Terapija presjeka 5. Igrani glavne skupine lijekova koristi se za liječenje CHF

5.4. BAB  

 5,4 0,1. Je li opasno naznachatbeta-blokatora u bolesnika sa zatajenjem srca?
Sve do nedavno, prije 5-6 godina, čak i stručnjaci, kardiolozi, ozbiljno bavi problemima zatajenja srca, nisu bili jednoglasni u povoduperspektiv blokatora u liječenju bolesnika s srčane dekompenzacije deyatelnosti.U praktičara i terapeuta uopće postoji bilo teško stereotipni blokatori smanjuju kontraktilnost miokarda i krvni tlak, te pokazatelji nasosnoyfunktsii srca tijekom zatajenja srca i tako smanjiti. Stoga, NE nuzhnopodstegivat (npr glikozide) i u svakom slučaju ne smanji (npr Bab). Prema tome, blokatori su kontraindicirani za lecheniyaHSN.
U stvari moguće smanjena funkcija pumpanje serdtsabylo (I za mnoge liječnike, pa čak i kardiologa, na žalost, još uvijek je) samo, iako je vrlo impresivan tabu ispolzovaniyaBAB u CHF.
No, istraživanja provedena u kasnim 80 - Početkom 90-ih godovv različita područja kardiologije, dala cijelu tsepochkufaktov, koje daju priliku pogledati na problemu na nov način.
1. Kao što je gore spomenuto, ideja je diskreditiran polozhitelnoyinotropnoy stimulacije srca tijekom zatajenja srca.
2. Klinička učinkovitost srčanih glikozida, edinstvennyhinotropnyh stimulansi ostaju u praksi, u 90 svyazyvaetsyav više sa svojim neuromodulatornim ili negativna hrononotropnymeffektom nego pozitivno inotropno.
3. Meta-analiza 17 placebom kontroliranim malim issledovaniys različitih beta-blokatora u bolesnika s KZS (1981-1992) dokazao da BAB dugotrajno liječenje nije smanjilo ST (!). dlitelnogolecheniya rezultati 1902 pacijenata pokazala je da blokatori u CHF:
- prosječni broj otkucaja srca smanjio na 11 min-
- Nismo mijenjati toleranciju na stres (nevažeći inkrementalni 4%);
- Nisu se razlikuju u broju nuspojava u usporedbi s placebom (chastotaotmen u obje skupine od 15%);
- i što je najvažnije, povećana izbacivanja na 6% (24 do 30%). I polja kukuruza jedna studija je navedeno nema smanjenja ejekcijske frakcije (!).
5.4.1.1. Bab utjecati na vrijednost NE u CHF?
   Razmotrimo ovaj naizgled paradoksalnuyusituatsiyu više detalja. Da biste to učinili, vratite se temfaktam koji je prethodno rečeno - do kroničnih giperaktivatsiiSAS u CHF. Sl. 47 prikazuje ulogu kroničnih giperaktivatsiiSAS u mehanizmu i kardiotoksičnost Promjene u miokardu, poznat kao <кардиомиопатияперегрузки>. Как видно, избыточный синтез локальных катехоламиновзаставляет с полной нагрузкой работать весь каскад: b-рецептор- конформационный G протеин - аденилатциклаза. В итоге резко усиливаетсяобразование цАМФ (см. также рис. 34 на стр. 108). В результатеактивации кальциевых каналов СР клетка переполняется кальциеми попадает в состояние гиперконтракции. Для энергетического обеспечениядеятельности такого КМЦ происходит переполнение кальцием митохондрий.В итоге резко повышенная концентрация ионов кальция стимулируеткаскад внутриклеточных ферментов (фосфолипаз, протеаз, эндонуклеази др.). Реакция КМЦ на эти изменения неоднозначна - часть из нихвпадают в состояние гибернации (спячки), другая погибает путемнекроза. Кроме того, в миокарде запускается и активируется программагибели части КМЦ (апоптоз). Именно мозаичность, неоднородностьсостояния разных КМЦ в сердце больного с сердечной недостаточностьюобусловливают неожиданные эффекты разных по механизму действийпрепаратов.
Shematski je prikazano na slici (Sl. 48). U rezultateperenesennogo miokarda ili tijekom razvoja dilatacijska kardiomiopatija umrijeti (nekrotizirajućeg) i gubi sposobnost ugovora i da doprinese funkciji obespechenienasosnoy srcu CMC. U našem primjeru, ovo područje je određen chernymtsvetom je 30%. Kao što smo rekli, u odgovoru proiskhoditgiperaktivatsiya lokalnim Neurohormonskih sustava prije vsegoSAS (HA) i Raas (A II i ALD). To kompenzacijski u sutireaktsiya postupno pretvara u kroničnih stanja (vidi. Podrobneerazdel 2.2.3). Za održavanje crpne funkcije srca u dolzhnomurovne u preživjelih CMC promjene nastaju uglavnom kotoryi shemu prikazanu na slici. 47. Kao rezultat toga, oni giperplaziruyutsya, poboljšati svoje elektrostimulatora srca aktivnost, idite na stanje giperkontraktilnosti postaju električki nestabilnu lošiji odgovor vneshniestimuly i troše velike količine kisika i energii.Postepenno umanjena miokarda adekvatnost opskrbe kisikom (u odnosu, zbog visoke potrošnje, ili istina jer zaporazheniya koronarnih arterija, koronarna insuficijencija). U usloviyahnarastayuschego hipoksije stresa (osobito uočljivo u patsientovs koronarne bolesti srca)CMC dio (u ovom primjeru, izleći sektoru, 25%) i vpadaetv hibernaciju prestane sudjelovati u procesu stezanja. Etosvoego vrsta obrambena reakcija, čiji smisao je sačuvati, spasiti kisik (koji je u hibernacijistanice troše minimum) za održavanje funkcije escherabotayuschih CMC. Osim toga, povećava aktiviranje neyrogormonovcherez lokalne sinteze protooncogenes stimulira hipertrofija kao CMC i fibroblasta, koje je popraćeno s poremećajem kollagenai povećanjem udaljenosti između kapilara i CMC (Poglavlje 2.2.3, Sl. 6). Kao rezultat toga, hipoksija povećava, unatoč činjenici da vsego45% stanica miokarda aktivno podržati funktsiyuserdtsa pumpu (vidi Sl.. 48). Ovi procesi su naznačena u remodelirovanieKMTs CHF.
Sl. 49 pokazuje promjene koje se razvijaju u miokardebolnogo s CHF u primjeni pozitivnih inotropni sredstv.Kak vidio, utjecaj okrenuo samo na 45% i dalje aktivne sokraschayuschihsyaKMTs. Neposredni učinci (bič) realizirat će se povećanje SV. Ali po kojoj cijeni? Vybivayuschiesyaiz CMC prisiljava sve povećanje kontraktilnost krši diastolicheskogorasslableniya će zahtijevati potrebu ne može biti sve više i više kisloroda.Eta biti adekvatno osiguran gipoksicheskiystress raste i pregradnja CMC nastavlja. Kao vidnoiz desnoj strani Fig.49, dio života CMC može spavati zimski san, umire zbog nekroze ili apoptoze (vidi. Fig.47), CMC atakzhe oni koji su bili u stanju hibernacije, takzhemogut umrijeti. Zona mrtvih stanica povećan (u našim primeres 30 do 50%, s obzirom nekroza i apoptoza). Kao šagrin komprimirani normalne rezanje zone kardiomiocitima (u nashemprimere do 25%) i CB početi padati. Po povratku u allegoriis kola, konj postane iscrpljen i ne može se izvoditi brže, unatoč ovjesni bičem.
U imenovanja Bab koriste druge mehanizme (Sl. 50) .U ranoj fazi beta-blokatora čin otritsatelnogoinotropnogo akcija može značajno smanjiti emisije. Odnakopri to što smanjuje kontraktilnost (1), a za schetumensheniya HR (2) i toksičnih učinaka kateholamina (3) BABekonomyat kisika. To omogućuje da se pridruže u aktivnom sokratitelnyyprotsess CMC, koji byliv hibernaciju, i poboljšati dijastolički opuštanje tih kotoryeostavalis živ i odbio. Kao stezanja zone miokardauvelichivaetsya rezultat (u ovom primjeru do 60%), i zbog tog NE nachinaetrasti. To objašnjava tako paradoksalno na prvi pogled, rast HR u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca kada koristim lijekove s otritsatelnymiinotropnymi svojstvima. U našem primjeru, odmarao konja uspeshnopovezet teret do cilja. Zato je primjena BAB tretman HSNpoluchilo ime <миокардиальной разгрузки>.
Istraživanje u našoj grupi su pokazali da primjena blagi snizhenieSV blokatora u CHF slavi samo u prvom 10-15 dneyterapii. Da bi se smanjio rizik služi pokretanje lechenies niske doze Bab, kao što je učinjeno u našoj smanjenje issledovaniyah.Stepen u primjeni fotonaponskog 12.5 mg metoprolol (terapevticheskoydozy 1/8) pacijenata sa početnom stadiju CHF (I FC) bio je 3,7% cherez2 tjedana liječenja, ali je uočeno nakon 4 tjedna terapije FVpo porast u odnosu na izvorni. U tretmanu s bisoprolol u dozi od 1,25mg (1/8 terapijske doze) bolesnika s teškim CHF (IIIFK) maksimalno smanjenje PV je samo 1,1% nakon 2 tjedna liječenja do 3 mjeseca tretmana je smanjenje izravnati. Kada dlitelnoyterapii (12 mjeseci), bisoprolol EF porasla je 5,2%. Puno ili malo?
Za usporedbu zanimljivu žalbu na sposobnost serdechnyhglikozidov i ACE inhibitori utjecati na količinu NE u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca kad ga dlitelnomlechenii. Ako srčani glikozidi neovisni vliyaniemna kontraktilnost miokarda, su ACE inhibitori, kao BAB utječe velichinuSV posredno, blokirajući učinak negativne neyrogormonovna miokarda. Tri usporedni protokola (jedna provodilsyanashey skupina) dobit u tretiranju PV digoksina je 4,4,5,0 i 5,7%. ACE uvelichivalieti figure 1.8, 5.0 i 4.0%, respektivno. Dakle,produžena primjena blokatora u liječenju kroničnog zatajenja srca dovodi do povećane FVi pumpne funkcije srca. A najveći porast NE neustupaet srčanih glikozida i ACE inhibitora je superioran.
Može se reći sa sigurnošću da je danas postoji nikakihobektivnyh podatke, ograničava upotrebu blokatora za lecheniyaHSN. O tom postupku liječenja dekompenzacije prvih soobschilishvedskie kardiologa još 1975 (F.Waagstein et al.). U blokatora kontse70-a koristi za liječenje zatajenja srca, osobito u kardiomiopatija, uključujući zatajenje srca u odjelu Institutakardiologii njih. AL Myasnikov (N.M.Muharlyamov et al.). Odnakodolgie 20 godina službeno, ova metoda liječenja nije priznata.
   5.4.2. Blokatori u kroničnom zatajenju srca: mehanizam djelovanja afirmativne
5.4.2.1. Priznanje BAB što su lijekovi koji utječu na neyrogumoralnuyuregulyatsiyu u CHF
Ono što se dogodilo tijekom tih 20 godina i kakBAB borio svoj put u jednoj od glavnih alata lecheniyaHSN?
1. Sredinom 80-tih godina se pokazalo da CHF bolshinstvobolnyh naznačen kronični hiperaktivacije CAC, koji je vrlo važan dio ukupne neyrogormonalnogogomeostaza organizma. (Pojedinosti pogledaj Sec. 2.2.2, 2.2.3 i 5.4.1).
2. Nadalje, pokazalo negativnim koncentracije odnos stepenipovysheniya kateholamina (HA) i plazma vyzhivaemostipatsientov s CHF. Znatno lošije prognoza života imao bolnyes O razini iznad 600 pg / ml (J.Cohn et al., 1984).
3. Paralelno s istraživanjima o primjeni Bab u bolesnika nakon akutnog infarkta miokarda, pokazalo se da je kod pacijenata koji su imali znakove dekompenzacije, BAB, međutim, i ponekad boleeeffektivny nego u netaknutim hemodinamike. U većini Bhat izvestnomissledovanii više od 3.800 bolesnika s AIM pripremili propranololv u odnosu na placebo za prosječno 25 mjeseci. Kao rezultat toga, podgrupa pacijenata sa simptomima smanjenje rizika od zatajenja srca u ukupnom smertnostisostavilo 27%, kardiovaskularni - 32% i iznenadna - 47%. U pacijenata bez simptoma CHF rezultatybyli gore smanjenje rizika od 25, 21 i 13%, odnosno (Chaddai et al., 1986).
4. Konačno, početak 90-ih meta-analiza različitih issledovaniys BAB je pokazalo da ovi lijekovi ne smanjuju NE, kao što smo podrobnogovorili u prethodnom odjeljku.
Tek tada može jedan BAB čelik se ne smatra otritsatelnyeinotropnye znači što također smanjuje pritisak koji opasnodlya bolesnika s CHF i oba lijeka utječu neyrogormonalnuyuregulyatsiyu, oslabljen u CHF. Dok je u praksi već utverdilisIAPF, i bilo je lako povući paralele između preparatamii BAB.
Sl. 51 je dijagram interakcije i Raas CAC hronicheskayagiperaktivatsiya koji igra glavnu ulogu u formiranju i progressirovaniidekompensatsii.
Kao što se vidi na slici, glavni sredstva za povećanje RAAS Drugog, deystvuyana Prvi tip presinaptički receptori potiče povyshennoeobrazovanie ha, što je glavni efektor CAC. U svojoj ocheredNA putem stimulacije beta-receptora povećava sintezu renina, enzima u yavlyayuschegosyaklyuchevym Raas aktivacije. Tako je začarani aktivacija krugvzaimnoy RAAS i SAS. Prirodno se nameće pitanje: esliblokada ACE, razbijanje taj začarani krug je očito dobro dlyalecheniya HSN, zašto ne biti razuman pokušaj razryvaetogo začarani krug na razini beta-receptora? Takoylogiki protest protiv teško.
   5.4.2.2. Negativni učinci kroničnog giperaktivatsiiSAS u CHF
Sada moramo analizirati ono što se negativnymposledstviyam uzrokuje kronični hiperaktivacija SAS? Shematichnoosnovnye linkovi u ovoj fazi su prikazani na slici. 52. Rassmotrimosnovnye bodova, koji se kreće s lijeva na desno na grafikonu.
1. Kako je gore opisano, je glavna fiziološka svoystvomkateholaminov je sposobnost pokrenuti kaskadu beta-receptor-AC - cAMP. Pod fiziološkim uvjetima, to je jedan od glavnih mehanizmovregulyatsii smanjenje. U CHF i kronične hiperaktivacije SASetot mehanizam dovodi do ogromnog akumulacije cAMP u stanicama miokarda KMTs.Eto prati preljev kalcijeve, njihove grčeva, na kršenja električni stabilnost, a završava tselostnostimembran nekroze CMC. Ova akcija ostvarila naimenovanietoksicheskogo utjecaj kateholamina na miokarda.
2. Drugi fiziološki učinci kateholamina - kontrolChSS. Svi znamo kako započeti <колотиться> сердце у любогоиз нас в волнительной ситуации, перед стартом спортивных соревнований,на экзамене и т.д. При ХСН и хронической гиперактивации САС тахикардияпринимает устойчивый характер, сопровождается развитием гипоксическогостресса и провоцирует развитие аритмий из-за повышения автоматизмаКМЦ. Хотя причинами развития аритмий являются и структурные изменениямиокарда, и оксидативный стресс, и нарушение транспорта электролитов,в основном калия, через мембрану. В таких случаях применение гликозидовпрактически не снижает ЧСС и лишь провоцирует усугубление желудочковыхнарушений сердечного ритма.
3. Povećana sinteza proupalnih citokina (interleykina1, interleukin-6, TNF a). Te tvari potiču razvitiegipoksicheskogo (oksidativni stres) koji aktivira programmugibeli CMC (apoptozu). Osim toga, kroz stimuliranje citokina protoonkogenovigrayut ulogu i stimulyatsiigiperplazii infarkta stanice.
4. Najvažnija uloga u razvoju hipertrofije miokarda igra pryamoestimulirovanie kateholamina faktor rasta stanica.
5. vazokonstriktor učinak kateholamina prikazan vdvuh oblicima. Miokarda je povreda koronarnu cirkulaciju, koji zajedno s hipertrofija miokarda je glavni prichinrazvitiya ishemija miokarda. Arteriola suženje isti sustav soprovozhdaetsyarostom opterećenje (otpor na ventrikularne pražnjenje).
6. zadnji od važnih učinaka kroničnih giperaktivatsiiSAS je stimulacija Raas. Aktivacija sinteze ALD soprovozhdaetsyazaderzhkoy tjelesnim tekućinama. Klinički to prevodi peregruzkoymalogo cirkulaciju i prekomjerne krv vraća prema srcu (predopterećenja). Osim toga, razvoj edema krši funktsionirovanieorganov cilj. S druge strane, čime se povećava lokalnu sintezaALD u miokardu dovodi do fibroze (više odjeljka 2.2.3i Sl. 6, str. 22).
Rezultat je patološki srčani pregradnja (gipertrofiyamiokarda, označena dilatacija i promjenu geometrije polosteyzheludochkov). Kao što se vidi na slici. 52, kronične giperaktivatsiyaSAS u CHF - je uništavanje kontrakcije miokarda (nekroza + apoptoze), povrede konstrukcije i strukture kolagen matriksa (fibroza), ventrikularne kardijalne aritmije, ishemije miokarda i takzhepovyshenie dijastolički (opterećenju) i sistolički (afterload), opterećenje na srcu. Sve to doprinosi progresivno i uhudsheniyugemodinamiki stalan napredak u CHF.
5.4.2.3. Mehanizmi djelovanja blokatora u CHF
Na temelju materijala koja je ovdje prikazana, jasno je da su učinci blokadanegativnyh SAS u CHF može donijeti mnoge prednosti prilechenii CHF. Stoga Bab učinci kada dodjeljivanje bolesnika s HSNdostatochno raznolika. Ukratko, možemo se zaustaviti na osnovnyhmehanizmah djelovanja blokatora u CHF, stavljajući ih u red za poziciju znachimostis praktične medicine. Vrlo je važno da se samostalno procijeniti vrachbyl u stanju sam sebe ili inyerezultaty liječenje.
1. Smanjenje brzine otkucaja srca (tahikardije).
2. antiaritmičkog i antifibrillyatornoe djelovanje umenshenieelektricheskoy miokarda nestabilnosti.
3. Povećanje CB (dugoročna terapija).
4. Blokiranje proces srčanom remodeliranja (umensheniegipertrofii infarkta i smanjenje u veličini šupljine srca).
5. Normalizacija lijevog ventrikula dijastoličkog funkciju.
6. Smanjenje ishemije miokarda i hipoksije.
7. posredovano smanjenje ozbiljnosti stagnacije (preko blokade Raas).
   8. Vraćanje zhiznesposobnostiKMTs osjetljivost i beta-receptora na vanjske podražaje.
9. Smanjenje CMC smrt (nekroza i apoptoza) put.
10. Smanjenje miokardijalne fibroze i kollagenovogomatriksa degradacije.
Ako stavimo na jednoj razini (što ukazuje na čitanjima kprimeneniyu blokera u CHF) sve pozitivne osobine BAB, opisannyevyshe, a drugi (što ukazuje na moguće kontraindikacije) sposobnostneznachitelno i nakratko smanjiti HR moli ochevidnyyvyvod za oko, gdje luk strelice. Naravno, blagotvorni učinci nadilaze perechislennyevyshe i slabu negativnu inotropnyyeffekt i druge nuspojave koje su tipične za BAB. Dakle, postoji puna opravdanje za korištenje ove klase lijekovau liječenju pacijenata s CHF a nikakihsereznyh argumente protiv ove metode terapije. Već na korotkomkurse terapije u smanjenju srčanog ritma, osobito uočljivo na početnu tahikardije, to omogućuje pacijentima da se poveća raspon svojih fizičkih sposobnosti.Dugotrajno liječenje CHF BAB imaju jedinstven profil gemodinamicheskogodeystviya slične srčanih glikozida: kombinacija srca nasosnoyfunktsii rasta, dok se smanjuje broj otkucaja srca. I negativne blokatori hronotropnyyeffekt u bolesnika sa zatajenjem srca u sinusnom ritmu je mnogo jači od glikozida i akcije svakako neuromodulating boleevyrazheno.
5.4.3. Blokatori u CHF - rezultati kliničkih ispitivanja
Kao i za sve druge lijekove, u smislu dokaza zreniyameditsiny rezultati procjene dugo klinicheskihissledovany Bab utjecaj na prognozu bolesnika može pozvolitrassmatrivat samo tih lijekova kao primarni znači lecheniyaHSN.
Zapravo, strogo govoreći, sposobnost Bab prvi metoprololaprodlevat života u bolesnika s prvobitno kardiomiopatije i neuspjeha simptoma srčanog bila otmechenav studija švedske kardiologa još 1979. godine (K.Swedbergi i dr.). Međutim, to su rezultati retrospektivne opažanja provode bez posebne kontrole i dovoljno malomchisle pacijenata. Dakle, oni nisu postali osnova za kardiologicheskogosoobschestva razmotriti negativan (u to vrijeme) relevantni za tselesoobraznostiprimeneniya blokatora u liječenju CHF.
80 obilježeni nizom klasičnih studija (Norvezhskoes timolol, GMT metoprololom, Bhat s propranolol Angliyskoes d, - l, - stall), dokazali djelotvornost Bab pacijentima koji su podvrgnuti AMI. Posebno izražen učinak BAB okazyvalina smanjenje učestalosti iznenadne smrti. U dodatnim analizahv podskupina bolesnika s infarktom miokarda i srčanog zatajenja imevshihsimptomy, BAB smanjuje rizik od smrti još snažnije nego ubolnyh bez dekompenzacije. Međutim, ostao je blizak ideji o tome što bi moglo biti krivo i opasno dodijeliti Bab dekompensirovannymbolnym.
Samo u 90 godina bilo je nekoliko posebnih, dlitelnyhplatsebo kontrolom, dobro planirane studije koje su ispitivale učinak BAB na prognozu bolesnika s CHF. Nepremennymusloviem tih protokola je da su sve u terapiji kachestvebazovoy koristi ACE inhibitori, diuretici i neobhodimostiserdechnye glikozidi. Dakle, kada CHF BAB naznachayutsyavsegda "odozgo" na ACE inhibitorima.
Ukupno do sada završena 9 dvostruko slijepo, placebo-kontroliruemyhissledovany, koji studirao učinak BAB na vyzhivaemostbolnyh s CHF. istraživali smo četiri lijeka - dva neselektivne vazodilatatori sdopolnitelnymi svojstva dvije selektivnyhbeta1 blokiranje metoprolol i bisoprolol butsindolol.Naibolee karvedilol i složenih mehanizama djelovanja ovih lijekova obladaetkarvedilol koji kombinira učinke neselektivnom beta blokatoraso sposobnosti da vazodilatacije (djelomično zbog blokade receptora alfa) i dodatni antiproliferativne i antioksidantnymisvoystvami. Samo 9 protokoli su pregledane preko 16 000patsientov s CHF. Za usporedbu, kada su se našle ACE inhibitori tretman osnovnymisredstvami CHF je završen samo četiri studije koje su zahvatila najmanje 3000 pacijenata.
Rezultati Glavni istraživanja s različitim BAB može uslovnorazdelit i kronološki i ideološki tri faze.
   5.4.3.1. Prve studije kardioselektivnim blokatorima priHSN
Do 1994. godine, završena dva relativno nebolshihprotokola s kardioselektivnim blokatorima metoprololom (MDC, 383 bolesnika) i bisoprolol (CIBIS, 641 bolesnika).
   U prvom od njih je pokazala sposobnost metoprololana 34% manji rizik od smrti ili potrebe za transplantiranih bolesnika s dekompenziranom serdtsau DCM. Međutim, iznenadni umensheniichisla pacijenti koji su podvrgnuti transplantaciji srca zbog neuklonnymprogressirovaniem dekompenzacije, ukupna smrtnost dostovernone mene, pa čak i tendenciju povećanja. Broj skeptika o prema blokatora u liječenju zatajenja srca samo povećava.
Studija CIBIS s bisoprolol zabilježen snizhenieriska smrti za 20%, iako su promjene nisu postigli statisticheskiznachimoy razlika u odnosu na placebo grupu. Međutim, bilo je očito da je povećanje broja pacijenata (predmeta) će preodoletstatisticheski određenu količinu samopouzdanja. Uostalom, učestalost smrtnih slučajeva absolyutnymtsifram bisoprolol u placebo skupini, što odgovara 33 spašava živote na 1000lechenyh pacijenata za 1 godinu iznosio je 16,6% u odnosu na 20,9%. Međutim, značajne uluchshenievyzhivaemosti su prijavili samo u bolesnika s CHF neishemicheskoyetiologiey, odnosno Samo oni koji su imali effektadrugoy kardioselektivnim b-blocker metoprolol. Vrlo je važno dostizheniemissledovaniya CIBIS bila je činjenica da je prvi put prodemonstrirovanasposobnost blokatora značajno smanjiti učestalost i broj pacijenata gospitalizatsiydekompensirovannyh.
Rezultati tih dviju studija, iako su obećavajući, ali nije uvjerljiv, a do određene mjere konfliktnymi.Odnako trebaju prepoznati da su ovi rezultati i rezultati naibolsheystepeni CIBIS studija otvorio novu stranicu u izucheniiBAB u CHF.
   5.4.3.2. Studije s karvedilol
Sredinom 90-ih u areni, novi lijek s kompleksnymmehanizmom akciji, koja se temelji na neselektivnayablokada beta-blokatora, karvedilol. On je istraživao vshiroko publicitet program karvedilol.
   Američki program studija karvedilol u CHF, koji se sastoji od četiri zasebna studija i uključen u summebolee 1000 pacijenata, od kojih je gotovo 700 primanje karvedilol je pokazao iznenađujuće rezultate. Uključivanje karvedilola u zatajenja srca kompleksnuyuterapiyu ACE inhibitori, diuretici i digitalis privodilok smanjenje rizika od smrti od strane 65% (!) I rizik od hospitalizacije zbog pogoršanja HSNna 27%. Strože Analiza je pokazala niz nedostataka - maloekolichestvo endpoint (smrt 53). Previše korotkoenablyudenie (srednja 6,5 ​​mjeseci). Različiti kriteriji odabira patsientovv četiri Protokol sostavivshieAmerikanskuyu programa, različite doze karvedilol. Međutim, nesmotryana tome, rezultati su bili impresivni.
Godine 1997. je završio Australija - Novi Zeland issledovanies karvedilol u 415 bolesnika s umjerenim zatajenjem srca na tlu od bolesti koronarnih arterija. Rezultatyvnov su bili pozitivni - značajno smanjenje rizika od 23% gospitalizatsiyna i pogoršanja zatajenja srca plus smrtnosti za 26% (značajno) .Nakon integraciju rezultata obaju istraživanja ug. kraj karvedilol 1997 od prvog BAB se rekomendovanv kao osnovno sredstvo za liječenje umjereno CHF (FC prije III), u kombinaciji s ACE inhibitorima i diureticima.
Pitanja bez odgovora nastavio je proganjati meditsinskuyuobschestvennost poduzeto novi veliki studijski skarvedilolom u bolesnika s teškim zatajivanjem srca (III-IV FC) i lijeve klijetke menee25%. Ovaj protokol se zove Kopernika.
U ovom trenutku, to je sugerirao da neselektivnyeBAB trebao biti učinkovitiji u liječenju CHF.
5.4.3.3. Koncept kardioselektivnim. Pa to iliploho u liječenju kroničnog zatajenja srca?
   Kardioselektivnim koncept je zapravo prilično proizvoljna, jer svi beta-blokatora, u određenoj mjeri utjecati ANSP tipa receptora. Najizbirljivijim njih je bisoprolol blokiranje beta1 receptora je 75 puta snažnije nego beta2 (atenololv 35, metoprolol samo 20). Međutim, brojni su BAB dopolnitelnoevliyanie na alfa-receptora). Tablica. 8 prikazuje glavni učinci ostvareni poticanje različitih vrsta kateholamina receptore i blokadu prema tome biti ometanje (blok) etieffekty.
Regulacija beta- i alfa-receptora u normalnim i CHF je issledovanagruppoy M.Bristow (ris.53). Normalno, kod zdravih osoba miokardesuschestvenno dominirao (80-85%) beta1-receptore, tako da su lijekovi uglavnom utječe na ovu vrstu receptora, i dobio uslovnoenazvanie "kardioselektivnim", Utjecaj na vrste beta retseptorypervogo definira glavni (uključujući negativne drugim-a kronotropnim učinaka). Zbog relativno slabe beta deystviyana₂-receptora u plućima i drugim perifernim krvnim žilama organahtakie lijekovi imaju manje sporedne reakcije. Međutim priHSN situacija bitno mijenja kao broj beta₁-receptora u miokardu bolesnika s dekompenzacije smanjen, i beta₂- To je praktički nepromijenjena. Kao rezultat, beta omjer₁: P ₂ stanovitsya60: 40, a u teškom CHF ili manje. stoga u CHF slabe vliyanieBAB beta ₂-receptora određena je ne samo i ne toliko mali kolichestvopobochnyh reakcije znatno manje izraženi klinički učinak.
Kao što se može vidjeti iz slike. 53, gustoća alfa₁-retseptorovpri CHF je značajno porastao. Dakle, u teškim CHF ili davanja dobutamina utječu na sve vrste receptora može bytnepredskazuemym. Kao i za BAB, dodatno blokiranje alfa receptora (npr karvedilol), oni su još vazodilatiruyuschimisvoystvami, naznačen time, da je u CHF vazodilatacijski svojstva će zametnobolee izražen, od gustoće alfa receptora u dekompensirovannyhbolnyh poboljšana. Proširenje perifernih arteriola soprovozhdaetsyasnizheniem aorti, što može olakšati pražnjenje lijeve klijetke, ali, s druge strane, ti lijekovi su opasni zbog sposobnostisilno smanjiti krvni tlak (do urušavanje), posebno u prvom dnilecheniya.
   5.4.3.4.Okonchatelnye dokaz o učinkovitosti i korisnosti u liječenju CHF bezopasnostiBAB
kontrolirana studija, izvedena s soblyudeniemvseh zahtjevima - na treće i završne faze četiri velike, placebo je provedeno <медицины доказательств>.
Rezultati od dva najveća studija kardioselektivnymiBAB bisoprolol (CIBIS II, 2647 pacijenata), i prošireni oblik metoprolol (Sposobnostima HF, 3991 pacijenata), te s ne-kardioselektivnim BAB vnutrenneysimpatomimeticheskoy aktivnosti i vazodilatorskih svojstava bucindolol (NAJBOLJI, 2708 bolesnika), a što je već spomenuto istraživanje Kopernik(2289 pacijenata) s karvedilol, dokazali valjanost primjene drugačiji Bab u složenom lecheniiHSN. Konvencionalno, ovo je treća faza istraživanja CHF Bab liječenja.
ogromne chislopatsientov su ispitani u tim protokolima (ukupno više od 11.500 bolesnika). Ispitani gruppypredstavlyali su:
- pacijenti uglavnom muškarci, iako nam obsledovaniebolee 2.000 žena omogućuje da proširi rezultate na oba spola;
- bolesnika s prevlast kroničnog zatajenja srca, ishemične etiologije iako dostatochnoechislo promatranja bolesnika s ne-ishemijskog etiologije HSNpozvolyaet širiti rezultate dekompenzacije bilo etiologije;
- pacijenti imali simptomatsko zatajenje srca simptomi vbolshinstve III FC niska (23 - 28%) u ovoj studiji FV- COPERNICUSs nizak EF (prosjek 19%);
- bolesnika, velika većina su bili na terapiineyrogormonalnymi modulatora. Ukupno inhibitor ACE (ili ARA) bylinaznacheny 96-99% pacijenata;
- u istodobnom obradom diuretik (više od 90%) i neobhodimostiserdechnymi glikozida.
Kao što se vidi iz tablice. 9, rezultati dviju studija kardioselektivnymiBAB bisoprolol i metoprolola su vrlo blizu. Obje droge dostovernosnizhayut opću, kardiovaskularne, smrtnost i nagli letalnostiz zatajenja srca progresije. Razlike između dvaju lijekova okazalisminimalnymi. Bisoprolol nešto značajno smanjio vnezapnyhsmertey rizika i metoprolol - smrt pacijenta zbog stalni progressirovaniyaHSN. Broj nuspojava sa sporim titracije preparatovne prelazi 14-15% i nije se značajno ne razlikuje od placeba. Bisoprololv CIBIS II Istraživanje je titriran s 1.25 do 10 mg u periodu do6 MeS- metoprolol protokol zasluga HF - od 12,5 do 200 mg perioddo 4 mjeseca. Rezultati dobiveni omogućilo jednoznačno rekomendovatkardioselektivnye blokatori metoprolol i bisoprolol (zamedlennymvysvobozhdeniem oblik s lijekom) za uporabu u liječenju pacijenata s HSNdopolnitelno ACE inhibitori.
Kao što se vidi iz tablice. 9, rezultati bucindolol u issledovaniiBEST znatno lošiji učinak kardioselektivnim preparatov.Suschestvuyut nekoliko objašnjenja za ovaj fenomen.

• Negativna uloga može igratnalichie unutarnju simpatopodražajnu aktivnost, iako se etisvoystva bucindolol izrazio umjereno.
• Konačno, razlike mogu biti vgruppe ispitanika.

   NAJBOLJI studija, samo 70% pacijenata pripadao bijele rase, a 23% - u crno. Podschetypokazali da je među potonje primjena bucindolol soprovozhdalosuhudsheniem prognoze i povećanje rizika od smrti za 17%, dok je bijela kaku bucindolol smanjuje rizik od smrti za 18%.
Prikazana je u tablici. 9 rezultati pokazuju da je za cijelu skupinu bucindolol značajno smanjuje rizik od smrti od zatajenja srca za 12,5%, rizik od smrti plus transplantaciju srca - za 10,3%, a učestalost egzacerbacija gospitalizatsiyiz CHF - 16,7%. Rizik od ukupne smrtnosti je smanjena, ali ne značajno (s 33,0% u placebo skupini do 30,2% u gruppebutsindolola) kao ukupan broja hospitalizacija. Dakle, rezultati samo potvrđuju najbolji otselesoobraznosti zajednički zahtjev inhibitori nova pravila Bab i as u liječenju CHF bolnyhs.
Sl. 54 pokazuje ovisnost smanjuje rizik od smrti u liječenju CHF patsientovs različite Bab pomoću gravitacije (godišnje razine letalnostipatsientov u grupama koje su primale placebo). Kao što se može vidjeti u otnositelnonetyazhelogo bolesnika s jednogodišnje stope smrtnosti od oko 8% maksimalnog učinka karvedilol u američkom programu (USCP). Pacijenti s CHF umjerena godichnoyletalnosti 11- 12%, kardioselektivnim beta - blokator bisoprolol (CIBIS II) i metoprolol (produljeno oblik, sposobnostima HF) zanimayutpromezhutochnoe položaju. U skupini bolesnika s rizikom od smrti gotovo 17% godišnje nekardioselektivnyyBAB bucindolol ima minimalan utjecaj na smanjenje riskasmerti. Činilo se da je, za razliku od ACE inhibitora koji sposobnostsnizhat rizik od smrti značajno povećava s pogoršanjem zatajenje srca (vidjeti. Tablica. 5, str. 67), BAB gube sposobnost prodlevatzhizn bolesnika s kroničnim zatajenjem srca s povećanjem težine dekompenzacije (pokazanostrelkoy u Sl. 54).
Međutim, važno je napomenuti da je sposobnost da se smanji smertiBAB rizika koristi uz ACE inhibitore, nesumnjivo prevoskhodyatsami ACE inhibitore. Postotno smanjenje rizika od smrti pomoću IAPFkolebletsya od 8 do 31, a prijava BAB - od 12,5 do 65 (dannyekontroliruemyh Research).
Prilagodbe su rezultati dovršen u 2000. studijKopernik (2289), pacijenti s karvedilolom. Ispitivani lijek je primijenjen u kontingentabolnyh CHF III - IV FC (jednogodišnje smrtnost platsebookolo 19%). Istraživanje je prestao rano zbog dostizheniyapozitivnyh rezultata. Smanjuje rizik od smrti u bolesnika izuzetno tyazhelogokontingenta CHF je 35%.
Dakle, na temelju već gotovih studija B2000 Bab pravom se može preporučiti ispolzovaniyuv kao osnovno sredstvo liječenja CHF, pored inhibitora ACE, diuretik i jedan srčani glikozidi, ako je potrebno, bilo mas bolnyhs dekompenzacije.    5.4.4. Praktični problemi primjene BAB u CHF
5.4.4.1. Poteškoće Bab terapiju. Sasvim prirodno, bez obzira na apsolutne indikacije za primjenu Bab u liječenju zatajenja srca, jer ti lijekovi poboljšati prognozu bolesnika s dekompenzacije, na način praktične provedbe ove taktike niz problema.
Prvo, broj bolesnika s KZS imati apsolutnu protivopokazaniyak tretman Bab:
- bronhospasticheskimi bolesnici s bolestima (edinstvennymvyborom u ovom slučaju može biti najviše kardioselektivnim beta blokatorbisoprolol gotovo ne uznemirava bronha propusnosti);
- Bolesnici s prisutnosti AV bloka nije niža IIstepeni;
- Bolesnici s klinički značajnim bradikardija (otkucaja srca< 48 в1 мин);
- Pacijenti koji ne mogu podnijeti droge u ovoj skupini.
Drugo, u skladu s kontroliranim studijama, do 15% CHF bolnyhs ne podnose tretman Bab iz drugih razloga. Ovaj takozvanirelativne kontraindikacije za primjenu BAB na HSN.K To su prije svega pacijenti s:
- HR < 60 в 1 мин;
- niski krvni tlak, sistolički krvni tlak < 85 мм рт.ст. (некоторыеавторы приводят цифру не ниже 90 мм рт.ст., а наиболее аккуратные- даже 100 мм рт.ст.). Не вдаваясь в дискуссию, следует порекомендоватьтем, кто только начинает пробовать этот метод терапии, как контрольнуюцифру, 100 мм рт.ст. Помните, что после применения маленькой стартовойдозы оптимально, если пациент сможет 2-3ch ležati uspavan uz mogućnost da se gorizontalnoepolozhenie. Uz stjecanje iskustva granice dopuštenog tlaka za nachalalecheniya BAB može se smanjiti. U našem odjelu, mi ostorozhnoprobuem imenovanje Bab čak i na početku BP 85 mm Hg.
- teške dekompenzacija i neodabran optimalne dozoymochegonnyh droge. Vrlo je važno zapamtiti. BAB - ne sredstvaskoroy pomoć u CHF. Naprotiv, su lijekovi dizajnirani da se zaustavi dlitelnoyperspektive pregradnja ciljnih organa, prezhdevsego srca i ponovno normalno funkcioniranje. Poetomusnachala potrebno <компенсировать> гипергидратированногопациента, затем подобрать ему поддерживающие дозы мочегонных иИАПФ и только потом добавлять БАБ.
Treće, BAB ne uvijek dovesti do simptomatske CHF uluchsheniyubolnyh, a ako FC i poboljšanje dogodi, obychnone ranije nego nakon nekoliko mjeseci liječenja. Primjeri sluzhitissledovanie RESOLVD, pri čemu je jedan od komponentovkompleksnoy terapije u 426 bolesnika sa zatajenjem srca, uz ACEI enalaprilomi ARA II kandesartan koristi metoprolol (sporo vysvobozhdayuschayasyaforma) pri dozama do 200 mg / dan. Rezultat je postignut snizhenieriska smrti za 54%, a broj se znatno povećaohospitalizacija zbog pogoršanja HSN.V Australca - Novi Zeland studija s karvedilol, nesmotryana smanjenje 26% rizika od smrti plus hospitalizacije, autori soobschily velikom broju slučajeva akutnog zatajenja srca (povećan rizik za 12%, nisu značajne) na Zahtjev BAB. Studija Bhat propranolol nakon OIMna 27% smanjenim rizikom od smrti u bolesnika koji su imali simptome zatajenja rada srca, nove prvih 30 dana tretmana, broj egzacerbacija u etihbolnyh dekompenzacije je 2,6 puta češće nego u placebo. Ovi primjeri mozhnoprodolzhit.
Stoga, liječnik treba povjerenje u sdelannogovybora i ustrajnost u očuvanju terapije blokatora u bolesnika s CHF. Neobhodimopomnit, da ni u nedostatku kliničkog poboljšanja (pogotovo prvi tjedan), dugotrajno liječenje BAB obostreniyadekompensatsii smanjuje rizik i produljuje život u bolesnika s CHF.
Četvrto, početak liječenja može biti popraćena Bab razvitiemtipichnyh nuspojava, komplicira daljnje liječenje. Naiboleetipichny i ​​opasno Tri komplikacije u liječenju pacijenata s CHF BAB: - simptomatske hipotenzije;
- Pogoršavanje CHF zahtijevaju povećani diuretik terapiju;
- bradikardija i atrioventrikularni razvoj blok.
Ako su prva dva komplikacije su obično u pervyedni liječenja, kada se koristi početno doziranje BAB zatim razvitieatrioventrikulyarnoy blokada može se pojaviti u udaljenim periodeterapii, nakon povećanja doze BAB koji zahtijeva periodicheskogokontrolya za EKG.5.4.4.2. Izbor lijeka
Prva praktična pitanja koja se odmah kakoyBAB radije za liječenje kroničnog zatajenja srca? Nedvojbeno odgovor na ovo voprosnet. Barem je učinak od tri droge karvedilol (Dilatrend), bisoprolol (Concor) i metoprolol (forma sa sporim vysvobozhdeniempreparata - betalok KRC) potvrđena u kliničkoj issledovaniyah.V smo prisutni kao dodatak u posebnoj tablici. 10 svoystvaneselektivnogo BAB sa svojstvima antiaritmici klase III sotalol (sotaleks). Ovaj lijek se uspješno koristi u bolesnika perenesshihOIM, od kojih su neki imali srčane dekompenzacije deyatelnosti.V niz kliničkih situacija, stall može biti lijek izbora.
Postoje dvije glavne karakteristike BAB da mnogomopredelyayut u svojim svojstvima. Prvi od njih - kardioselektivnim, kao što smo rekli, i da se više zna. Drugo - to rastvorimostv masti ili lipofilni, što označava važne farmakokineticheskiesvoystva Bab i od kojih, na žalost, liječnici znaju malo. Treteyvazhnoy karakteristika može biti prisutnost unutarnje simpatomimeticheskoyaktivnosti nego protiv BAB se primjenjuje u liječenju CHF etaharakteristika nevažna. Niti jedan od četiri ne rassmatrivaemyhpreparatov imaju to svojstvo. Postoje, naravno, i drugieharakteristiki definiranje obilježja različitih blokatora, ali oni imeyutmenshee vrijednost.
Prednosti selektivnog blokera (iz razmatranja preparatoveto bisoprolol i metoprolol Concor = = betalok KRC) su ihbezopasnost i manji rizik od extracardiac (npr pluća) komplikacija. Na primjer, pacijent pušač ili pacijent s soputstvuyuschimnarusheniem ugljikohidrata manifestacija obliterans aterosklerozanizhnih ekstremiteta najviše opravdan dodijeljenim bizoprolol, kotoryymaksimalno selektivno blokira beta1 - receptore. Iako Kakmo gore spomenuto, veći stupanj sigurnosti nije u korelaciji s učinkovitosti liječenja BAB, posebno u CHF. Na primjer, pokazalo se spetsialnyhissledovaniyah M.Bristow skupina koja nakon naznacheniyakardioselektivnogo blokatori beta-receptora metoprolol gustoće vozrastalana 46% od te kronične hiperaktivacije CAC realizovalosesche veće stimulacije klimatizaciju. Kada koristite iste karvedilolaetogo nije dogodilo a nije uvjet Bab <рикошетного> негативногодействия.
Razlike između pretežno lipo i hidrofilnih preparatamitakzhe su temeljni i vrlo važno. Shematski je predstavlenona Sl. 55. Kao što se može vidjeti, lijekovi masnoće topljivi (klassicheskiypredstavitel - metoprolol i carvedilola blizu njega) u rezultatima tijelo metabolizira u jetri (prvi proći učinak), pri čemu se njihov učinak uvelike varira od pacijenta do pacijenta (zbog različitog metaboličke aktivnosti i funkcije jetra) .They dobro vežu na proteine, dolazi u organa i tkiva, organa-chtoopredelyaet njihov važan efekt. To obyasnyaetsyaih sposobnost da pouzdano blokirati pregradnja serdtsa.S s druge strane, oni lako mogu nadvladati gematoentsefalicheskiybarer koji detektira prisutnost tipičnih nuspojave storonyTsNS (letargija, depresija, ometanjem pažnje). LipofilnyeBAB ukloni iz tijela kroz gastrointestinalni trakt, uglavnom kao metabolita.
Hidrofilne beta-blokatori (jedan od najupečatljivijih predstaviteleysotalol i popularni u Rusiji, ali neučinkovite u lecheniiHSN atenolol) ne metabolizira u jetri, ne veže na Byelkamit izlučuje nepromijenjen putem bubrega. To preparatyhuzhe prodiru u tkivo i imaju manje orgulje-effektv u usporedbi s lijekovima topljivih u mastima, ali s druge strane, izaziva minimalan broj središnjih nuspojava. Ove preparatyimeyut relativno dugo vrijeme poluživota u organizmu.
Bisoprolol zauzima srednji položaj, što je loj topljivi sochetayavse plusa (visoka učinkovitost na razini itkanevom organa) i topiv (dugo vrijeme poluraspada, niska incidencija nuspojava) BAB. Osim toga, dva od putivyvedeniya organizma se također može smatrati prednošću, jer preparatmozhno sigurno dodijeliti funkcije krši oba jetre i bubrega.
Dakle, metoprolol, bisoprolol i karvedilol dobro pronikayutv organa i tkiva u tijelu koji određuje njihov dug spektakularan procesa preoblikovanja. Nažalost, to preimuschestvlishen atenolol, koji učinkovitost u liječenju CHF ne podtverzhdena.S druge strane, pozitivna svojstva metoprolol lecheniiHSN pokazao samo za polagano oslobađanje, kratkog dometa rezultatyprimeneniya metoprolola pomiješane.
Karvedilol u očima mnogih kardiologa ima prednosti pereddrugimi Bab zahvaljujući cijelom nizu dodatnih svoystv.Osnovnoe od njih - to je receptor blokada, uz sistemnoyvazodilatatsiey. Prvo, to je korisno u CHF sa gemodinamicheskoytochki pogledom (smanjenje aorti i olakšanje oporozhneniyaLZh). Drugo, to vam preporučiti karvedilol klinicheskihsituatsiyah teško, na primjer, donjih udova arterioskleroze obliterans, visoki krvni tlak.
Važnu ulogu također mogu igrati antiproliferativni i antioksidantnyeeffekty, potreba za što u dekompenziranom bolnyhuvelichena. Međutim, antiproliferativno djelovanje karvedilola može dopolnitelnoblokirovat hipertrofije i remodeliranje CMC i antioksidantnyesvoystva može usporiti razvoj oksidacijskog stresa (vidi sl. 52 p. 145). Stoga karvedilol svojstvena i dodatne (u odnosu na <обычными> вазодилататорами) антиишемическаяи антиаритмическая активность. Не исключено, что уникальные свойстваэтого препарата могут определить его особое место в лечении больныхименно с ХСН.
S druge strane, na račun iste vazodilatacija karvedilolmaksimalno opasna u smislu smanjenja krvnog tlaka, tako da je teško rekomendovatpatsientam s CHF i hipotenzija. Nadalje, kao što slijedi iz itogovissledovaniya Kopernik karvedilol djelotvorne kod pacijenata s CHF samoytyazheloy IV FC.
Interes je komparativna studija karvedilol neselektivnogoBAB i selektivno metoprolol (komet) protokol.Rezultati našeg istraživanja, a posebno su pokazali da neselektivnyyBAB stall znatno bolju kliničku i gemodinamicheskoyeffektivnosti kardioselektivnim atenolol droge. Tako nesmotryana veliki broj istraženih bolesnika s kroničnim zatajenjem srca, danas odnoznachnootvetit pitanje o prednostima jednog BAB nemoguće.
Tradicionalno, u Sjedinjenim Američkim Državama veća sklonost karvedilol u Europi - bisoprolol i metoprolola.
U slučajevima teškog zatajenja srca u prisutnosti opasnih srca klijetke narusheniyritma se može koristiti neselektivnih blokatora stall(D, - l - sotalol) posjeduju istovremeno svojstvima antiaritmikaIII klase. Lijek je dobro uspostavljena u liječenju bolesnika s infarktom miokarda. Međutim, treba imati na umu da je aktivna kaklyuboy antiaritmika III razreda stall ima proaritmicheskimisvoystvami i može izazvati razvoj ventrikularnih tahikardiis mijenja vodljivost (do 4% bolesnika).