh oblika tumora i znatno manje obnaruzhivayutsyav ne-nasljednih tumora na istom mjestu.

BRCA1 i BRCA2 kodira nuklearni Phosphoproteins (sootvetstvenno1863 i 3495 aminokiseline), koji su zbog različitih proteina-belkovyhvzaimodeystvy uključeni u regulaciji popravka DNA i razmnozheniyakletok. Tako, BRCA1 protein veže proteine ​​odgovorne za gomologichnuyurekombinatsiyu i popravak DNA dvostruke prekide (Rad50, Rad51, BRCA2), komponente nesparenih baza popravka DNA sustava (MSH2, MSH6, MLH1, ATP-MSH2 et al.), Faktori transkripcije (HDAC bazalnye- , P300 / CBP, SWI / SNF- i specifični slijed - p53, Myc, E2F, ZBRK1, ATF, estrogenski receptor, receptor androgena), veliki broj drugih proteina atakzhe - PRB (vidi II.3.2), (BARD1 oposreduetubikvitinirovanie). BAP1 (odgovoran za deubikvitinirovanie), nm23 (centrosoma komponente), itd

Transkripcijski BRCA1 funkcija je njegov jedan sposobnostirepressirovat slijedno specifične transkripcijske faktore (Myc, E2F, estrogen receptor et al.) I aktivirati druge (r53i al.), I na taj način modulira aktivnost gena reguliruemyhetimi faktora. Kada genotoksični stres (g-zračenje i dr.) Transkripcije BRCA1 funkcije usmjerene na indukciju ostanovkikletochnogo ciklusu od nekoliko mehanizama. Dakle, to obespechivaetusilenie aktivnost p53 osnivanja duplikatu, p53-neovisni aktivacijske putove određene vježbanje reaktivnih gena p53 (p21Waf1 / CIP1, GADD45), odnosno, što uzrokuje kašnjenje u G1 i G2 (vidi razdel3.3.3.) - myc potiskivanje aktivnosti, E2F i itd Istovremeno aktivirovannyyBRCA1 interakciju s proteinima popravak sustava, stimuliruetvosstanovlenie normalne strukture DNA. Zapošljavanje kompleksyRad50 / Mre11 / NBS1, potiče sve protsessirovanie razorvannoyDNK, pripremajući ih za spajanje libodlya homologne rekombinacije "kraj na kraj" - dva glavna puteyreparatsii DNA pauze dvolančane. Interakciju sa kompleksomRad51 / BRCA2, povećava učinkovitost procesa DNA gomologichnoyrekombinatsii. . Vezivanje proteina MSH2, MSH3, MSH6 itd BRCA1 je uključen, očito, a također i baze reparatsiinesparennyh sustav (ispravna replikacije DNK pogreške i nepravilnuyureparatsiyu dvostruke prekide) - vidi poglavlje 3.11.3 ..

Osim praćenja oštećenja DNK i održavanje integriteta genomaBRCA1 obavlja nekoliko drugih funkcija. Dakle, to veže retseptorestrogenov i potisnuti svoje transkripcije funkciju, držeći tako prekomjerne proliferacije stanica tumora dojke zhelezyi drugih organa estrogen osjetljivih, posebno u pubertet trudnoće. Osim toga, BRCA1, interakcije s komponentamitsentrosom (Nm23 et al.), Sudjeluje u osiguravanju pravilnoysegregatsii kromosoma tijekom mitoze.

Na temelju tako mnogo BRCA1 funkcije su ponyatnymiposledstviya njegove inaktivacije. U stanicama s defektnim BRCA1 nablyudaetsyasilnaya genetičke nestabilnosti, tj povećava učestalost ili vozniknoveniyaspontannyh inducirane genetski mutagena izmeneniy- mutacije gena, kromosomske translokacije, aneuploidiju, itd Nadalje, ukida inhibiciju proliferacije estrogenom-zavisimyhkletok, što objašnjava očito nastanak imennomolochnoy prostate i jajnika tumora.

Funkcija BRCA2 proteina studirao gore. Kao što je reparatsionnymii BRCA1 transkripcije aktivnosti. Povezivanje Rad51 (homologa bakterialnogobelka RecA), BRCA2 povećava njegova sposobnost katalizirovatrekombinatsii popravak DNA dvostrukog lanca pruža razryvovDNK. Transkripcijski funkcija BRCA2 povezana s očito sposobnostyurekrutirovat P / CAF (P300 / CBP udružene čimbenika) atsetiliruyuschiegistony i modeliranjem kromatina. Međutim, fiziološke geni ne misheniBRCA2 još identificirani. Ipak, na BRCA2 transkriptsionnoyaktivnosti važnosti za njegovu supresorski funkcija može svidetelstvovattot činjenicu da se nalaze u tumorima dojke je mutatsiiporazhayut transkripcijski domene. Miševi homozigota nokautrezko smanjuje održivost embrija, a preživjeli zhivotnyhrazvivayutsya zloćudni timom. Na staničnoj razini inaktivatsiyaBRCA2 dovodi do preosjetljivosti na različite genotoksicheskimagentam (UV zračenje, g-kemijskih mutagena), povećanje chastotyvstrechaemosti nezareparirovannyh DNA dvostruke prekide i kromosomske razlichnyhperestroek. Mehanizmi specifične pojava upatsientov BRCA2 mutacija s germinalnih tumorima dojke, jajnika i prostate još nisu uspostavljena.

3.11.3. MSH2, MSH6, MLH1 i PMS2 - dijelovi reparatsiinesparennyh DNA baza sustava

Rizik od tumora i značajno povećava vrozhdennyhdefektah nesparenih baza sustav za popravak (neslaganje popravak), uglavnom ispravljanje DNK replikacije pogreške i netochnostireparatsii dvostruke prekide. Kao rezultat takvih pogrešaka i poterikomplementarnosti DNA lanaca koji imaju petlje koja raspoznayutsyakompleksami proteina MSH2 / MSH6 ili MSH2 / MSH3 (oni se razlikuju posposobnosti prepoznati različite vrste petlji nastaju tijekom zameneosnovany, umetanja i brisanja). Ovi kompleksi zaposliti kmestam s poremećenim strukturi DNA proteinskih kompleksa MLH1 / PMS2ili MLH1 / MLH3, što, zauzvrat, privučenih egzo- i endonukleazama, obavlja izrezivanje abnormalnog DNA fragment i faktoryreplikatsii (PCNA, DNA polimeraze) pruža regulirano Brescia oporavak normalne strukture DNA.

Kongenitalne heterozigotni mutacije u najmanje četiri izkomponentov ovaj sustav - MSH2, MLH1, MSH6 i PMS2 - vyzyvayutsindrom Lynch. Glavna značajka ovog sindroma je razvoj mlade dobi od tumora debelog crijeva (tzv nasledstvennyynepolipozny rak debelog crijeva) i / ili tumora. Preimuschestvennoevozniknovenie crijeva tumora, vjerojatno zbog vysochayshimproliferativnym potencijal stanica na dnu crijevnih kripti, chtoestestvenno dovodi do češća pojava replikacije greške koje se moraju ispraviti je nesparennyhosnovany popravak sustava. Naravno, brzo rastućim polustvolovye (amplifikaciju) intestinalnim epitelnim stanicama akumuliraju mutacije neobhodimyydlya tumor razvoj postavljene brže od sporo razmnozhayuschiesyakletki.

Tumori sa disfunkcijom MSH2, MLH1, MSH3 ili PMS2svyazano očito s povećanim vjerojatnost mutacija u tumorskim supresorskih protoonkogenahi. Doista, mutacije na gensku učestalost MLH1 MSH2ili točkastih mutacija u svim lokusa uvelichivaetsyana 1-2 reda veličine i nasljedne debelog crijeva obično otkrije točkaste mutacije u genima b-katenina, APC, TBR-II, Smad2, Smad4 itd ., što je očito su prichinoyrazvitiya i neoplazme. Se marker prema bilo kojem od inaktivacije genovreparatsii nesparenih baza je lako otkriti nestabilnostmikrosatellitnyh DNA sekvence. Povrede genovMSH2 funkcija, MLH1, MSH3, MSH6 i PMS2, što dovodi do nestabilnosti microsatellites, također su karakteristika pojedinih oblika povremenim (nenasljednu) tumora: oni se nalaze u 13-15% tumora debelog crijeva, želuca i raka endometrija, ali znatno rjeđe (<2%) в другихновообразованиях.

Pojedinačni slučajevi opisani germinalnog mutaciju oba alela genaMLH1 koji su doveli do razvoja u maternici vozrastelimfosarkom, leukemije i neurofibromatosis. To je zbog vidimotem da je potpuna inaktivacija popravak sustava pogreške replikatsiiDNK i brzog razmnožavanja u embriogeneze stanicama svih tkiva, neobhodimoedlya tumora formiranje broj mutacija imaju vremena nakopitsyav davno neke stanice prije rođenja, a na geterozigotnyhmutatsiyah tempo mutacije donji i akumulacije mutacija na kriticheskogourovnya nastavlja intenzivni uzgoj vzroslogoorganizma stanice. S ove točke gledišta, to je nejasno zašto mysheykak heterozigoti, a homozigota nokaut s MSH2ili gena MLH1 gena također razviti limfoma i sarkoma, a ne opuholikishechnika. (Međutim, treba napomenuti da su miševi jako otlichayutsyaot osoba i vrsti spontano razvija tumora: na chelovekabolshuyu dio neoplazmi predstavljaju različite vrste raka koje proizlaze iz epitelnih stanica, dok je kod miševa kao opuholidostatochno rijetki i imaju tendenciju da se pojave, limfomi i sarkomi). priroda tih razlika ostaje da se vidi.

3.11.4.Komponenty sustav ekscizija popravak DNA i pigmentnayakseroderma

Ekscizijom sustav uči i ispravlja umrežavanje baze (timin dimeri itd) oblikovane, na primjer, nakon oksidativnog stresa UV oblucheniyaili. On uključuje više timin dimera komponentov.Raspoznavanie provedena kompleksomXPC protein-hHR23, što uzrokuje nakupljanje u povrezhdeniyafaktora TFIIH stranice - kompleks proteinski kompleks koji se sastoji od 9subedinits i ima različite aktivnosti, uključujući transkripcije helikaznoyi. Privlači faktor TFIIH raskrytiepovrezhdennogo katalizira dio DNA i potiče sklopa reparatsionnogokompleksa. Zatim, neispravan dio sekvencijalno rekrutiruyutsyabelki XPG, XPA, RPA složen i, konačno, XPF-ERCC1 proteini yavlyayuschiesyaendonukleazami. Da oni nose povrezhdennogouchastka isjecanje DNK (obično izrezati 24-32 nukleotida) i jaz initsiiruyutzastroyku na netaknutom normalnoystruktury matrice i popravka DNA.

Zametna heterozigotnih mutacije ekstsizionnoyreparatsii komponente sustava, posebno gena XPA, XPB, XPC, XPD, XPF, XPG, kseroderma pigmentosum vedutk pojavljivanju - nasljedna bolest karakterizirana povećanom osjetljivosti na ultrafioletovomuoblucheniyu i razvoja tumora kože na više mjesta podvergayuschihsyasolnechnomu zračenje. Zanimljivo je da, unatoč ekstsizionnoyreparatsii sudjelovanja na ispravljanju pogrešaka uzrokovane ne samo UV zračenja, ali i mutageni / karcinogeni, incidencija drugih formopuholey s xeroderma pigmentosum gotovo nije povećana. Prietom transgenskih miševa, u istom sustavu označene mana ekstsizionnoyreparatsii porast indukcije frekvencije novoobrazovaniyhimicheskimi karcinom. Povlaštena pojava na patsientovs xeroderma tumora pigmentna kože mogu samo manju ulogu ukazyvatna kemijskih čimbenika okruzhayuschuyusredu zagađivača u razvoju tumora unutarnjih organa u ljudima.

zaključak

Do danas, nekoliko desetaka identificiranih gena, od kojih je inaktivacija dovodi do razvoja novotvorina. Bolshinstvoiz ih reguliraju stanični ciklus, apoptoza ili DNA popravak, predotvraschayutnakoplenie tjelesnih stanica s genetskim i neki drugimianomaliyami. Identificirane tumorski supresori i druge funkcije, osobito, kontroliraju reakcijski morfogenetski iangiogenez stanica. Pronađene geni ne iscrpljuju popisu suschestvuyuschihopuholevyh uklanjanje smetnji. Već u kromosomima ljudskih kartirovanobolee stotine stranica redovito brišu kada razlichnyhnovoobrazovaniyah i na taj način sadrže potencijalno opuholevyesupressory. Njihova identifikacija je vjerojatno da će dovesti do obnaruzheniyui druge načine za suzbijanje rasta tumora. U bliskoj buduschemmozhno očekuju uspjeh u primijenjenim tumora suppressors korištenje znaniyob. Evo, to je nada, kao prvo, da se razvije visoke preciznosti dijagnostiku nasledstvennyhsindromov predispoziciju za razvoj tumora, a kao drugo, stvaranje temelja novih metoda zlokachestvennyhnovoobrazovany terapiju, na temelju izmjeni signalnih putova kontroliruemyhopuholevymi prigušivači.

Preporučena literatura

1. Kopnin BP Ciljana djelovanja onkogena i tumor potiskivača: ključ za razumijevanje osnovne mehanizme karcinogeneze. Biokemija, 2000,65, 5-33.

2. Chumakov PM Funkcija p53: izbor između života i smertyu.Biohimiya, 2000, 65, 34-47.

3. Genetska osnova ljudskog raka. Ur Vogelsteinu B., Kinzler, K.W. McGraw-Hill, New York, 1998.

4. Gray, J.W. & Collins, C. genom promjene i gen expressionin humane solidne tumore. Karcinogeneza, 2000, 21, 443-452.

5. Hanahan D., Weinberg R.A. Obilježja raka. Stanica, 2000.100, 57-70.

6. Levine A. J. U nekoliko tumor. Annu. Rev. Biochem., 1993, 62, 623-651.

7. Weinberg R.A. Molekularna osnova onkogena i tumorskih suppressorgenes. Ann. NY Acad. Sci., 1995, 758, 331-338.

8. Hooper M.L. Tumor supresor mutacije gena u ljudi andmice: paralele i kontraste. EMBO J., 1998, 17, 6783-6789.

9. Ghebranious N., Donehower L.A. Miš modeli tumora suppression.Oncogene, 1998, 17, 3385-3400.

10. Knudson, A. G. Mutacija i rak: statistički studija ofretinoblastoma. Proc. Acad. Sci. SAD, 1971, 68, 820-823.

11. Grana X., Garriga J. Mayol X. Uloga retinoblastomaprotein obitelji, pRb, p107 i p130 u negativnoj kontroli ofcell rasta. Onkogena, 1998, 17, 3365-3383.

12. Lipinski M.M., Jacks T. retinoblastom gena obitelji indifferentiation i razvoj. Onkogena, 1999, 18, 7873-7882.

13. Harbor J.W., Dean D.C. RB / E2F put: širenje rolesand nastajanju paradigme. Genes Dev., 2000, 14, 2393-2409.

14. Paggi MG, Giordano A. Tko je gazda u retinoblastomafamily? Stajališta o RB2 / P130, malog brata. Cancer., 2001, 61, 4651-4654.

15. Vogelsteinu B., Lane D. Levine A. Surfanje p53 network.Nature, 2000, 408, 307-310.

16. Levine AJ p53 je pleomorfizam vratar rasta i division.Cell, 1997, 88, p.323 - 331.

17. Woods, D. B. & Vousden K. H. Regulacija p53 function.Exp. Cell Res., 2001, 264, 56-66.

18. Prives, C. i Hall, P. A. P53 put. J. Put., 1999.187, 112-126.

19. Sionov R.V., Haupt, Y. stanični odgovor na p53: thedecision između života i smrti. Onkogena, 1999, 18, 6145-6157.

20. Yang A, McKeon F. p63 i p73, p53: imitati su prijetnje i more.Nat. Rev. Mol. Stanica. Biol., 2000, 1, 199-207.

21. Sherr C.J. & Weber, J. D. ARF / p53 put. Curr.Opin. Genet. Dev., 2000, 10, 94-99.

22. Ruas M., G. Peters p16INK4a / lokusu CDKN2A tumor supresor andits rođaka. Biochem. AndBiophys. Acta, 1998, 1378, F115-F177.

23. Sherr C.J. Raščlanjujem Ink4a / Arf: "čist" P16-nullmice. Cell, 2001, 106, 531-534.

24. Maehama, T. & Dixon, J.E. PTEN: a tumor suppressorthat djeluje kao fosfolipida fosfataze. Trends Cell Biol., 1999, 9, 125-128.

25. Bonneau, D. & Longy, M. Mutacije u ljudskom PTEN gene.Hum. Mut., 2000, 16, 109-122.

26. Polakis P. adenomatozna polipoza (APC) tumorskih suppressor.Biochim.Biophys. Acta, 1997, 1332, F127-F147.

27. Polakis P. onkogeni Aktivacija b-katenina. Curi. Opin.Genet. Dev., 1999, 9, 15-21.

28. P. Polakis Wnt signaliziranja i raka. Genes Dev., 2000, 14,1837-1851.

29. Polakis P. Više nego jedan način da koži katenina. Stanica, 2001.105, 563-566.

30. Taipale J., Beachy P.A. The Hedgehog i Wnt signaliziranja pathwaysin raka. Priroda, 2001, 411, 3503 - 354.

31. Bienz M., H. Clevers Povezivanje raka debelog crijeva do Wnt signaling.Cell, 2000, 103, 311-320.

32. Massague, J., Blaina S.W., Lo R.S. TGFb signalizaciju u growthcontrol, rak i nasljedne poremećaje. Cell, 2000, 103, 295-309.

33. Massague J. kako stanice čitati TGF? signali. Priroda Rev. Mol.Cell Biol., 2000, 1, 169-178.

34. Blagosklonny M. V. Da li VHL i HIF-1 ogledalo p53 i MDM-2? Degradacija-transaktivacije petlje oktoproteinimakoje i tumora suppressors.Oncogene, 2001, 20, 395-398.

35. Gutmann D. H., Hirbe A.C., Haipek C.A. 2 Functiomal analysisof neurofibromatoza (NF2) misscnsc mutacije. Hum. Mol.Genet., 2001, 10, 1519-1529.

36. Kinzler, K. W. & Vogelsteinu, B. vratari i caretakers.Nature 386, 1997, 761-763.

37. Zhou B.-B.S., Elledge S.J. Šteta odgovor DNK: puttingcheckpoints u perspektivi. Priroda, 2000, 408, 433-439.

38. Lengauer C, Kinzler K.W., Vogelsteinu B. Genetic instabilitiesin ljudskih rakova. Priroda, 1998, 396, 643-649.

39. Ponder B.A.J. Rak genetika. Priroda, 2001, 411, 336-341.

40. Shiloh, Y. ataksija-teleangiektazija i Nijmegen breakagesyndrome: poremećaji povezani, ali geni apart. Annu. Rev. Post Genet., 1997, 31, 635-662.

41. Kastan M.B., Lim D.S. Mnogi podloge i funkcije ofATM. Priroda Rev. Mol. Stanica. Biol., 2000, 1, 179-186.

42. Walworth NC Staničnog ciklusa kinaze kontrolnih točaka: provjera inon stanični ciklus. Curi. Opin. Celi., 2000, 12, 697-704.

43. velški P., kralj M.-C. BRCA1 i BRCA2, a genetika ofbreast i raka jajnika. Hum. Mol.Genet., 2001, 10, 705-713.

44. Zheng L., Li S., T.G. Boyer, Lee W.-H. Saznanja fromBRCA1 i BRCA2. Onkogena, 2000, 19, 6159-6175.

45. Wang P., Zhang H, Fishel R., Greene M.I. Hemandes BRCA1 i cellsignaling. Onkogena, 2000, 19, 6152-6158.

46. ​​Kolodner R. D., G. T. Marsischky Eukariotske DNA neslaganje repair.Curr. Opin.Genet. Dev, 1999. 9: 89-96.

47. de Laat W.L. Jaspers N.G.J., Hoeijmakers J.H.J. Molecularmechanism od nukleotida obnove ekscizijom. Post Dev., 1999, 13,768-785.

48. Lehman A.R. Kseroderma pigmentosum skupina D (XPD) gen: jedan gen, dvije funkcije, tri bolesti. Post Dev., 2001, 15,15-23.