Terapija presjeka 6. Karakteristike dodatni lijekovi se koriste za liječenje CHF

6.1. Ukupno harakteristikaK ova skupina lijekova su lijekovi koji posebno proučavali u velikim kontroliranim protokolahdlya riješiti pitanje njihovog utjecaja, ne samo u klinici, ali i nazabolevaemost i prognozi bolesnika s CHF. A BAB nije osnovnymisredstvami liječenje CHF-a, 90-ih godina bile tražiti vrijeme od „četvrti” lijeka (plus ACE inhibitora, diuretika i glikozidi) za liječenje HSN.I na ovom mjestu, izuzev Berezovski tvrdi pripravke različitih skupina antagonista receptora za ALD, ARA II blokatori sporo kaltsievyhkanalov, antiaritmici i neki drugi. Život je stalno vnositkorrektivy u ovoj skupini lijekova. Ako je njihova učinkovitost i bezopasnostbudet dokazao, oni će biti u mogućnosti da postane jedan od osnovnih sredstava lecheniyadekompensatsii. Ovaj put se radi tijekom posljednjih pet godina Babi antagonisti ALD. Ako, naprotiv, nada nije potvrđena rezultataminovyh kontrolirane studije lijeka uđe razryadvspomogatelnyh, kao što se dogodilo s kalcij antagonistamigruppy dihidropiri (vidi. Odjeljak 7.1.8).
Ova grupa se kontinuirano dopunjuje novim lijekovima, uspješno donošenje kliničkih ispitivanja treća faza kao etoproizoshlo u posljednjih nekoliko godina nove klase lijekova, poluchivshihnazvanie vazopeptidaze inhibitori.
Međutim, unatoč obećavajućim rezultatima, okonchatelnayatochka u određivanju mjesta lijekova koji se odnose na gruppedopolnitelnyh, u liječenju kroničnog zatajenja srca još nije isporučena.   

6.2. antagonisti receptora II kangiotenzinu6.2.1. Izbjegavanja neurohormonskim učinci ACE inhibitora.
Različite vrste receptora Drugog
   Razgovarali smo puno o ulozi neyrogormonalnyhsistem neravnoteže u razvoju i progresiji zatajenja srca. Naravno, izosnovnyh neurohumoralni sustavi, imaju negativan utjecaj bolesti i ciljne organe ista sredstva za povećanje RAAS.Glavnym ovaj sustav u CHF jednako A II (ris.63).
Tablica 13. Karakteristike pacijenata uključenih u issledovanieELITE II

   Kao što se može vidjeti iz slike. 63, izbytochnoedeystvie Drugog receptore na prve vrste (AP1) uzrokuje negativnyeizmeneniya u mnogim organima i sustavima, izazivajući razvoj neobratimyhizmeneny ciljne organe. Kada se to dogodi progressirovanieAG, CHF, povećan rizik od infarkta miokarda,moždani udar, zatajenje bubrega i povećan rizik od smrti patsientov.Pri očito je da su svi glavni učinci II, povezane svazokonstriktsiey, antidiuresis i proliferacije stanica (remodelirovaniemorganov cilja) posredovana AP1. Sl. 63 pokazuje dvije vrste učinaka na II. Blokada obrazovaniyaA II koristeći ACE inhibitori ne utječe APF- ne ovisi putova (himazyi al.), I nepotpun (vidi, Sl. 24). Nadalje, neselektivnooslablyaetsya djelovanjem II na sve vrste receptora. U stvari chisleumenshaetsya Drugog receptore na drugi tip (AP2) cherezkotorye eventualno provodi zaštitne ivazodilatiruyuschie proliferativna svojstva II, daje nadu blokadupatologicheskogo pregradnja ciljne organe.
U principu, danas je istaknuo nekoliko drugih tipova retseptorovk A II, koja je uloga nije u potpunosti razumio. Većina obosnovannymvyglyadit pretpostavka da je u četvrtom receptora tipa (AP₄) Utjecaj nekih proizvoda provedenih raspada II (angiotenzin 3-8) na procese trombogenezi. To lishpodtverzhdaet više fizioloških efekata A II u organizmu.
   Istraživanje je druga polovica 90-ih godina pokazala je da vliyanieIAPF na neurohormona može oslabiti kad im dugo primenenii.Postepenno obnovljena sintezu ALD (vidi. Sl. 58) i angiotenzina.V studije naše grupe su pokazale da bazalni urovenA II u mirovanju znatno smanjen gotovo jedna trećina (s 46do 32 pg / ml). Međutim, postotak dobitak A II odgovor na opterećenja sfizicheskoy uzorka praktički nepromijenjeni: 53% do 48% nakon obrade s ACEI (V.Yu.Mareev et al., 1999).
Tablica 14. Rezultati su ACE inhibitori, i ARA kombinatsiyv liječenje CHF (istraživanje RESOLVD, 43 tjedana tretmana)

   Osim toga, rad odmah neskolkihgrupp dozvoljeno istraživačima da otkriju značajke funktsionirovaniyaRAAS u različitim kliničkim situacijama (T.Unger, 1997 V.Dzau, 1998.). Obično oko 75% A II ne nastaje ACE ovisne putempri kimaze potpora i nekih drugih enzima. Međutim, kada HSNveduschaya uloga pripada ACE, koji pripada skupini fermentovmetaloproteaz, aktivni centar koji su ioni tsinka.Eta situacija prikazana je na slici. 64 (lijevi panel). Kada kratkovremennoyterapii ACE (Sl. 64, srednja snimka) blokira stvaranje ACE-zavisimyyput A II i, posljedično, njegovo djelovanje napravlennyev uključujući vazokonstrikcije remodelirovanieorganov patoloških sintezu i ALD. Međutim, uz dulje upotrebe ACE (mesyatsyi godina) postupno počne da se aktivira bez ACE ovisan putsinteza A II, s djelomičnim oporavak njegovih učinaka (Sl. 64, desno). Taj mehanizam i može uzrokovati „izlaz” dijelove neurohumoralnim učinci ACE inhibitora s bolnyhs dugotrajno liječenje CHF-a.
Sl. 63. Dvosmjerna blokada renin-angiotenzin-aldosteronovoysistemy

   6.2.2. Ara II otlichayutsyaot ACEI?
U smislu formalne logike, ako mnogochislennyedostoinstva ACE inhibitora povezan je s blokadom djelovanja ovog sustava, zašto ne pokušati primijeniti lijekove kako bi se osiguralo da se akcija polnyyblok Drugog? Stoga je pojava u kliničkoj praksi, lijekovi koji selektivno blokiraju AP1 u A II (kroz koje osuschestvlyaetsyanegativnoe učinak ovog hormona) izazvao je široku primjenu interes.Tochka djelovanje ove skupine lijekova pokazanana Sl. 24, str. 62 (označeno brojkom 2) i sl. 63. Pervympredstavitelem ova skupina se pokazalo losartana (Cozaar), a zatim poyavilisi drugih lijekova - valsartan (Diovan), irbesartan (aprovel) i kandesartan (Atacand).
Razlike ARA II prema ACE inhibitori su prikazani na slici. 65.
Ne ulazeći u detalje, možemo reći kompletan selektivnuyublokadu negativno djelovanje Drugog i skraćenim radnim vremenom, neselektivni priprimenenii ACE inhibitori. To ARA II nepobitna prednost u odnosu na ACE.
S druge strane, ARA II uopće nije djelovanje nakallikrein - kinin sustava, pojačati djelovanje kotoroyopredelyaet značajan dio pozitivnim učincima ACE inhibitorima. Myobsuzhdali mekana i vrlo racionalno uravnotežen vliyanieIAPF na obje skale unutar usklađivanja normalne ravnoteže neyrogormonalnyhsistem u bolesnika s CHF. Dokazano je da bradikininas mehanizmdeystviya ACEI igra važnu ulogu u pregradnji srca i krvnih žila (P.A.Mantorana i sur., 1990. W.Linz, B.A.Scholkens, 1992). No, s druge strane, ona je povezana s tim efektima i vozniknoveniekashlya promatranih u 3-5% bolesnika na ACE inhibitora dlitelnoyterapii. Nadalje, ovi učinci su povezani drugiepobochnye i odgovor na terapiju ACE inhibitora, uključujući funkcije bubrega.
Glavna značajka APA II činilo (i bila) visoka sigurnost i mali broj nuspojava, sravnimoes placebo. Ovi lijekovi se praktički ne uzrokuje kašalj i okazyvalinegativnogo utjecaj na funkciju bubrega. Nakon dokazivanja vysokoybezopasnosti ARA II imate pitanje koje će možda etotklass lijekovi moći nadmašiti ACE inhibitore utjecati na klinikui, što je najvažnije, prognoza bolesnika s zatajenjem srca?
   6.2.3 usporedbena proučavanja ACE inhibitora i ARB lecheniiHSN
Prvo istraživanje koje izravno sravnivalaseffektivnost ACEI i ARA II bio je protokol ELITE,završava u 1997. U ovoj studiji, 722 pacijenata starshe65 godine, dok učinak 48 tjedana liječenja s ARA II losartana (50 mg Cozaar 1 puta dnevno) i ACE inhibitor kaptopril (Hood mg3 50 puta dnevno). Primarni cilj ovog istraživanja bio otsenkabezopasnosti liječenje a incidencija azotemijom kao pokazatelj pogoršanja funktsiipochek. Prema tom indeksu lijekovi ne razlikuju, t.e.pervichnaya hipoteza da ARA II (losartan) sigurniji od ACE inhibitora (kaptopril), u smislu funkcije bubrega u dekompensirovannyhbolnyh nije potvrđeno. Treba imati na umu da se daje kaptopril vrlo visoke doze u (150 mg / dan), sekundarni terapijski alosartan (50 mg / dan). To bi moglo omogućiti neekvivalentnostdoz ARA II prednost bezopasnostilecheniya.
Sl. 64. Izmenenieaktivnosti RAAS za liječenje kroničnog zatajenja srca ACEI

   Strogo govoreći, i vtorichnoytochke istraživanja - iznos smrtnih slučajeva i hospitalizacija zbog razvitiyaHSN - značajne razlike nisu. Međutim, analiza smerteypokazal prednost losartana. Rizik od smrti je smanjena za 46% (c8,7 4,8%) u odnosu na kaptopril, s naročito schetumensheniya iznenadne smrti (3,8 do 1,4%). Nesmotryana činjenica da su rezultati ovog malog studija (vsego49 smrti) nemoguće napraviti konačne zaključke, Ara II losartanpokazal sebe kao jedan od najperspektivnijih lijekova u lecheniiHSN. Baš kao što je studija CIBIS aktivnostv stimulirane proučavanje uloge blokatora u liječenju CHF, ELITE Protokol „prolozhildorogu” cijeli niz studija s ARA II u liječenju dekompensirovannyhbolnyh.
Najveći je međunarodna studija ELITEII, Nastavljajući usporedbu effektivnostilecheniya Ara losartan s klasičnom ACE s kaptoprila. Dvegipotezy bili su osnova:
- pretpostavka da ARA losartan omogućuju značajno više od inhibitora ACE kaptopril, smanjuje rizik od smrti u bolesnika, i općenito i naglo, a to je prednost 25% -
- pretpostavka da ARA losartan tolerira bolje od ACE inhibitora kaptopril, i uzrokuju manje nuspojava.
Tu su pregledane 3152 pacijenata starijih od 60 godina s kroničnim zatajenjem srca, izbacivanje frakcije<40%, по крайней мере 3 мес не принимавших ИАПФ. Активное участиев протоколе приняли и 10 Российских центров, включивших в исследованиеболее 200 пациентов и внесших важный вклад в своевременное окончаниестоль важного международного исследования и получение важнейшихкак с практической, так и с научной точки зрения результатов.
Dvostruko slijepa studija, bolesnici su randomizirani ili vgruppu losartan ili kaptoprila. Meta doza losartana sostavlyala50 1 mg jedanput na dan, a 50 mg kaptopril 3 puta na dan (kao vrlo uspješna Kakva River Elite studija). Prosječno trajanje 555 dana nablyudeniyasostavila. Glavne karakteristike pacijenata i prikazani su u tablici soputstvuyuschayaterapiya. 13.
Sl. 65. Sravnitelnayaharakteristika ACE učinci i II ARA

• U receptora neselektivnim blokazha
• Djelomična blokada sinteze AII
• Istovremena redukcija zaštitnih effektovAII (preko AT₂)
• Povreda degradaciju bradikinina (rast sintezaprostatsiklina i NO)

   Kao što se može vidjeti, to je ispitana dostatochnotipichnaya skupinu bolesnika sa simptomatskim zatajenjem srca. Poyasneniyatrebuet samo stavke na pratećem aplikacija BAB. Prema usloviyamprotokola stratifikacije je provedeno, koji je utvrdio da nije bolee25% pacijenata može biti istovremena terapija BAB. Glavna stvar je da je skupina dobro uravnotežen i ne razlikuju, uključujući učestalost prijema BAB.
ELITE II rezultati istraživanja od najvećeg je interesa uvsego međunarodnoj medicinskoj zajednici i da je bio sastanak predstavlenyna 72th NSAAS 10. studenog 1999. je postao glavni grad sobytiem1999 u CHF, a jedan od glavnih kardiologije u cjelini.
Sukladno tome, glavni ishodi definirani u nachaleissledovaniya, postignuti su slijedeći rezultati.
1. Sveukupno smrtnost. Ukupno 530 pacijenata je umrlo od nih250 (15,9%) u skupini kaptopril i 280 (17,7%) u skupini losartana.Snizhenie rizik od smrti u korist kaptoprila bila 12%, ali ne dosegne statistički značajna razlika (p = 0.16)
2. Iznenadna smrt plus uspješno oživljavanje. Vsegozaregistrirovano 257 sličnim rezultatima. U skupini od 115 kaptoprila (7,3%) i 142 (9,0%), u grupi losartan. Smanjenje rizika polzukaptoprila bila je 20%, a upitna iako je (p = 0,08), nootrazhalo izrazitu tendenciju da koristi više od kaptopril losartan.
   3. Stajanje smertnostplyus. I na ovoj lecheniyakaptoprilom skupine indikatora (44,9%) nije bitno različit od losartana (46,7%). Smanjenje rizika u korist kaptoprila je samo 6% (p = 0,21).
4. Sigurnost i podnošljivost. Frekvencija otkazivanja preparatasostavila 14,5% u tretmanu s kaptopril i losartan 9,4% (p<0,01).Встречаемость кашля составила 8,6% при лечении лосартаном и 15,9%при применении каптоприла (р<0,001), хотя отмена каптоприлаиз-за упорного кашля имела место лишь у 1,2% больных.
Dakle, hipoteza o prednostima ACE inhibitori ARA za CHF atrakcija utjecati na prognozu bolesnika s kroničnim zatajenjem srca nije potvrđenoiya.Bolee koji su bili znatno bolji od nekih pokazatelja u gruppelecheniya kaptoprila. Učestalost iznenadne smrti u lecheniyakaptoprilom skupini je 6,4%, što je znatno manje u odnosu na gruppelosartana (8,2%). Smanjenje rizika od iznenadne smrti za 23% u korist kaptoprila, koji je nasuprot glavnog gipotezeprotokola ELITE II. Nema značajne razlike u učestalosti smerteyot progresiju CHF, MI, udara kapi i kardiovaskularna sosudistyhsmertey su razlike između skupina.
Sl. 66. Analiza podskupina preživljavanja (Elite II)

Sl. 67. Uloga regulacije metalloproteazv ravnoteže neurohormona u CHF

   Još više intrigantna vyglyaditanaliz smrtnosti u različitim podskupinama koje predstavljeni Naris. 66. Kao što se može vidjeti u skupini istodobne terapije BAB kaptoprilimel ogromnu prednost nad losartana. Smanjenje ove podskupine riskasmerti u usporedbi s kombinatsieylosartana i BAB dosegao 44%. U usporedbi s kaptopril losartan po sebi, bez dodatka BAB, razlika je postao nepouzdan - samo 5% u korist kaptoprila.
Slično, tretman s popratne diuretik (aldactone) kaptoprila značajno smanjuje opasnost od smrti od 32% u usporedbi s kombinacijom losartana + aldactone. Te razlike prakticheskiischezali u nedostatku dodatnog zadatka kaliysberegayuschihpreparatov. U tom slučaju, korist od kaptopril nedostovernoy- razlika je 5%.
Bolesnici s više od prosječne PV kaptoprila imao jasnu nadmoć (smanjuje rizik od smrti od 29%, NS), koji je nestao u patsientovs EF ispod 32% (smanjenje rizika od smrti za 2%, a ne značajno). Konačno, kod pacijenata sa zatajenjem srca klasa II opada riskasmerti liječenje s kaptoprilom (-14%), nestaju u bolesnika s težim funkcionalnih klasa dekompenzacije.
Dakle, ACE inhibitori i, simbolički je rodonachalniketogo klasa lijekova kaptopril potvrdila da ostayutsyapreparatami prvog izbora za liječenje kroničnog zatajenja srca. Utvrđeno je da je učinak ACE sbalansirovannoeneyrogormonalnoe učinkovitiji i korisniji chempolnaya blokadu jednog od neurohumoralnim sustava, tako snažan kao Raas.
iako u potpunosti To su potvrdili hipotezu o boljem perenosimostiARA u usporedbi s ACEI u liječenju pacijenata s dekompenzacije klinicheskivyrazhennoy.
To je logično objašnjenje. Prema istraživanjima provedenim od strane naše grupe, samo 32% bolesnika s CHF imaju bazičnu razinu suschestvennoeuvelichenie bankomat aktivatsiiRAAS marker u CHF. U ovoj podgrupi ACE inhibitori su djelotvorni kod svih pacijenata, ali se može pretpostaviti da je u ovom trećine pacijenata s CHF su vysokoreninnoyformoy preduvjeti za jednake (ili čak i veće) effektuARA. Preostala 2/3 za normalnu djelatnost Raas, očito je da su sredstva za odabir su ACE inhibitori, obladayuschiedopolnitelnymi učinci (bradikinin mehanizam).
6.2.4. Jesu li rezultati ELITE II poraz dlyaARA i losartan posebno?
To kontroverzno pitanje. Za one od liječnika (velika većina) koji je vjerovao ara droge druga linija za liječenje zatajenja srca (kao što je loše prenosivosti ACE), rezultatima studije ELITE II neprinesli ništa neočekivano. Osim toga, potpuno podtverdilasgipoteza bolju podnošljivost u odnosu ACEI. I entuzijasti tolkonemnogie, pretpostavlja se da će APA zamijeniti ACE inhibitora na CHF tronelecheniya mogu osjećati frustriran. No, to bi trebao biti pomnituniversalnuyu formula: Eksperimentalne studije pozvolyayutvyskazat ideja, kliničke studije okrenuti ovu ideju vgipotezu i samo multicentriËna randomizirana protokoli proveryayutetu hipotezu i pretvoriti ga u tome. Međutim, čak i najočitije činjenice može se tumačiti u raznomu.Tak, jedan od najčešćih „objašnjenja” preimuschestvkaptoprila losartana u studiji ELITE II yakobynesopostavimost doze. Kako bi se poboljšala formulu udara se koristi, maksimalna doza kaptoprila (150 mg / dan) u usporedbi s dozom nachalnoyterapevticheskoy losartana (50 mg / dan). Nije vyderzhivaetkritiki.
Prvo, te doze dolazi iz pilot studija ELITE, pokazuju prednosti losartan preko kaptoprila.
Drugo, doza losartana 50mg / dan sredneyterapevticheskoy oduvijek smatrao, posebice kod pacijenata s CHF.
Treće, u liječenju CHF preporuka objavljen vfevralskom pitanje American Journal of Cardiology (1999) dozakaptoprila 150 mg / dan također određuje kao prosječna terapevticheskaya.Maksimalno preporučeno koristiti droge u dozama do 300 mg / dan.
Četvrto, kada se mijenja doziranje (u smjeru značajnog povysheniyadozirovki losartan), logično je očekivati ​​da će nestati preimuschestvolosartana nad kaptoprila u sigurnosti i podnošljivosti.
Peto, ne znam kako povećanje doze ACE inhibitora vliyaetna smrtnosti u bolesnika s CHF. Uostalom, nije pod kontrolom (Atlas, mreža), ili kohortne studija provedena u SAD-u, doze uvelicheniesutochnoy ACE inhibitora nije značajno smanjuje rizik od smrti i samo povyshalochastotu negativne reakcije.
I na kraju, šesti, važnu ulogu odigrao farmakoekonomicheskiepokazateli liječenja, a troškovi losartana, čak vispolzovannyh u II dozama istraživanje elita, i tako u neskolkoraz više od kaptoprila.
Dodatni dokaz o adekvatnosti odnosu dozlosartana i kaptoprila će se dobiti nakon završetka studijaOPTIMAAL. U ovom istraživanju, kaptopril će nachinayas titrira doza 6.25 mg 3 puta dnevno, 50 mg 3 puta na dan, i losartannachinaya od 12,5 mg do 50 mg jednom dnevno.
Ipak, možemo istaknuti očite nedostatke u organizaciji planiranja ELITE II studije, što je rezultat vosprinimatego kao neuspjeh.
1. Neadekvatna pretpostavka o superiornosti losartana preko kaptoprilomna 25%. Mnogo više razumno pretpostaviti ekvivalentnostARA II u odnosu na ACE inhibitore. U tom slučaju, odsutnost dostovernyhizmeneny u unaprijed definiranim krajnjim točkama može traktovatsyakak gotovo isti učinkovitost dviju skupina lijekova. Priochevidno bolje podnošljivosti ARA II mogu kvalificirati Náměstí uz ACE inhibitore.
2. Suđenje uključeno više od 20% bolesnika s legkoyHSN jer oni ne uzimaju diuretike. Imena tih podgrupa učinkovitih bio kaptopril. S jedne strane, to potvrđuje važnu ulogu u preventivnoj primjeni tretmana IAPFdlya početne faze CHF, s druge - nekoliko iskazhaetrezultaty. U studiji bolesnika s kliničkom vyrazhennoyHSN razlika između losartana i kaptoprila moglo eschemenshe.
3. Teško je usporediti učinkovitost, vliyayuschihna neurohormonskim profil u prisustvu drugih lijekova spohozhim mehanizam djelovanja. Iako je informacija primljena lishniyraz naprezanja koristi od kombinacije ACE inhibitora i blokatora u liječenju CHF, usporedbe prave učinkovitosti kaptopril i losartan okazyvaetsyasmazannym.
Unatoč tim nedostacima, objektivna analiza rezultatovissledovaniya ELITE II, možemo reći, da je 2000. g.ARA II rang druga linija lijekova u liječenju CHF. Priplohoy podnošljivost ACEI i razvoj popratnih reakcija na lecheniyuoni ARA može zamijeniti II.
   6.2.5. Je li moguće sochetannoeprimenenie ACEI i ARA u liječenju kroničnog zatajenja srca?Nakon završetka issledovaniyaELITE II hipoteze o izvedivosti kompletnog blokada razlichnyhneyrogormonalnyh sustava nije diskreditiran. Time da yasnolish ARA, blokiranje djelovanja A II u AP1 manje učinkovita od ACE inhibitora utjecati na klinici i prognozu pacijenata s CHF. Inymislovami, potpuna blokada jedne od patogenezi zatajenja srca, dazhetakogo važna kao RAAS, nije lijek za sve. U isto vremyaaktualen pitanje o kombiniranom korištenju ACE inhibitora, koji ocherednoyraz dokazano učinkovit, s lijekovima koji utječu na drugiegormony. Dva od tih kombinacija je dokazano djelotvorna je kombinacija ACEI s malim dozama ACE inhibitora i niske Bab dozamialdaktona. Pitanje primjene kombinacije ACEI s ARA aktivnoizuchaetsya.
Prva studija ove vrste je protokol RESOLVD, koja je uključivala 769 pacijenata. Istraživanje je zakonchenodosrochno ali svi pacijenti su obrađeni najmanje 43 tjedana (oko 10 mjeseci) .U njegova učinkovitost je kontrolirana enalapril (20 mg / dan) tri doze kandesartan sravneniis (4, 8, 16 mg / dan), te kombinacije svake od tri enalaprilas doze kandesartan. Za analizu su sformirovany3 skupinu - enalapril (n = 109), kandesartan (sve doze zajedno, n = 328) i spoj (i uz sve doze, n = 332). Osnovnoyzadachey bio je istražiti učinak ove terapije na neurohormona i remodelirovanieserdtsa. Procjene morbiditeta (hospitalizacija) i studije smrtnosti vzadachu nisu uključeni zbog malog broja pacijenata. Kontrolnyeissledovaniya održan 17. i
43. tjedna (R.McKelvie et al., 1999). Rezultati prikazani u tablici. 14.
Kao što se može vidjeti, kombinacija lijekova remodelirovaniyaLZh usporava brzinu NN količina i povećanje sistole (KSOI) i dijastole (KDOI) u odnosu na enalapril i kandesartan sama. Nesmotryana sprečavanje daljnjeg dilatacija srca, promijeniti PV priprimenenii kombiniranu terapiju ne razlikuju od monoterapije.
Razlike u stupnju smanjenja moždane natriyureticheskogopeptida (BDP) u korist kombinacije lijekova u odnosu na monoterapieyenalaprilom ili kandesartan su nepouzdani. Hotyamozhno napomenuti da je pad razine BNP, iako neznachitelnoepo apsolutna vrijednost je značajna samo u kombinirovannogolecheniya grupi.
Istovremeno do 17. tjedna, postoji značajna razlika postupno smanjenje razine ALD, koji je, međutim,Nestao je na 43. tjednu promatranja. To se može objasniti učinkom „pobjegne” kontroli ACEI, Ara, i kombinacije istih preko sintezomALD, kao što je prikazano na slici. 59 (vidi. Odjeljak 5.3.3).
Međutim, unatoč blokada remodelirovaniyai procesima, iako skroman, neurohormona blokade, porast smrtnosti zabilježena su u kombinirovannogolecheniya grupi sravneniis kandesartan i enalapril, a posebno s uvelicheniechisla hospitalizacija u skupini kombinacije u usporedbi s ACE inhibitorom. Etoprivelo ranog završetka protokolu, ali izmeneniyabyli nepouzdano i ukupnog broja tvrdih točki (4 / skupini 109smertey enalapril umrlih 20/328 28/332 kandesartanai skupina smrti u kombiniranoj grupi) je dovoljna da sereznyhvyvodov. Međutim, treba napomenuti da su najbolje rezultate za blokirovaniyuprotsessov NN pregradnja i najniži porast morbiditeta mortaliteta promatrane u dnevnoj dozi kandesartana4 mg. Dakle, ne možemo isključiti mogućnost uspeshnogosochetaniya ACE inhibitora s niskom dozom ARA za liječenje pacijenata sa zatajenjem srca, iako je to pitanje zahtijeva objašnjenje.
Prva klinička studija takve vrste bio Val-odmjeravati, dovršena studenog 2000. To je glavni kontroliruemoemnogotsentrovoe studija uključeno više od 5000 pacijenata sa vyrazhennoyHSN, velika većina kojem se (92,6%) bili su nadlitelnom liječenje ACE inhibitorima. Osim toga, 85,8% bolesnika lechilisdiuretikami, 67,3% - 35,3% i glikozide - Bab. Randomizirovannopatsienty dobije Ara valsartan (počevši od 40 mg 2 puta na dan, postupno povećanje od 160 mg 2 puta na dan).
Val-Heft rezultati bili formalno pozitivno hotyas stajalište temeljite analize nije u cijelosti jednoznačna. Sa jednom rukom, kombinacija valsartana s ACEI ARA nije smanjio rizik od smrti, s druge strane, 13,3% rizika umenshalsyana kombiniranih ishoda (smrt hospitalizacija + + + uspješne reanimacije potreba za intravensku terapiju CHF) je .Stoit smanjuje rizik od hospitalizacije 27% za IAPFdobavlyat do 160 mg valsartana? S medicinskog stajališta - naravno, to je vrijedno, je financijski ovisna o cijeni lijekova i gospitalizatsiyv svakoj zemlji. U ruskim središtima diovanadazhe svrha u dozi od 80 mg / dan, što je samo pola rekomendovannoyv Val-Heft doza skupo, jer uštede u predotvraschenii46 hospitalizacija na 1000 liječenih bolesnika unutar boleechem godine 2 puta manje od cijene tretirane ARA II.
Opaženo je da kombinirana uporaba ACE II Iara nuspojava (vrtoglavica, smanjiti krvni tlak i povećanje kreatinina) zahtijevaju prekid liječenja došlo znatno češće (9,9%), nego kada se koristi, određeni ACE inhibitori (7.2%).
To je potvrdio činjenicu da je negativan utjecaj na prognozu kombinatsiiIAPF + ARA II + Bab. Očigledno, „punina” neyrogormonalnyhsistem blokada u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca, također, ima svoje granice.
Među tim pacijentima koji nisu primali su ACE inhibitori (367), i s placebom valsartansravnivalsya, smanjuje rizik od pobola i smertnostisostavlyalo 44,5%.
Tako je studija potvrđuje Val-teret effektivnostARA II u liječenju CHF. Kombinacija ovih lijekova s ​​ACEI privoditk dodatno smanjenje morbiditeta i poboljšava klinicheskoetechenie bolesti i smanjuje FC bolesnika s CHF. Iako još uvijek nije mjesto vsevoprosy ARA II u liječenju srčane dekompenzacije poluchilisvoi odgovora.
Osim toga, trenutno prolazi kroz dva velika istraživanja je s perikom c kombinacije valsartana i kaptoprila u bolesnika i perenesshihOIM CHARM s kombinacijom inhibitora ACE kandesartan i u pacijenata s CHF lyuboyetiologii. Nakon njihovog završetka, mi ćemo dobiti odgovore na mnoga pitanja interesuyuschienas danas.
   6.2.6. Praktična pitanja u korištenju ARA u CHF
Treba naglasiti da, iako sve ARA II službeno zaregistrirovanydlya liječenje hipertenzije. Dakle, u CHF bi trebao biti imenovan Samo prineperenosimosti ACEI. Iako je u mnogim zemljama ove preparatyprimenyayutsya paralelno s ACE inhibitorom, uvjerljivo poduprijeti takvu taktikis točke gledišta „dokazi medicine”, br.
Glavna vrijednost ARA II - je sposobnost da uzrokuje minimumpobochnyh reakcije i poboljšati kvalitetu života bolesnika. U spetsialnyhissledovaniyah, posebice, pokazalo se da su dva predstavitelyaetogo klasa (= Diovan valsartan i losartan = Cozaar) unlikefrom sve druge učinkovite lijekove za liječenje povišenog krvnog tlaka može uluchshatpotentsiyu, što je vrlo važno za bolesnike s CHF.
Kašalj kada koristite ovu klasu lijekova nije vstrechaetsyai pogoršanje bubrežne funkcije je vrlo rijetko. Iz nekog predstaviteleyetogo razredu čak pokazao sposobnost za poboljšanje funktsiyupochek u bolesnika s hipertenzijom. Ipak, treba imati na umu chtopri CHF APA može smanjiti krvni tlak, kao i ACE inhibitore, koji zahtijeva spetsialnogokontrolya. Stoga, polazni (test) doza ARA Treba umensheny.Printsip tretmana je ista kao za ACE inhibitori, - ulaz s niskim dozama spostepennym uspon na optimum. Imali smo sreću da rabotatso sva četiri registrirani ARA, a dajemo rekomendatsiipo njihovu primjenu u praksi u liječenju kroničnog zatajenja srca u poretku znanja:
Losartan (Cozaar) na raspolaganju u tabletama od 12,5 mg i50. Imenovan jednom dnevno. Početna doza 12,5 mgmozhet se postepeno povećava do 25 mg / dan, a zatim na 50 mg / dozi sut.Povyshenie postupno (ne više od 1 puta tjedno) u kontroleza AD. Učinkovitost i sigurnost višeg doztrebuet pojašnjenja. Kombinirani pripravak koji sadrži 50 mg mglosartana i 12.5 hidroklorotiazid naziva gizaar. Bolshepodhodit za liječenje hipertenzije, iako se može koristiti i izjednačavanje faze CHF.
Valsartan (Diovan) To je dostupan u tabletama od 80 i 160 mg. Početna doza od 20 mg (1/4 tablete). Terapijski doza80 mg / dan (1/2 tableta dva puta dnevno). Kada neobhodimostidoza se može povećati na 160 mg / dan, sa postupnim dozi dvostrukoj primenenii.Povyshenie (ne više od 1 puta tjedno), prikontrole za AD. Dvostruka Režim doziranja u CHF Diovan svyazans umjeren poluživot tijela (9 sati) i popytkamiminimizirovat mogućeg razvoja hipotenzije. Bezopasnostbolee učinkovitost i visoku dozu (160 mg 2 puta dnevno) u protokoleVALIANT istražena. Obećavajući primjena i mogu se co-kombinirovannogopreparata Diovan sadrži jednu tabletu od 80 mg diovanai 12,5 mg hidroklorotiazid.
 Kandesartan (Atacand)na raspolaganju u tabletama od 4, 8 i 16 mg. Početna doza HSN2 mg, najviše 16 mg. Imenovan jednom dnevno. Povysheniedozirovok postupno (ne više od 1 put tjedno) pod kontrolom Zaad. Koristi se 1 put dnevno.
Irbesartan (aprovel) na raspolaganju u tabletama od 300 mg i 75.150. Početna doza 37,5 mg se može postupno povyshenado 150 mg. Povećanje doze postepeno (ne više od 1 put tjedno) u kontroli krvnog tlaka. Imenovan jednom dnevno.

   Refleksija kontroverzni otnosheniyak relativno nova metoda liječenja CHF - korištenje ARA - mynashli u ishod studija ruskog POBOLJŠANJA HF, kotoroemy raspravljati u svakom poglavlju. Nitko od seoskih liječnika, uchastvovavshihv učiti i neće se koristiti u liječenju APA HSN.Sredi liječnika urbana primarne zdravstvene zaštite bi uzeti u obzir podobnuyuvozmozhnost 6,1% liječnika. Međutim, analiza stvarnog klinicheskoypraktiki pokazala je da je APA imenovani su za 0,4% bolesnika s CHF. Dakako, ne i posljednji ulogu u ovoj igri i vrlo visoke cijene etihlekarstv.
Završetak novih studija s ARA (OPTIMAAL c losartan, valsartan s hrabrim i šarm c kandesartan), uključujući okolo25 000 pacijenata će pojasniti pravi položaj ARA u liječenju zatajenja srca, a može se povećati interes liječnika za ove skupine lijekova. 6.3. Vazopeptidaze inhibitori - nova klasa neyrogormonalnyhmodulyatorov u liječenju kroničnog zatajenja srca
S obzirom da je prijelazu stoljeća pojam normalizacije neyrogumoralnogobalansa u liječenju zatajenja srca nije u dvojbi, tu je pretraživanje i neurohormonskim klinicheskieispytaniya novih modulatora. Jedan vazhnyhkomponentov sustav neurohormonskim propis u CHF yavlyaetsyasistema natriuretski peptidi (NP), na suprotnim fiziologicheskoyroli uglavnom RAAS (J.A.Grantham i J.C.Burnett, 1997).
Obitelj NP imaju slične kemijske strukture i fiziologicheskieeffekty, predstavljen tri hormona - pretklijetke (ANP), mozga (BNP) i TS- priključka (CNS).   
Prvi peptid, kao i ime implicira, sintetiziraju se uglavnom atrijske miokarda, drugi - u klijetki u CMC-u, a CNS shirokopredstavlen u mnogim organima i sintetizira prvenstveno u endoteliisosudov. Kao što se može vidjeti iz slike. 67, fiziološki učinci NP protivopolozhnydeystviyu Raas:
- vazodilatacija i glatke mišićne proliferacija blokada kletokperifericheskih posude za CNS;
- poremećaj srčanog pregradnja (TNG + MNP);
- natrij izlučivanje, diureza, inhibicija (bubrežne frakcija NP, nazvan urodilatin);
- Aktivnost inhibicije RAAS (ALD sinteza blokada) -
- CAC smanjuje aktivnost (blokada sinteze ON).
Vrlo je važno da je aktivacija sustava popraćeno NP podavleniemdeyatelnosti različitih komponenti Raas. Na primjer, od Nacrtajte dijagram. 59, str. 170 jasno da povećanje aktivnosti može PNP blokirovatizbytochny sinteza ALD. Slični odnosi između ALD i PNPbyli proučavao detaljno djelatnika naše grupe A.A.Skvortsovym (1991).
Pokazalo se da je NP sustav se aktivira, jer samyhrannih CHF fazama, prije SAS-a i Raas. Trenutno dazhepredlozheno mjerimo razinu BNP u plazmi kao marker, otrazhayuschegopoyavlenie ranim fazama zatajenja srca. Fiziološki NP protivopolozhnaRAAS sustav s kojim je u normalnom i CHF odnose početnu obratnoykorrelyatsionnoy ovisnosti. Međutim, s progresijom CHF dovolnobystro (već na idući od II do III CHF FC) javlja „iscrpljenosti” NP zaštitne sposobnosti. Korelacija s komponentamiRAAS (ALD) nestane, a zatim postaje pozitivan. Drugim riječima, zaštitna uloga NP postepeno nestaje s progresijom CHF.
S obzirom da je cilj liječenja zatajenja srca je vratiti balansarazlichnyh mehanizma djelovanja Neurohormonskih sustava, dlyaetogo može ponuditi ne samo potiskivanje vazokonstriktor aktivnosti, diuretik i proliferacije sustava, uključujući Raas, ali iusilenie ulogu neurohormona suprotan učinak u chastnostisistemy NP.
U početku se mislilo da koristite glavni smjer NP vkachestve lijekove za liječenje CHF. Međutim, ove preparatyprimenyalis samo intravenozno, imala je kratko djelujući vazodilatator i diureticheskiyi efekt nestaje nakon nekoliko dana infuziy.Hotya u eksperimentu pomoću dug tijek infuzije NP udavalosdostigat snažan vazodilatator, diuretik i antiproliferativnogodeystviya, koji je u pratnji poboljšanja u funkcioniranju ciljnih organa.
U prvoj polovici 90 definiran je enzim poluchivshiynazvanie neyroendopeptidazy (NEP), koja je odgovorna za degradatsiyuNP (Sl. 67). Pokušalo se blokirati etogofermenta aktivnosti i prekidanjem NP degradacija doći klinicheskogouluchsheniya i obustaviti pregradnja organa misheneypri CHF. Međutim, klinička istraživanja nisu potvrdila djelovanje prvi bloker vyrazhennogopolozhitelnogo NEP candoxatril. Vomnogom nikakav učinak uzrokovan paralelnih giperaktivatsieyRAAS.
Konačno, u drugoj polovici 90 utvrđeno je chtoferment NEP (kao ACE) odnosi se na klasu tsinkosoderzhaschihmetaloproteaz. Simultana blokada NEP i ACE može biti u novymnapravleniem CHF terapijom. Kao što se može vidjeti iz slike. 67, s usilivayutsyavazodilatiruyuschie, diuretsko i anti-proliferativnih poremećaja po svoystvaza razgradnje sustava BK i NP. Osim toga, oslablyaetsyapatologicheskoe vazokonstriktor i antidiuretskog proliferativnoedeystvie kao Raas i SAS. Važnu ulogu u komplementarne učinke u polozhitelnyhantiremodeliruyuschih povrede BK i NP igraetusilenie razgradnje NO i vazodilatacijski prostanoida (PGI2).
Mogućnost istovremenog blokadu NEP i ACE predstavlyalasvesma atraktivnog i ciljanih pretraživanje tvari provodi se mogu blokirati djelovanje i istovremeno fermentov.Pervym pripravak koji ima približno jednake sposobnostyuodnovremenno blok ACE (konstantu inhibicije od 6,0 ​​nM) i NEP (konstantu inhibicije od 8,9 nM) postala sam omopatrilat, vozglavivshiytsely nova klasa lijekova, poznat kao ingibitorovvazopeptidaz (IVP).
U fiziološku smysluprimenenie omopatrilata - je ideja liječenja plus ACE inhibitorom. Međutim vetom slučaju, umjesto da su dodatni sastojci suzbiti Raas (kao u slučaju dodavanja ARA II ili aldactone ACE) raschetdelaetsya na stimulirajuće efekte suprotni NPI sustav osim pomoću jednog lijeka. Dlitelnyyperiod dovoljno poluraspada (11-14 h) omogućuje da primijeniti lijek jednom dnevno, i izlučivanje putem bubrega samo 70% koriste se dazhepri umjerene bubrežne disfunkcije.
Već u ranim studije su potvrdile sposobnost omopatrilatapolozhitelno utjecati na hemodinamiku i povećanje diureze. Zatemv eksperimentalne studije su pokazale da omopatrilatsuschestvenno usporava srčani pregradnja i dilatatsiyuLZh (S.Thomas i sur., 1997). Konačno, studija s nasljednom siriyskihhomyachkov kardiomiopatije i progresivnog HSNbyla pokazao visoku učinkovitost u IVP omopatrilata sravneniis ACE inhibitorom kaptoprila. Kaptopril produžiti život eksperimentalnyhzhivotnyh od 146 do 221 dana (23%), a omopatrilat drugi 44% (do 290 dana) u odnosu na ACE inhibitori (NCTrippodo i sur., 1998) dužnici rezultati mogu ukazivati ​​na puno veću effektivnostiodnovremennoy blokadu Raas i NEP poboljšati prognozu u CHF sravneniis konvencionalne terapije, uključujući inhibitore ACE, i.
Još je zanimljivije su rezultati komparativne studije dvostrukog slepogorandomizirovannogo omopatrilata (40 mg 1 puta dnevno) i lizinopril (20 mg 1 puta dnevno) u bolnyhs CHF, pod nazivom impresionirati. Znatno kliničko poboljšanje je zafiksirovanou 45% pacijenata koji su primali omopatrilat i 32% lizinopril pomiješa s (p<0,05). Наряду с большим клиническим эффектом больные в группелечения омопатрилатом имели достоверно меньшую частоту конечныхточек (смертность+госпитализации из-за обострения ХСН+ прекращениетерапии из-за обострения ХСН) – 16 против 29 в группе лизиноприла(p<0,04). Снижение риска составило 24%, и это не по сравнениюс плацебо, а с наиболее эффективным препаратом для лечения ХСНлизиноприлом. Общее число обострений ХСН составило 13,1% в группеомопатрилата и 20,8% в группе лизиноприла. Также омопатрилат достовернопревосходил лизиноприл по влиянию на функцию почек: повышениеуровня мочевины вдвое отмечено лишь у 2,5% больных на омопатрилатеи у 6,8% на лизиноприле. Общее число больных, имевших какие-нибудьпобочные реакции при терапии омопатрилатом и лизиноприлом, составило17 и 23,2% соответственно. Частота кашля была одинаковой в обеихподгруппах больных. У 3% больных, получавших омопатрилат, отмеченопокраснение лица, чувство жара и приливов, интенсивность которыхсо временем снижалась.
Kasnije, u proljeće 2000 provedeno je meta-analiza dva sravnitelnyhissledovany IVP omopatrilata i ACE inhibitora lizinopril u bolesnika s HSN.Chislo opažanja u 1262, trajanje liječenja je 1 godinu. Ivnov potvrdio omopatrilata prednost. Smanjena riskasmerti ili hospitalizacija zbog pogoršanja CHF primeneniiomopatrilata okrene na 28% u odnosu na liječenje ACE-lizinopril (p = 0,03).
Broj ozbiljnih nuspojava u liječenju skupina lizinoprilomi omopatrilatom nije se značajno razlikuju. To vrijedi i za takogonepriyatnogo nuspojava kao angioedema. Odnakoanaliz sve omopatrilatu pokazala je da među sluchaevangionevroticheskogo baze podataka edema u 4 bolesnika crne rase, bio je nastolkovyrazhen koji je zatražio intubaciju i ventilyatsiilegkih. Stoga, unatoč izgledima novog CHF terapije napravleniyav (i AG), trenutno se provodi niz studija čija je dokazati (ili opovrgnuti?) Učinkovitost i bezopasnostpervogo IVP omopatrilata. U bolesnika sa zatajenjem srca se izvodi sravnitelnoeissledovanie enalapril, pod nazivom OVETRTURE, sugerirajući pregled više od 2.200 patsientov.Krome predloženog studija OctaVE 25 000 bolesnika s hipertenzijom, barem 3000 kotoryhdolzhny pripada crne rase. Svrha istraživanja - podtverditeffektivnost i, što je najvažnije, sigurnost omopatrilatom.Krome liječenje, lijek je ispitivana u izoliranim hipertenzije (OPERA) I koronarna bolest srca, javlja se s napadaje angine.
  Kao što smo u više navrata rekao u ovom dobu „medicinski dokazi” samo vježbati kako rezultatovkrupnyh multicentrično studija može biti kriterij istiny.Poetomu samo rezultati studije gore navedenih, će razjasniti situaciju s TTI i da će odgovoriti na pitanje je li praktikuyuschievrachi primiti novu klasu učinkovite Neurohormonskih modulatora dlyalecheniya CHF.