Farmakologija receptor antagonisti angiotenzina II u kliničkoj praksi u ranom jakom svjetlu XXI stoljeća na kraju dugog tunela

V.Yu.Mareev

Kardiologija Research Institute. AL Myasnikov kardiologiju ministarstvo zdravstva, Moskva

Spisoksokrascheny:

Izucheniestruktury RAAS i funkcije i njegova uloga u razvoju kardiovaskularnih bolesti iprogressirovanii Issledovanierenin-angiotenzin-aldosteron (Raas), tijelo i njegovu ulogu u nastanku i progressirovaniimnogih bolesti kardiovaskularnog sustava aktivnoprodolzhaetsya više od 100 godina. Na taj način su iyarchayshie otvaranje i privremeni zastoji, zastavlyavshieuchenyh sumnje, pa čak i povući. Međutim konechnomitoge rezultata Raas istraživanja, tako organichnovhodili u praktičnoj medicini, da bi to moglo bytprimerom kako podebljano hipoteze pretvoriti vnauchnye činjenice i zatim prevedena na stvaranju effektivnyhlechebnyh lijekova. Na taj način možete vydelitneskolko važne prekretnice:
1. U 1898. i Tiegerstadt Bergmanpokazali da ekstrakt kori bubrega soderzhitveschestvo koji mogu povisiti krvni tlak (BP), koje su nazvali renina. To se pokazalo pervoystupenyu istraživanja Raas, iako renin izoliran iidentifitsirovan mnogo kasnije.
2. 1934. Goldbladt klassicheskieissledovaniya et al. pokazali povećanje chtoAD nakon rezanja renalne arterije i kontakt s aktivacijom etoteffekt generiranje renina.
3. Na kraju 30. stoljeća godovHH Kohlstaedt et al. i Munoz i soavt.predpolozhili koji se sam po sebi ne posjeduje renin gipertenzivnymdeystviem kao supstrat za generiranje istinnogipertenzivnoy tvari.
4. Konačno, 1940. godine, rabotayasamostoyatelno, Page i Braun-Menedes opisuje tvar koja se prvi put pod nazivom angiotonin i drugi -gipertenzinom, dobio kasnije ime"angiotenzin" (Čak i kasnije -"angiotenzina II"). Su pokazali da reninyavlyaetsya katalizator u sintezu angiotenzina II (AII), koji ima ključnu ulogu u homeostazi razine krvnog tlaka organizma iregulyatsii.
5. Na kraju 50-ih veliki broj znanstvenika, uključujući i krivo i Grosa (1958), pokazuju direktan chtoangiotenzin predshestvennikomaldosterona i konačno tvore populyarnuyusegodnya kratice Raas.
6. Struktura angiotenzinogena, angiotenzina I i AII je dešifrirao u 1950-1970gg., Rad mnogih istraživača, uključujući Brown je Skeggsi.
7. kontse60 je broj istraživanja (uključujući i Ng Vane, atakzhe Erdos i Yaung) pokazuje da je manje aktivan i prevrascheniyabezobidnogo dekapeptid angiotensin Ineobhodim enzima koji cijepaju dvije aminokiseline iobrazuyuschy AII, - ključni čimbenik u Raas. Etotferment zove"angiotenzin konvertirajućeg" (ACE).
Sl. 1. Klassicheskiepredstavleniya od Raas i kako blokirati.

Tablica 1.Sravnenie učinci ACE inhibitora i II ARA

Time knachalu 70 koji su načinjeni na klassicheskoepredstavlenie Raas (Sl. 1). Uloga hiperaktivacija RAASv razvoj i napredovanje bolesti, hipertenzije kakarterialnaya (AH) levogozheludochka disfunkcije (DLZH) i kroničnog zatajenja srca (CHF), nikada u pitanje. Sažetak etizabolevaniya susret ne manje od 1/3 naseleniyaRossii, odnosno možemo govoriti o 45 do 50 milijuna ljudi (!), pa pokušaja blokade Raas raznyhkomponentov prekomjerne aktivnosti u svrhu liječenja uchenyhposlednie zauzimaju pola stoljeća. Glavni negativni posledstviyahronicheskoy RAAS hiperaktivnost i povećavaju kontsentratsiiee glavni djelovatelju AII, uglavnom ograničene ksleduyuschemu:
-vazokonstriktsiya-
- antidiuresis;
-proliferacije stanica, što dovodi do remodeliranja (patološka promjena) ciljnih organa (srce, bubrezi, krvne žile, mozak);
- DNA i sintezu proteina;
- stimulyatsiyaizbytochnogo sinteze hormona koji djeluju sinergestichnos Raas (kateholamina, aldosteron, vazopresin, endotelin, itd.)
Pretpostavljalo se da blokira djelovanje Raas (u osnovnomAII) može biti izlaz iz pozicije i pozvolituspeshno pomoći mnogo milijuna pacijenata szabolevaniyami kardiovaskularnimsustav. Kakvidno na slici. 1, četiri printsipialnyepodhoda do blokade Raas se može identificirati (brojevi 1 do 4), svaki odakle vi teoretski bitno.

Sl. 2. Sovremennyepredstavleniya od Raas i kako blokirati.

Sl. 3. Selektivnostblokady prvog tipa receptora angiotenzina (AT1) valsartan.

Sl. 4. CHF hospitalizacije popovodu pogoršanje kada se koristi u studiji valsartan iplatsebo Val-teret.

Sl. 5. hospitalizacija bolesnika s CHF i to kada se koristi smrtno valsartanom iplatsebo u podskupini pacijenata ne uzimaju ACE vissledovanii Val-teret.

Sl. 6. Utjecaj raznyhkombinatsy neurohormonskim modulatori riskzabolevaemosti + smrtnost kod pacijenata s CHF u issledovaniiVaI-teret.

Sl. 7. Shema titrovaniyadozirovok droge u hrabri suđenje.

blokatori glavne značajke RAAS vistoricheskom Povijesno gledano, prvi aspekt je bio korišten u klinicheskoypraktike Natjecatelji antagonistaldosterona spironolakton (broj 4 na sl. 1) .Preparat zauzimaju receptore i ne dopustiti im soedinitsyas aldosteron. Više od 40 godina spironolakton uspeshnoprimenyalsya kao diuretik atrakcija CHF štedi kalij. Danas govorimo o malim dozahspironolaktona kao neurohormonskim modulator omogućava da uspori srčani pregradnja i (mozhetbyt?) Plovila i sporo progressirovaniedekompensatsii. međutim glavni nedostatak konkurentnyhantagonistov kao učincima aldosterona blokatorima ih RAASyavlyaetsya previše "nizak" lokalizatsiyaeffekta, gripozan samo djelovanje aldosterona i razvoj druge negativne neprepyatstvuyuschaya vliyaniyAII (Sl. 2). Dakle, u liječenju hipertenzije i DLZhspironolakton i njegovih analoga sada je gotovo neiskorišten.
Dlyapreodoleniya ti nedostaci na prijelazu 60-70-hgodov koristi novi pristup - (. Označena je brojem 3 na slici 1) blokadaretseptorov za JJI Teoretski, ova ideja je bila blizu primeneniyualdaktona - korištenje peptida lijek, po strukturi slična JJI, što bi moglo okkupirovatretseptory a ne neka JJI imati neblagopriyatnoevazokonstriktornoe, antidiuretskog hormona poticajno i učinke proliferacije. U tovremya neki peptidni pripravci sintetizirani, od kojih je najbolje je saralasin (Turker et al., Pals et al.). Međutim, unatoč namnogoobeschayuschee efekt hipotenzije, saralazin kseredine 70 je uklonjen iz prakse. To bylosvyazano, kao prvo, na činjenicu da je postojao samo zato što je u intravenskom obliku i uzrokovati kratki chtotrebovalo duge kontinuirane infuzije. ališto je najvažnije, sredinom 70-ih godina, pokazalo se chtopolozhitelny saralazin efekt pojavljuje samo priiskhodno JJI visokoj razini i, s druge strane, kada su nizkoyaktivnosti droga RAAS može poboljšati krvni tlak istimulirovat sinteze aldosterona (J.Brown isoavt. 1975-1976). Konačno, treće, u klinici su ACE inhibitori (ACEI), blokatori sinteze JJI, i činilo se problem reshennoy.Tak ne saralazin postati droga, a cijeli smjer bylootbrosheno prije. Samo početak od 90 sinteznepeptidnyh antagonista angiotenzinskih receptora (ARA) ima produženo djelovanje i primenyaemyhperoralno, zanimanje u perspektivnomuvidu tretmana (Timmermann et al., 1991).
IAPFpokazana prijava broj 2 točka na slici. 1. Ovi lijekovi su prvi 70 (prvi ACE inhibitor je izoliran teprotid izyada zmija zhararaki) i 25 godina personificiranih soboynaibolee najbolji način za blokadu Raas aktivnosti prilechenii hipertenzije, kroničnog zatajenja srca, infarkt miokarda (PKC), te zatajenje bubrega DLZH. Kao vidnona slici. 1, dugo se mislilo da je ACE inhibitori sinteze mogutblokirovat AII, i, sukladno tome, na deystvie.Odnako daljnje studije
RAAS su pokazala da ova sistemaustroena puno teže (vidi. Sl. 2). Kao što se može vidjeti, vsinteze JJI uključuje razne fermentnyesistemy, od kojih (tzv neAPF ovisan put sinteze AII) nisu pod kontrolom IAPF.Poetomu u 90-mnogi, postalo je očito da ACE inhibitori ne blokiraju stvaranje AII sposobnypolnostyu i aktivnost Raas u pacijenata s kardiovaskularnim bolestima. Adopolnitelnoe djelovanje ACE inhibitora u kininazu II chtopozvolyaet spriječiti razgradnju bradikinina i uvelichivatsoderzhanie dušikovog oksida i prostaciklin, kromepolozhitelnogo organa-djelovanje inekotorymi ispunjen s komplikacijama (npr razvoj kašalj).
Konačno, chetvertoyvozmozhnostyu RAAS blokada je ispolzovanieingibitorov renina (prikazan na slici 1 u Sl. 1) .Međutim, unatoč svim kamatama i perspektivnosttakogo pristup, treba priznati da se polnomasshtabnyhklinicheskih testu ipak dovoljno daleko.

Diskussii90 je: ACE inhibitore angiotenzina II, ili
1) Teorija
Treba napomenuti da je u 90 godydiskussii osnovi išao o tome koji od dva gruppblokatorov RAAS ima prednosti: horoshozarekomendovavshie sami ACEI ili brzo poyavivshiesyav klinici novi nepeptidni ARA II. Da chetkopredstavlyat trenutno razlika između tih gruppamilekarstv, ipak treba razjasniti neskolkoteoreticheskih pozicije.
Svaki hormona u tijelu (i AIIne Izuzetak) izvodi svoje učinke cherezspetsialnye receptore. Sada se ispostavilo da receptori tipa imeetsyaneskolko da JJI (na merechetyre). Trenutno rasvijetlilo ulogu dvoje od njih je prvi (AP1) i drugog (AP2) vrste. Kao na slici vidnona. 2, njihova uloga suprotno na mnogo načina. Ako cherezAR1 obavlja sve osnovne fiziološke (nepovoljan u hipertenzije, zatajenja srca i DLZH) JJI efekata, vazokonstrikcije, staničnu proliferaciju i remodelirovanieorganov cilja, antidiuresis, sintezaneyrogormonov stimulacije, učinak na drugom tipu receptora, naprotiv, može odrediti svojstva nepropusnosti za zheAII. Ovaj self-obrana organizma, što je karakteristično za većinu dlyafunktsionirovaniya Neurohormonskih sustava.
Osobennostsituatsii da ACE inhibitori ne samo polnostyublokiruyut sinteze JJI, ali oni nisu selektivno smanjivanje egovliyanie za sve vrste receptora, odnosno, i loše, i horoshieeffekty RAAS. Isto vrijedi i za prvi ARA IIsaralazinu, što mi je gore spomenuto. Sintezirovannyezhe ranih 90-nepeptidni ARA II obladayutsvoystvom visoko selektivni blokiranje samo prvih tipangiotenzinovyh receptore. Kao što se vidi na slici. 3, jedan izsovremennyh ARA II valsartan već vrlo malenkoykontsentratsii (2,3 nmol) blokira se vežu na receptore mechennogo125J saralasin prvog tipa (lijevo chastris, 3). Istovremeno se blokada receptora drugi tipanachinaet očitovati samo slabo 14,5mkmol koncentraciju, tj 65 000 puta veći (desna strana Sl. 3) .Za usporedbe pokazuje suprotan učinak selektivnogoblokatora AP2 (CGP12112B). To uzrokuje ciljani vysokayaselektivnost blokadunegativnyh bočno Raas akcije i stimulaciju vozmozhnyhzaschitnyh AII osobine karakteristične valsartana andother moderne ARA II.
Stoga, ako usporedite teoreticheskieeffekty ACEI i ARA TT, mogu identificirati suschestvennyerazlichiya (tablica. 1).
Kao što možete vidjeti, morate procijeniti što je najbolje - boleepolnaya blokadu Raas pomoću ARA II ili boleeraznostoronnee, ali ne toliko izražen učinak ACE inhibitora Kaknau Raas, i kalikrein-kinin sustava. Bolestan, teoretski, ARA II mogu imati manje chislopobochnyh učinak od ACE inhibitora. Međutim, kakhorosho znam, praksa je jedini kriteriemistiny.
2) praksa. Koje su prednosti ARAII?
Učinkovitost II ARA iu studirao AH, još uvijek u CHF u placebom kontroliranim ispitivanjima i vsravnenii s drugim lijekovima (vchastnosti s ACE).
Za ARA II karakteristika dozozavisimyygipotenzivny stabilan učinak. Tako, valsartan vdozah redom 10, 20, 40, 80, 160 i 320 mg, smanjuje krvni tlak od 1,3 / 5,5 / 0,8- 2,8- 6,2 / 2,6 6,6 / 3,9-8,0 / 5,1- 9,0 / 6,4 mm Hg. Članak odnosno dlyasistolicheskogo i dijastolički krvni tlak. Značajno smanjenje ADnablyudaetsya počevši od doze 80 mg valsartana.Ovaj efekt traje dana posleodnokratnogo prijem i nesmanjenim intenzitetom tijekom dva letnepreryvnoy terapije. Prateći 60000 bolnyhchislo niži stabilan tlak dosegao 90%.
vrlo važna valsartan prednost je njegova prostayafarmakokinetika i farmakodinamiku omogućavaju uspješno ilegko dodijeliti u realnom klinicheskoypraktike.

• Valsartan je sama droga, odnosno Robustan metabolički transformacija u jetri.
• Horoshovsasyvaetsya, postignuta maksimalna koncentracija cherez2-4 sati.
• Periodpoluvyvedeniya je 9 sati.
• Izlučivanje uglavnom cherezzheludochno trakt (70%), a manje putem bubrega (30%), koji vam omogućuje da sigurno propisati preparatpatsientam s bubrežnom insuficijencijom i pozhilymbolnym.
• Komunikacija sbelkami je 94-97%, što je dobro pozvolyaetvalsartanu akt na razini tkiva iokazyvat organa-akcije.

najviše Bitna razlika ARA II (posebno, valsartan) je isklyuchitelnyyprofil sigurnost, da se takve droge otplatsebo. Tako, u proučavanju dodatne 2300patsientov tretiranog valsartan broj pobochnyhreaktsy bila 15,7% (kašalj - 0,8%) protiv14,5% u placebo skupini (kašalj - 0,7%). Otmenapreparata, zbog ozbiljnih nuspojava sostavila2,4% valsartana u liječenju, u odnosu na 4,1% u gruppeplatsebo. Osim toga, uz povećanje doze do 320 mgchastota popratnih reakcija ne pada.
Važno je da ARA II otlichnoperenosyat bolesnika s popratnim dijabetes droge smanjuju proteinuriju. U pryamomsravnenii valsartana zablistao na ovaj pokazatelj IAPFkaptopril. A Jedinstvena svojstva valsartana mozhnoschitat nema negativan učinak na potenciju. Kao što je poznato, ova nuspojava je jedan od glavnyhprichin nonadherence hipertenzivne muške dlitelnoygipotenzivnoy terapije. U slijepoj, perekrestnomsravnitelnom studija s atenolola uluchshenieseksualnoy aktivnost hipertenzivnih muškaraca prinimavshihvalsartan dokazano.
U dvuhissledovaniyah valsartana na liječenju hipertenzije s ACE inhibitorom enalapril napryamuyusravnivalsya (Mallion et al., 1997) ilizinoprilom (Black et al., 1997).
Hipotenzivni učinak ACE-inhibitora i ARA IIb obje studije nije bila različita, to jest effektivnostokazalas jednaki. Ali nuspojave često razvivalispri imenovanje ACE inhibitora. Tako, enalapril (20 mg) u 6,3 vyzyvalpobochnye reakcije% pacijenata, a valsartan (80 mg) - 1,1% liječi. U drugoj studiji, lizinopril (10 mg) je uzrok kašlja u 8% pacijenata, a auto liječenje valsartan (80 mg) podobnoeoslozhnenie ispunjeni 8 puta manje.
Konačno, u izravnoj usporedbi s drugim ARA II predak ove klase losartana (50 mg, povećavajući do 100 mg) je dokazana boleevysokaya hipotenzivni aktivnost valsartan (suvelicheniem 80 mg do 160 mg). Dnevni mjerenje krvnog tlaka pokazalobolee značajno smanjenje u oba dana i nochnogoAD primjenu valsartana. Značajno povećana ichislo "optuženici" liječenje s 54,5 na 61,1% (p = 0,02).
Analogichnohoroshee hemodinamske učinke valsartana bylodokazano za bolesnika s KZS. U istraživanju koje su proveli u Rusiji, gemodinamicheskayaeffektivnost usporedbi tri doze valsartana (40, 80 i 160 mg) i placebo 10 mg lizinopril (V.Mazayev et al., 1998). Maksimalni učinak se postiže kad se koristi 160mg valsartan (smanjena pulmonarna kapilara davleniyana 7.0 mm Hg, V., i minutni volumen povećati 1,09l / min) u odnosu na lizinopril (-2.5 mm Hg. V. i 0,33 l / min), a više placebo. U drugim issledovaniyahbylo pokazalo da Hemodinamički učinci ovisni valsartananosit i pohranjen na krayneymere 12 tjedana doza (L.Baruch et al., 1999).
Osim toga, rezultatyryada eksperimentalna istraživanja su pokazala upotreba ARA chtokombinirovannoe II sa ACEI mozhetprevoskhodit učinkovitost svake votdelnosti lijeka. To pitanju oba gemodinamicheskogodeystviya i, posebice, utjecaj na neurohormona, pogotovo aldosterona (F.Spinale i sur., Jedan997).
Činilo se da je ARA II, sigurno doći u praksi gotovypotesnit na prijestolje ACE inhibitora, pa čak i pretvarati chtobyzanyat svoje mjesto. Slučaj je ostao još malo, dokazatpreimuschestva nove klase lijekova u istraživanju dlitelnyhmnogotsentrovyh, otvechayuschihtrebovaniyam medicina utemeljena na dokazima.
3) praksa. Kvarovi ARA II u dlitelnyhsravnitelnyh studija neočekivano postavila pitanje o budućnosti ove skupine lijekova
Kao što se često događa u kardiologiji, medicini, prvi početak za uporabu u liječenju hipertenzije ilish zatim prebačena u bolesnika s CHF. Međutim, kogdadelo pitanju dugoročne studije, u suradnji s CHF polecheniyu uvjeren ispred studija, bolesnika s hipertenzijom provodimyeu. Takav tijek povijesti otmechalsyadlya ACE inhibitora, posledovatelnostsobyty Isto je karakteristično za ARA II. Do nastoyaschemumomentu završena četiri glavne sravnitelnyhissledovaniya ARA II s ACE inhibitorima u bolesnika s CHF i bez sagama.
Vnachaleneobhodimo tri glavna teza kotoryestaralis dokazati u studijama s ARA II:
1. Naiboleeoptimistichno istomišljenika istraživači predpolagalidokazat veću učinkovitost i istovremeno bolshuyubezopasnost ARA II, u usporedbi s ACE inhibitorom. Prema takihissledovateley, ARA II bili "zamah"ACE inhibitori i njima na vodeću poziciju u liječenju hipertenzije, srčane insuficijencije, DLZH, PKS, zatajenja bubrega itd
2. Više"suzdržan" skupina znanstvenika predpolagaladokazat jednaku djelotvornost ACE inhibitore i ARA II, u skladu s drugom bolsheybezopasnosti. U takvom scenariju ARA II dolzhnybyli postupno zamjenjivati ​​ACEI pacijenata imeyuschihpobochnye reakcije, teške zatajenje srca, starenje, imeyuschihsoputstvuyuschie bolesti (naročito dijabetes inarushenie funkcije bubrega), a također i molodyhgipertonikov ne želi da pate od pobochnyhreaktsy tretman.
3.Naibolee "teoretski" okovan chastkardiologov pretpostavlja kombiniranu upotrebu inhibitora ACE Iara II za potpuniji i učinkovito blokade Raas vosobennosti pacijenata s CHF. Nade su se temeljile Nate, to će biti moguće smanjiti doze koriste droge i izbjegavanje nuspojava, značajan povysiteffektivnost terapije.
Prva komparativna studija, do koje je ARA II losartana u usporedbi s klasičnim IAPFkaptoprilom bio ELITE protokol. Autori etogoissledovaniya tretira uobičajeno da "vtoroykategorii" istraživači i pokušao dokazatbolshuyu losartan sigurnosti u odnosu skaptoprilom. To je odabrana i sootvetstvuyuschiydozovy način: mali terapeutska doza mg losartana50 na vrlo velikom dozom kaptopril 50 mg 3 puta dnevno. Kao rezultat, broj proizvoda zbog otkazivanja pobochnyhreaktsy je 12,2% u skupini losartana (kashel- 0%) i 20,8% u skupini kaptopril (kašalj -3.8%). Razlike su statistički značajne (p <0,002). Необычайным и неожиданным результатом этогоотносительно небольшого (722 больных) и короткого (~ 7мес) исследования оказалось меньшее число смертей вгруппе лосартана. Всего оказалось на 15 смертей (9внезапных) меньше в группе лечения АРА II. Это быловоспринято как оглушительный uspeh.Navernoe, to je bio vrhunac nade za uspjeh II ARA vkonkurentsii s ACE inhibitorima. Međutim, te neočekivano rezultatysygrali lopovluk s istraživačima.
Nakon okonchaniyaprotokola ELITE odmah uzeti bespretsedentnoereshenie potrošiti mnogo više sravnitelnoeissledovanie losartan i kaptopril (više 3000patsientov), ​​čija je glavna svrha provozglashaetsyadokazatelstvo prednosti losartana u utjecanju nasmertnost bolesnika s CHF. Prema hipotezi losartandolzhen je bio da se smanji rizik od smrti dekompensirovannyhbolnyh za 25% (!) U usporedbi s kaptoprila. Inymislovami znanstvenici tiho iziđe iz tabora"umjeren" skupina gorljivog storonnikovpreimuschestv ARA II (prema našem definiciji dannymvyshe). Čak i doze su bile izmeneny- niska doza losartana (50 mg) prema ochenvysokoy kaptoprila (150 mg). Ali to je bilo dobro za sigurnost dlyaissledovaniya pokazao neprikladan dlyaprotokola dizajniran kako bi potvrdili bolshuyueffektivnost. Nažalost, studija ELITEII To nije završilo kako treba. Formalnolosartan nepouzdana na 12% povećan rizik od smrti i Na20% - rizik od iznenadne smrti plus uspeshnyhreanimatsy usporedbi s kaptoprila (ofitsialnyekonechnye studijskih bodova). Međutim, to je moralno byloporazheniem, budući da je rizik od iznenadne smrti ispostavilo da je 23% niža u naznacheniikaptoprila nego kada lecheniilosartanom. To je suprotan rezultat O prema primarnom hipoteze. Ako etogoprotokola autori pretpostavili (kao što je bio slučaj s issledovaniemELjaTE) dokazati ekvivalencija ACE inhibitori i ARAII, rezultati bi se moglo tumačiti kakneytralnye ili umjereno negativan. U stvarnosti itogiprotokola ELITE II meditsinskimsoobschestvom su percipira kao nova klasa lijekova poraz hotyavnov potvrditi točnost najboljih perenosimostlosartana usporedbi s kaptoprila. Ako rezultatypredyduschego Istraživanje je vrhunac u povijesti Sarah II u liječenju zatajenja srca, onda ELITE II rezultati su samymgorkim razočaranje.
Konačno, treća glavne hipoteze osovmestnom aplikacija ACEI i ARA II tretman u HSNrealizovyvalas protokola RESOLVD, u kotoromARA II kandesartan u usporedbi sa ACE inhibitorom enalapril i ihkombinatsiey. Osnovni cilj istraživanja bio je vdokazatelstve prednosti u odnosu skazhdym kombinaciju lijekova odvojeno. Issledovalasgipoteza da kombinacija ACE inhibitora i ARA II će luchsheblokirovat lijevog ventrikula postupaka preoblikovanja iaktivnost neurohormona. S obzirom da issledovaniebylo uključeni samo 769 pacijenata, studija vliyaniyalecheniya na morbiditeta i mortaliteta nepredpolagalos. RESOLVD studija potvrdila chtopri kombinaciju ACE inhibitore i ARA II u naibolsheystepeni blokirani pregradnja serdtsa.Odnako smanjenje neurohormona aktivnost opažena lishna 17. tjedna liječenja i nakon 43 tjedana deystvieischezalo, tj promatrana pojava"bijeg" Učinak je prethodno opisano dlyaIAPF. No, u procjeni smrtnost pacijenata je otkrio da je 3,7% u enalapril skupini, 6,1% vgruppe kandesartan i 8,7% u kombiniranoj grupi. Etinegativnye rezultati uzrokovalo dosrochnoyostanovki RESOLVD protokol. Po sebi, ove brojke, koje nisu bile uključene u broju službenih studija konechnyhtochek ne ukazuju negativnomvliyanii ARA II i njihova kombinacija s ACE inhibitora pacijentima smertnostdekompensirovannyh. Međutim, s procijenjenom sitogami Elite - II voprosperspektivy su pozvani cijeli klase lijekova. Mnogi autori stalikritikovat sama ideja uspoređivanja ACE inhibitore i ARAII, jer oduvijek se temeljio na pretpostavci chtoposledny klase lijekova gori od ACE inhibitora i određene luchsheplatsebo. Međutim, retrospektivna studija izračuni privlecheniemdannyh ACE inhibitora u odnosu na placebo (SOLVD terapeutska) i ACE inhibitori protiv ARA II (Elite, Elite II i RESOLVD) nepotvrđen ovu hipotezu. Smanjujući rizik od smrti i hospitalizacija smertiplyus koristeći ARA II dostovernone različit od placeba (S.Berry et al., 2001). Etopozvolilo J.McMurray et al. sumnje da je općenito bolja od placeba ARAII kao lecheniyadekompensatsii sredstvima i na potrebu da se savijati provedeniyane komparativnu i placebo-kontrolirana issledovaniys ARA II.
Do 2000. izgledi ARA II u liječenju, barem više od HSNkazalis mračnoj i nechtoekstraordinarnoe potrebnog da preokrenu etusituatsiyu.

Valsartan vroli spasitelja. Rezultati istraživanja Val-Heft zato Stacks željno očekivani kraj rezultatima istraživanja ipredstavlenie Val-Heft protokol u kotoromissledovalsya ARA II valsartana, o zaslugama kotorogomy gore navedenih. Bez pretjerivanja možemo reći chtonegativnye Rezultati ovog istraživanja će navernyakazakryli za ARA II namesti priliku tražiti jednu od glavnih lijekova za liječenje CHF.
Val-teret -mnogotsentrovoe, dvostruko slijepom, placebo kontroliruemoeissledovanie uključujući 5010 pacijenata sa zatajenjem srca, s fraktsieyvybrosa (EF) lijeve klijetke koja je manja od 40%, su nalechenii diuretici, digitalis i ACE inhibitori (92.6%), testirali smo hipotezu kao dodatak rutinskoj terapiivalsartana (doza titrira, u rasponu od 40 do 160 mgdvazhdy dnevno) u usporedbi s placebom će utjecati naobschuyu mortalitet i kombinirani točke (hospitalizacija smrtnosti + + + uspješne oživljavanja treba vovnutrivennoy diuretik terapiju ili inotropnymiagentami), značajke Učestalost rizuyuschuyu iprogressirovanie bolesti. Zajedno s ovim issledovalasdinamika kliničko stanje i hemodinamski kachestvazhizni. Trajanje promatranja bolesnika treba bylasostavlyat od 1,5 do 3,5 godina, ali je studija byloostanovleno rano nakon postizanja 906 tverdyhkonechnyh bodova - smrt pacijenata.
Rezultati su bili dolozheny15 studenoga 2000. na sastanku Američkog assotsiatsiiserdtsa i, na sreću, Oni su bili pozitivni i"spremaju" Sve Skupina II ARA od zaborava. Popokazatelyu pridobavlenii ukupna smrtnost bez promjena na standardnu ​​terapiju CHF ARA II valsartanaili placebo uočeno. Ali issledovaniikombinirovannoy krajnja otrazhayuscheyzabolevaemost dekompenzacija i napredovanje, inkluzijski kompleks valsartana liječenja HSNvysokodostoverno gospitalizirovannymili smanjuje rizik od hit u jedinici intenzivne njege, na 13,3% (p = 0,009). Kao što se vidi na slici. 4, većina suschestvennosnizhalsya rizik hospitalizacije pacijenata s CHF priprisoedinenii konvencionalnoj terapiji valsartan II ARA (na 27,5%, p = 0,00001). I kao što možete vidjeti, to krivyeraskhodyatsya vrlo rano i njihovo odstupanje nastavlja kmomentu kraj studija. To ukazuje Otomi da je učinak korištenja valsartana pojavljuje uzhev prvi tjedan liječenja i barem ne oslabevaetv tijekom promatranja. Pozitivna deystviekombinatsii valsartan s ACE inhibitora je pratiti ipozhilyh mladih pacijenata, muškaraca i žena s ishemijskim i neishemičnoj etiologiji dekompenzacije, s niskim iumerenno smanjuje izbacivanje frakcije, odnosno, podgruppahobsledovannyh u svih bolesnika. To omogućuje rekomendovatissleduemuyu kombinaciju svih bolesnika s CHF.
Općenito protokolVal-Heft o planirano njegovi autori otnosilsyauslovno trećinu odabrani kontakt gore ideja -issledovat učinkovitosti kombinirani primeneniyaARA II valsartana i ACE inhibitora u liječenju CHF. A taj cilj byladostignuta. Međutim, kao što je gore navedeno, 7.4% pacijenata (185B valsartan skupine, a 181 u placebo grupi), a ne u poluchaliIAPF relativno malom podgruppepatsientov valsartana izravno u usporedbi s placebom. Etachast studija je od izuzetne znanstvene vrijednosti iprakticheskoe kao pozvolyaetobektivno prvi put za procjenu učinkovitosti ARA II (valsaratana) vsravnenii s placebom u tretiranju kroničnog zatajenja srca. Rezultatypredstavleny na slici. 5. Kao što se može vidjeti, valsartanvysokodostoverno smanjuje rizik od obolijevanja i smertnostidekompensirovannyh pacijenata. Smanjujući rizik od sostavilo44,5% (p = 0,0002), koji je čak i veća nego u primeneniiIAPF. I valsartan značajno nadmašuju druge ARA II (losartan i kandesartan) o utjecaju na prognozu bolesnika sHSN. To može biti s obzirom na način izbor pravilnogodozovogo (valsartan daju na optimalnoj dozedo 320 mg / dan, za razliku od niske doze losartana50 mg / dan), a s većom aktivnošću preparata.My već razmotreno gipotenzivnoedeystvie valsartana izraženije u odnosu na losartana ,
Važno itogomissledovaniya može se smatrati činjenica da primeneniekombinatsii valsartan s ACE inhibitorom za zatajenje srca je značajno uluchshaetklinicheskoe (otežano disanje, piskanje u plućima, oticanje, umor), hemodinamske parametre (EF) i kachestvozhizni bolesnika s CHF. Drugim riječima, ne tolkoumenshalas bolesnih pacijenata, ali i uluchshalostechenie dekompenzacije.
Dakle, možemo zaključiti da:
- primenenievalsartana u kombinaciji s ACE inhibitorima poboljšava za CHF hospitalizacija i smanjuje rizik popadaniyabolnyh CHF reanimacije otdeleniya-
- sugerira da terapija valsartana i ARA II bez kombinaciji s učinkovit tretman IAPFbudet HSN-
- po prvi put nepobitno dokazano chtopri slaba podnošljivost ACEI dekompenziranoj bolnymbez strahovi mogu biti imenovani Ara II valsartan;
- imeyuschiesyasegodnya podataka, omogućiti da se uzeti u obzir učinak je dokazano valsartananaibolee usporedbi s ARA drugimipredstavitelyami klase II;
- pozitivne rezultatyissledovaniya Val-teret rekindled nadu i interes kdrugim studija s ARA II za liječenje ne samo zatajenje srca, nego i za druge kardiovaskularne bolesti (hipertenzija, PKS, otkazivanja bubrega).
Nema ozbiljnih istraživanja koja bi riješili sva pitanja i nije stavio nove. Etokasaetsya protokol i Val-teret. Posebna analiza vpodgruppah pokazala da je učinkovitost ARA IIzavisela kombinaciji s drugim lijekovima. Tako, okolo34% bolesnika osim ACE inhibitori primio ibeta blokatori (Bab). Analiza effektivnostirazlichnyh KOMBINACIJE neurohormonskim modulatori nazabolevaemost i smrtnosti kod pacijenata s HSNprodemonstrirovan na slici 6. Kao što se može vidjeti, vyrazhennyypolozhitelny učinak bio i kod naznacheniiodnogo valsartan (smanjenje 44,5%), a na egokombinatsii ACE inhibitorima (21% smanjenje). Međutim, uključivanje kompleks terapija također mijenja situaciju Bab vnegativnom smjer. Kao što se može vidjeti, kombinacija trehneyrogormonalnyh blokatora ne poboljšati prognozu bolesnika izabolevaemosti. Dakle, ne etotvopros To će biti razjašnjen definitivno sleduetbyt pažljivo dodjeljivanjem Bab pacijentima u kombinaciji naterapii ARA II i ACEI. Usput, pitanje nije vrlo povoljnom kombinacijom BAB s ARA II uzheobsuzhdalsya u vezi s rezultatima studije ELITE -II. Tako, kombinacija kaptopril BAB okazalassuschestvenno bolje kombinaciju losartan BAB vliyaniyuna smrtnosti pacijenata dekompenzacije (-44%). Istovremeno losartan po sebi podređenom da kaptoprila samo 5% .Konechno, konačno rješenje ovog problema leži vploskosti daljnja istraživanja, ali danas mozhnopredpolozhit da ARA II sustav mnogo više stepenisnizhayut aktivnost na simpatoadrenalovoj od ACE inhibitora i "ne ostavljaju" Prostor za uspeshnogoprimeneniya BAB. Očito je da su razlichnyhneyrogormonalnyh modulatori kombinacija bi trebala ovisiti o tyazhestiHSN, razloge koji su je prouzročili, a ima klinicheskogotecheniya bolesti.

Zaklyuchenie.Chto je pred nama? Dakle, danas možemo govoriti suverenitet koji "nizshayatochka" već je prošlo u povijesti istraživanja s ARA II vkardiologii i jakom svjetlu pojavio u tunelu kontsetemnogo razočaranja i neuspjeha drugog poloviny90 godina. Danas, sve veselila prodolzheniya- nova istraživanja II ARA, koji dolzhnyutochnit mjesto ovih lijekova u liječenju raznih formHSN, hipertenzija, infarkt miokarda i zatajenja bubrega.
Kamate predstavlyayutissledovaniya razne ARA II, ali naiboleetselnoy, sveobuhvatan i impresivan treba priznatprogrammu studija s valsartana, ima ubeditelnoprodemonstrirovavshim učinkovit u liječenju HSN.Naibolee jedinstveni i dobro planirana studija mozhnopriznat s perikom, u kotoromvalsartan upotrijebiti u pacijentima nakon akutnog infarkta miokarda ili srčanim simptoma iimeyuschie DLZH. Sl. 7 predstavlenaskhema istraživanja. Kao što se može vidjeti, budutrandomizirovany pacijenata u tri skupine: Ara II valsartan IAPFkaptopril i kombinacija valsartan + ACE inhibitorom. Sve gruppahdozy će se dovesti do maksimalne rekomendovannyh.Kriterii infarkta miokarda i, što je najvažnije, CHF strogoopredeleny. Osim toga, kako bi se studij zalozhenaideya ne samo superiornost valsartana i kaptopril na kombinatsiis jednog ACE inhibitora, već i ihekvivalentnosti priliku. U trećem stavku issledovaniyaukazano svrhe: "... ako valsartan ne boleeeffektiven od kaptoprila <пункт 1>, то pokazuju da monoterapija valsartan najmanje takzheeffektivna kao jedan tretman s kaptoprila vsnizhenii ukupna smrtnost u bolesnika podvrgnutih ostryyIM", Drugim riječima, takva formulacija voprosastrahuet od pogrešnih zaključaka. Ako ista gipotezaekspluatirovalas u ELITE II studiji, rezultati egogovorili da APA u svom effektivnostiprakticheski ne zaostaje "zlatni standard" CHF atrakcija. Posljednja osobennostyuissledovaniya hrabri jedinstvenim je njegov opseg pregleda -predpolagaetsya 14.500 pacijenata iz kotoryhbolee 13.000 već uključeni u studiju. To je još tri osnovne chemv protokoli za ACE inhibitora u lecheniipostinfarktnogo Cardiosclerosis (SAVE, zračna, iTRACE) zajedno. I to je posebno važno i ugodan, chtobolee 80 ruski centri su aktivno uključeni vetom jedinstvenu studiju i uključeno ukupno oko 15% svih bolesnika.
Glavna stvar je da studija s perikomistovremeno provjerava sve tri hipoteze, kotoryevydvigalis kao ključ sigurnosti opredeleniyaeffektivnosti i ARA II u kardiologicheskoyklinike.
Kromeetogo, valsartan proučavan u multicentričnih dvoynyhslepyh studija za liječenje hipertenzije (VRIJEDNOST) I dijabetičari prisutnosti iotsutstviem AG (ABCD-2-V). Opće broj pacijenata uključenih u studiju etimpreparatom prelazi 35.000 (!). Imamo sve nadezhdypredpolagat da su rezultati tih istraživanja, tako zhekak i protokola s druge APA (losartan, kandesartan i irbesartan), omogućiti nam da tochnoopredelit mjesto ove skupine lijekova u lecheniiserdechno-vaskularne bolesti. Iako je trebao biti više koristi segodnyavalsartan iterapevtami kardiologa kao sredstvo za liječenje CHF i hipertenzije, učinkovitost dokazavsheesvoyu i nedostatku bilo kakvih sereznyhpobochnyh učinaka.

V.Yu.Mareev

Kardiologija Research Institute. AL Myasnikov kardiologiju ministarstvo zdravstva, Moskva

Spisoksokrascheny:

Izucheniestruktury RAAS i funkcije i njegova uloga u razvoju kardiovaskularnih bolesti iprogressirovanii Issledovanierenin-angiotenzin-aldosteron (Raas), tijelo i njegovu ulogu u nastanku i progressirovaniimnogih bolesti kardiovaskularnog sustava aktivnoprodolzhaetsya više od 100 godina. Na taj način su iyarchayshie otvaranje i privremeni zastoji, zastavlyavshieuchenyh sumnje, pa čak i povući. Međutim konechnomitoge rezultata Raas istraživanja, tako organichnovhodili u praktičnoj medicini, da bi to moglo bytprimerom kako podebljano hipoteze pretvoriti vnauchnye činjenice i zatim prevedena na stvaranju effektivnyhlechebnyh lijekova. Na taj način možete vydelitneskolko važne prekretnice:
1. U 1898. i Tiegerstadt Bergmanpokazali da ekstrakt kori bubrega soderzhitveschestvo koji mogu povisiti krvni tlak (BP), koje su nazvali renina. To se pokazalo pervoystupenyu istraživanja Raas, iako renin izoliran iidentifitsirovan mnogo kasnije.
2. 1934. Goldbladt klassicheskieissledovaniya et al. pokazali povećanje chtoAD nakon rezanja renalne arterije i kontakt s aktivacijom etoteffekt generiranje renina.
3. Na kraju 30. stoljeća godovHH Kohlstaedt et al. i Munoz i soavt.predpolozhili koji se sam po sebi ne posjeduje renin gipertenzivnymdeystviem kao supstrat za generiranje istinnogipertenzivnoy tvari.
4. Konačno, 1940. godine, rabotayasamostoyatelno, Page i Braun-Menedes opisuje tvar koja se prvi put pod nazivom angio

V.Yu.Mareev

Kardiologija Research Institute. AL Myasnikov kardiologiju ministarstvo zdravstva, Moskva

Spisoksokrascheny:

Izucheniestruktury RAAS i funkcije i njegova uloga u razvoju kardiovaskularnih bolesti iprogressirovanii Issledovanierenin-angiotenzin-aldosteron (Raas), tijelo i njegovu ulogu u nastanku i progressirovaniimnogih bolesti kardiovaskularnog sustava aktivnoprodolzhaetsya više od 100 godina. Na taj način su iyarchayshie otvaranje i privremeni zastoji, zastavlyavshieuchenyh sumnje, pa čak i povući. Međutim konechnomitoge rezultata Raas istraživanja, tako organichnovhodili u praktičnoj medicini, da bi to moglo bytprimerom kako podebljano hipoteze pretvoriti vnauchnye činjenice i zatim prevedena na stvaranju effektivnyhlechebnyh lijekova. Na taj način možete vydelitneskolko važne prekretnice:
1. U 1898. i Tiegerstadt Bergmanpokazali da ekstrakt kori bubrega soderzhitveschestvo koji mogu povisiti krvni tlak (BP), koje su nazvali renina. To se pokazalo pervoystupenyu istraživanja Raas, iako renin izoliran iidentifitsirovan mnogo kasnije.
2. 1934. Goldbladt klassicheskieissledovaniya et al. pokazali povećanje chtoAD nakon rezanja renalne arterije i kontakt s aktivacijom etoteffekt generiranje renina.
3. Na kraju 30. stoljeća godovHH Kohlstaedt et al. i Munoz i soavt.predpolozhili koji se sam po sebi ne posjeduje renin gipertenzivnymdeystviem kao supstrat za generiranje istinnogipertenzivnoy tvari.
4. Konačno, 1940. godine, rabotayasamostoyatelno, Page i Braun-Menedes opisuje tvar koja se prvi put pod nazivom angiotonin i drugi -gipertenzinom, dobio kasnije ime"angiotenzin" (Čak i kasnije -"angiotenzina II"). Su pokazali da reninyavlyaetsya katalizator u sintezu angiotenzina II (AII), koji ima ključnu ulogu u homeostazi razine krvnog tlaka organizma iregulyatsii.
5. Na kraju 50-ih veliki broj znanstvenika, uključujući i krivo i Grosa (1958), pokazuju direktan chtoangiotenzin predshestvennikomaldosterona i konačno tvore populyarnuyusegodnya kratice Raas.
6. Struktura angiotenzinogena, angiotenzina I i AII je dešifrirao u 1950-1970gg., Rad mnogih istraživača, uključujući Brown je Skeggsi.
7. kontse60 je broj istraživanja (uključujući i Ng Vane, atakzhe Erdos i Yaung) pokazuje da je manje aktivan i prevrascheniyabezobidnogo dekapeptid angiotensin Ineobhodim enzima koji cijepaju dvije aminokiseline iobrazuyuschy AII, - ključni čimbenik u Raas. Etotferment zove"angiotenzin konvertirajućeg" (ACE).
Sl. 1. Klassicheskiepredstavleniya od Raas i kako blokirati.

Tablica 1.Sravnenie učinci ACE inhibitora i II ARA

Time knachalu 70 koji su načinjeni na klassicheskoepredstavlenie Raas (Sl. 1). Uloga hiperaktivacija RAASv razvoj i napredovanje bolesti, hipertenzije kakarterialnaya (AH) levogozheludochka disfunkcije (DLZH) i kroničnog zatajenja srca (CHF), nikada u pitanje. Sažetak etizabolevaniya susret ne manje od 1/3 naseleniyaRossii, odnosno možemo govoriti o 45 do 50 milijuna ljudi (!), pa pokušaja blokade Raas raznyhkomponentov prekomjerne aktivnosti u svrhu liječenja uchenyhposlednie zauzimaju pola stoljeća. Glavni negativni posledstviyahronicheskoy RAAS hiperaktivnost i povećavaju kontsentratsiiee glavni djelovatelju AII, uglavnom ograničene ksleduyuschemu:
-vazokonstriktsiya-
- antidiuresis;
-proliferacije stanica, što dovodi do remodeliranja (patološka promjena) ciljnih organa (srce, bubrezi, krvne žile, mozak);
- DNA i sintezu proteina;
- stimulyatsiyaizbytochnogo sinteze hormona koji djeluju sinergestichnos Raas (kateholamina, aldosteron, vazopresin, endotelin, itd.)
Pretpostavljalo se da blokira djelovanje Raas (u osnovnomAII) može biti izlaz iz pozicije i pozvolituspeshno pomoći mnogo milijuna pacijenata szabolevaniyami kardiovaskularnimsustav. Kakvidno na slici. 1, četiri printsipialnyepodhoda do blokade Raas se može identificirati (brojevi 1 do 4), svaki odakle vi teoretski bitno.

Sl. 2. Sovremennyepredstavleniya od Raas i kako blokirati.

Sl. 3. Selektivnostblokady prvog tipa receptora angiotenzina (AT1) valsartan.

Sl. 4. CHF hospitalizacije popovodu pogoršanje kada se koristi u studiji valsartan iplatsebo Val-teret.

Sl. 5. hospitalizacija bolesnika s CHF i to kada se koristi smrtno valsartanom iplatsebo u podskupini pacijenata ne uzimaju ACE vissledovanii Val-teret.

Sl. 6. Utjecaj raznyhkombinatsy neurohormonskim modulatori riskzabolevaemosti + smrtnost kod pacijenata s CHF u issledovaniiVaI-teret.

Sl. 7. Shema titrovaniyadozirovok droge u hrabri suđenje.

blokatori glavne značajke RAAS vistoricheskom Povijesno gledano, prvi aspekt je bio korišten u klinicheskoypraktike Natjecatelji antagonistaldosterona spironolakton (broj 4 na sl. 1) .Preparat zauzimaju receptore i ne dopustiti im soedinitsyas aldosteron. Više od 40 godina spironolakton uspeshnoprimenyalsya kao diuretik atrakcija CHF štedi kalij. Danas govorimo o malim dozahspironolaktona kao neurohormonskim modulator omogućava da uspori srčani pregradnja i (mozhetbyt?) Plovila i sporo progressirovaniedekompensatsii. međutim glavni nedostatak konkurentnyhantagonistov kao učincima aldosterona blokatorima ih RAASyavlyaetsya previše "nizak" lokalizatsiyaeffekta, gripozan samo djelovanje aldosterona i razvoj druge negativne neprepyatstvuyuschaya vliyaniyAII (Sl. 2). Dakle, u liječenju hipertenzije i DLZhspironolakton i njegovih analoga sada je gotovo neiskorišten.
Dlyapreodoleniya ti nedostaci na prijelazu 60-70-hgodov koristi novi pristup - (. Označena je brojem 3 na slici 1) blokadaretseptorov za JJI Teoretski, ova ideja je bila blizu primeneniyualdaktona - korištenje peptida lijek, po strukturi slična JJI, što bi moglo okkupirovatretseptory a ne neka JJI imati neblagopriyatnoevazokonstriktornoe, antidiuretskog hormona poticajno i učinke proliferacije. U tovremya neki peptidni pripravci sintetizirani, od kojih je najbolje je saralasin (Turker et al., Pals et al.). Međutim, unatoč namnogoobeschayuschee efekt hipotenzije, saralazin kseredine 70 je uklonjen iz prakse. To bylosvyazano, kao prvo, na činjenicu da je postojao samo zato što je u intravenskom obliku i uzrokovati kratki chtotrebovalo duge kontinuirane infuzije. ališto je najvažnije, sredinom 70-ih godina, pokazalo se chtopolozhitelny saralazin efekt pojavljuje samo priiskhodno JJI visokoj razini i, s druge strane, kada su nizkoyaktivnosti droga RAAS može poboljšati krvni tlak istimulirovat sinteze aldosterona (J.Brown isoavt. 1975-1976). Konačno, treće, u klinici su ACE inhibitori (ACEI), blokatori sinteze JJI, i činilo se problem reshennoy.Tak ne saralazin postati droga, a cijeli smjer bylootbrosheno prije. Samo početak od 90 sinteznepeptidnyh antagonista angiotenzinskih receptora (ARA) ima produženo djelovanje i primenyaemyhperoralno, zanimanje u perspektivnomuvidu tretmana (Timmermann et al., 1991).
IAPFpokazana prijava broj 2 točka na slici. 1. Ovi lijekovi su prvi 70 (prvi ACE inhibitor je izoliran teprotid izyada zmija zhararaki) i 25 godina personificiranih soboynaibolee najbolji način za blokadu Raas aktivnosti prilechenii hipertenzije, kroničnog zatajenja srca, infarkt miokarda (PKC), te zatajenje bubrega DLZH. Kao vidnona slici. 1, dugo se mislilo da je ACE inhibitori sinteze mogutblokirovat AII, i, sukladno tome, na deystvie.Odnako daljnje studije
RAAS su pokazala da ova sistemaustroena puno teže (vidi. Sl. 2). Kao što se može vidjeti, vsinteze JJI uključuje razne fermentnyesistemy, od kojih (tzv neAPF ovisan put sinteze AII) nisu pod kontrolom IAPF.Poetomu u 90-mnogi, postalo je očito da ACE inhibitori ne blokiraju stvaranje AII sposobnypolnostyu i aktivnost Raas u pacijenata s kardiovaskularnim bolestima. Adopolnitelnoe djelovanje ACE inhibitora u kininazu II chtopozvolyaet spriječiti razgradnju bradikinina i uvelichivatsoderzhanie dušikovog oksida i prostaciklin, kromepolozhitelnogo organa-djelovanje inekotorymi ispunjen s komplikacijama (npr razvoj kašalj).
Konačno, chetvertoyvozmozhnostyu RAAS blokada je ispolzovanieingibitorov renina (prikazan na slici 1 u Sl. 1) .Međutim, unatoč svim kamatama i perspektivnosttakogo pristup, treba priznati da se polnomasshtabnyhklinicheskih testu ipak dovoljno daleko.

Diskussii90 je: ACE inhibitore angiotenzina II, ili
1) Teorija
Treba napomenuti da je u 90 godydiskussii osnovi išao o tome koji od dva gruppblokatorov RAAS ima prednosti: horoshozarekomendovavshie sami ACEI ili brzo poyavivshiesyav klinici novi nepeptidni ARA II. Da chetkopredstavlyat trenutno razlika između tih gruppamilekarstv, ipak treba razjasniti neskolkoteoreticheskih pozicije.
Svaki hormona u tijelu (i AIIne Izuzetak) izvodi svoje učinke cherezspetsialnye receptore. Sada se ispostavilo da receptori tipa imeetsyaneskolko da JJI (na merechetyre). Trenutno rasvijetlilo ulogu dvoje od njih je prvi (AP1) i drugog (AP2) vrste. Kao na slici vidnona. 2, njihova uloga suprotno na mnogo načina. Ako cherezAR1 obavlja sve osnovne fiziološke (nepovoljan u hipertenzije, zatajenja srca i DLZH) JJI efekata, vazokonstrikcije, staničnu proliferaciju i remodelirovanieorganov cilja, antidiuresis, sintezaneyrogormonov stimulacije, učinak na drugom tipu receptora, naprotiv, može odrediti svojstva nepropusnosti za zheAII. Ovaj self-obrana organizma, što je karakteristično za većinu dlyafunktsionirovaniya Neurohormonskih sustava.
Osobennostsituatsii da ACE inhibitori ne samo polnostyublokiruyut sinteze JJI, ali oni nisu selektivno smanjivanje egovliyanie za sve vrste receptora, odnosno, i loše, i horoshieeffekty RAAS. Isto vrijedi i za prvi ARA IIsaralazinu, što mi je gore spomenuto. Sintezirovannyezhe ranih 90-nepeptidni ARA II obladayutsvoystvom visoko selektivni blokiranje samo prvih tipangiotenzinovyh receptore. Kao što se vidi na slici. 3, jedan izsovremennyh ARA II valsartan već vrlo malenkoykontsentratsii (2,3 nmol) blokira se vežu na receptore mechennogo125J saralasin prvog tipa (lijevo chastris, 3). Istovremeno se blokada receptora drugi tipanachinaet očitovati samo slabo 14,5mkmol koncentraciju, tj 65 000 puta veći (desna strana Sl. 3) .Za usporedbe pokazuje suprotan učinak selektivnogoblokatora AP2 (CGP12112B). To uzrokuje ciljani vysokayaselektivnost blokadunegativnyh bočno Raas akcije i stimulaciju vozmozhnyhzaschitnyh AII osobine karakteristične valsartana andother moderne ARA II.
Stoga, ako usporedite teoreticheskieeffekty ACEI i ARA TT, mogu identificirati suschestvennyerazlichiya (tablica. 1).
Kao što možete vidjeti, morate procijeniti što je najbolje - boleepolnaya blokadu Raas pomoću ARA II ili boleeraznostoronnee, ali ne toliko izražen učinak ACE inhibitora Kaknau Raas, i kalikrein-kinin sustava. Bolestan, teoretski, ARA II mogu imati manje chislopobochnyh učinak od ACE inhibitora. Međutim, kakhorosho znam, praksa je jedini kriteriemistiny.
2) praksa. Koje su prednosti ARAII?
Učinkovitost II ARA iu studirao AH, još uvijek u CHF u placebom kontroliranim ispitivanjima i vsravnenii s drugim lijekovima (vchastnosti s ACE).
Za ARA II karakteristika dozozavisimyygipotenzivny stabilan učinak. Tako, valsartan vdozah redom 10, 20, 40, 80, 160 i 320 mg, smanjuje krvni tlak od 1,3 / 5,5 / 0,8- 2,8- 6,2 / 2,6 6,6 / 3,9-8,0 / 5,1- 9,0 / 6,4 mm Hg. Članak odnosno dlyasistolicheskogo i dijastolički krvni tlak. Značajno smanjenje ADnablyudaetsya počevši od doze 80 mg valsartana.Ovaj efekt traje dana posleodnokratnogo prijem i nesmanjenim intenzitetom tijekom dva letnepreryvnoy terapije. Prateći 60000 bolnyhchislo niži stabilan tlak dosegao 90%.
vrlo važna valsartan prednost je njegova prostayafarmakokinetika i farmakodinamiku omogućavaju uspješno ilegko dodijeliti u realnom klinicheskoypraktike.

• Valsartan je sama droga, odnosno Robustan metabolički transformacija u jetri.
• Horoshovsasyvaetsya, postignuta maksimalna koncentracija cherez2-4 sati.
• Periodpoluvyvedeniya je 9 sati.
• Izlučivanje uglavnom cherezzheludochno trakt (70%), a manje putem bubrega (30%), koji vam omogućuje da sigurno propisati preparatpatsientam s bubrežnom insuficijencijom i pozhilymbolnym.
• Komunikacija sbelkami je 94-97%, što je dobro pozvolyaetvalsartanu akt na razini tkiva iokazyvat organa-akcije.

najviše Bitna razlika ARA II (posebno, valsartan) je isklyuchitelnyyprofil sigurnost, da se takve droge otplatsebo. Tako, u proučavanju dodatne 2300patsientov tretiranog valsartan broj pobochnyhreaktsy bila 15,7% (kašalj - 0,8%) protiv14,5% u placebo skupini (kašalj - 0,7%). Otmenapreparata, zbog ozbiljnih nuspojava sostavila2,4% valsartana u liječenju, u odnosu na 4,1% u gruppeplatsebo. Osim toga, uz povećanje doze do 320 mgchastota popratnih reakcija ne pada.
Važno je da ARA II otlichnoperenosyat bolesnika s popratnim dijabetes droge smanjuju proteinuriju. U pryamomsravnenii valsartana zablistao na ovaj pokazatelj IAPFkaptopril. A Jedinstvena svojstva valsartana mozhnoschitat nema negativan učinak na potenciju. Kao što je poznato, ova nuspojava je jedan od glavnyhprichin nonadherence hipertenzivne muške dlitelnoygipotenzivnoy terapije. U slijepoj, perekrestnomsravnitelnom studija s atenolola uluchshenieseksualnoy aktivnost hipertenzivnih muškaraca prinimavshihvalsartan dokazano.
U dvuhissledovaniyah valsartana na liječenju hipertenzije s ACE inhibitorom enalapril napryamuyusravnivalsya (Mallion et al., 1997) ilizinoprilom (Black et al., 1997).
Hipotenzivni učinak ACE-inhibitora i ARA IIb oba resea