Terapija-disfunkcija endotela i zatajenje srca: moguća terapija patogeneticheskayasvyaz i inhibitore angiotenzin pretvaranje

Popis kratica:

prvi od samostalne uloge vaskularnog endotela u regulyatsiisosudistogo ton je navedeno u članku Furchgott i Zawadzki, objavljeno u časopisu "priroda" 1980 [1]. Autori izolirani obnaruzhilisposobnost arteriju nezavisnim izmeneniyusvoego mišićnog tonusa kao odgovor na acetilkolin, bez sudjelovanja središnje (Neurohormonskih) mehanizama. Glavna zasluga ovog otvodilasendotelialnym stanica koje su karakterizirane avtoramikak "kardiovaskularne endokrini organ, obavljanje svyazv kritičnim situacijama između krvi i tkiva" [1].
Naknadne studije su pokazali daje endotel nije samo pasivna barijera između krvi i tkiva, organa i aktivnog disfunkcija koja je bitna komponenta patogenezaprakticheski svih kardiovaskularnih bolesti, uključujući aterosklerozu, hipertenziju, koronarne bolesti srca (CHD), kronične serdechnuyunedostatochnost (CHF) i također je uključen u upalnim reakcijama, autoimunih procesa, dijabetesa, tromboze, sepsu, zlokachestvennyhopuholey rasta, itd
Mehanizam sudjelovanja endotela u nastanku razvoj različitih patoloških stanja mnogograneni nije spojen samo na regulaciju tonusa krvnih žila, ali s uchastiemv proces ateroskleroze, trombogenezu zidovi za zaštitu od tselostnostisosudistoy itd (Tablica, 1).
U pojednostavljenom obliku, može se podijeliti u 3 osnovnyhstimula uzrok "hormon" Reakcija endotelnih stanica (Slika 1):
1) Promjena brzine krvi (posmično uvelichenienapryazheniya);
2) medijatori trombocita (serotonina, ADP, trombina);
3) u cirkulaciji i / ili "unutar škole" neurohormona (kateholamina, vazopresin, acetilkolin, endotelin, bradikinin, histamin, itd.)
Djelovanje neurotransmitera i neurohormona osuschestvlyaetsyacherez specifične receptore smještene na površini kletokendoteliya. Više tvari (arahidonske kiseline i A-23187) vozdeystvuetna endotelnih stanica, zaobilazeći receptore izravno cherezkletochnuyu membrane.
Tablica 1. Glavne funkcije vaskularnom endotelu

vazoaktivnyhagentov 1. Izdanje

• Dušikov oksid (NO)
• endotelin
• Angiotenzin I-Al (i eventualno angiotenzin II-AII)
• prostaciklin
• tromboksana

2. Opstrukcija koagulacije (zgrušavanja) i sudjelovanje u fibrinolize

• Thromboresistance poverhnostendoteliya (površini endotela isti naboj i trombotsitovprepyatstvuet "lijepljenje" - adhezije trombocita na - stijenke krvnih žila
• Obrazovanje prostatsiklinai NE - prirodni protiv agregacije trombocita
• Formiranje t-PA (plazminogena tkanevogoaktivatora)
• Izraz poverhnostikletok endotelnih trombomodulina - protein sposoban svyazyvattrombin i heparina glikozaminoglikani

3. rad imunološkog sustava

• Prezentacija antigenovimmunokompetentnym stanice
• Izlučivanje IL-I (T-limfocitni stimulator)

4. enzimsku aktivnost

• Izraz stanične poverhnostiendotelialnyh angiotenzin konvertirajućeg enzima - ACE (pretvorba AI u AII)

5. Sudjelovanje regulyatsiirosta glatkih mišićnih stanica (SMC)

• Rast sekrecija endotelialnogofaktora (EGF)
• Izlučivanje geparinopodobnyhingibitorov rasta

6. Zaštita od gladkomyshechnyhkletok vazokonstrikcijskim utjecajima

• Važnost očuvanja tselostnostiendoteliya za broj vazodilatomih podražaje, kao što je acetilkolin

Normalan odgovor na te podražaj endotelne stanice odgovaraju tvari sinteza povećava, što uzrokuje opuštanje stanica glatkih mišića krvnih žila i stijenke prvenstveno dušikova oksida (NO) i njegovi derivati ​​(endotelialnyefaktory relaksacije - EGF), i prostaciklin i endoteliyzavisimogofaktora hiperpolarizacije. Važno je napomenuti da učinak EGF-NO ne limitiraju i dilatacije lokalnom području, a također ima anti-proliferativni učinak na MMC sosudistoystenki. Osim toga, u ovom kompleksu lumen okazyvaetryad važne sistemski učinak, za zaštitu sosudistoystenki upozorenja i tromb (slika 2): Blokirovanieagregatsii oksidacije trombocita lipoproteina niske gustoće (LDL), ekspresija adhezijskih molekula, "lijepljenje" monociti i zid trombotsitovk posuda, proizvodnja endotelin itd
Sl. 1. Djelovanje endotela je normalna.
Faktori koji stimuliraju endotelijalnu hormonsku aktivnost, akt "izprosveta" posuda: 1 - ubrzanje protoka krvi
( ­-posmično naprezanje) - 2 - trombocita factors-
3 - hormona i neurotransmitera.
Kao odgovor na stimulaciju endotela izdanja "u zidu" i "u lumen" posuda 4 - NO EFR- 5 - faktor giperpolyarizatsii- 6 - 7 prostatsiklin- -EFK- 8 - ET-1. MMC.

U opredelennyhsituatsiyah (naparimer, akutna hipoksija) endotelnih stanica, nasuprot tome, su "uzrok" vazokonstrikcija, i redukcijom produktsiiEFR-NO, te zbog poboljšane sintezu tvari s vazokonstriktornymeffektom - endotela faktora suženja (EPC): sverhokislennyhanionov, vazokonstriktor tipa prostanoid tromboksanom A2 i endotelin-1 (ET-1), i drugi.
Produljeno izlaganje raznim povrezhdayuschihfaktorov (hipoksije, intoksikacija, upalu, itd) javlja gemodinamicheskayaperegruzka i postupno osiromašenje izvrascheniekompensatornoy "dilatiruyuschey" sposobnost endotel i primarne"odgovor" endotelne stanice na uobičajene poticaja stanovitsyavazokonstriktsiya i proliferacije.
Najvažniji faktor endotelnih disfunktsiiyavlyaetsya kronične hiperaktivacije renin-angiotenzin-aldosteronovoysistemy (Raas).

Sl. 2. Neyrogumoralnyemediatory te potiče sintezu faktora trombocita endotelialnyhfaktorov opuštanja (EGF / NO) putem sinteze stimulacije EGF sootvetstvuyuschihretseptorov.Usilenie / NO vodi blokadevazokonstriktornyh, proliferacije i druge efekte.
ACh - Ach AVP - vazopressin- E, epinefrin zanemarivanja norepinefrin- ADP - adenozin difosfatom.
Receptori: M2 - muskarinovye- H - - histamin-VP1 za vazopressinu- a2 - adrenoretseptory- B2 - bradikinin-Pu - purinovye- 5-HT - serotoninu- u T - da trombinu- ET - endotelina.

Sl. 3. kvinapril vosstanavlivaetNO ovisne dilatacija arterija (L-MNNA blokira) u bolesnika s CHF reaktivnoygiperemii

Endotel i endotel RAASOgromnoe vrijednost razvitiyaserdechno bolesti i zatajenja srca općenito, posebno vytekaetuzhe iz činjenice da je većina membrane PFA endotelialnyhkletok. Prema V.Dzau, 90% od ukupnog volumena kako bi se Raas naorgany i tkanine (10% - do plazme), uključujući vaskularnu endoteliyzanimaet prvo mjesto [2], međutim hiperaktivacija RAAS yavlyaetsyanepremennym atribut disfunkcije endotela.
ACE sudjeluje u regulaciji tonusa krvnih žila, realizuetsyacherez sintezu AII uzvrat snažan vazokonstriktor vliyanieposredstvom stimulacija AT1-receptor MMC plovila. Drugi mehanizam, zajedno s više strogo endotelne disfunkcije, ACE svyazanso nekretnina ubrzati degradaciju bradikinina. Povećanje aktivnostiAPF nalazi na površini endotelnih stanica, bradikinin kataliziruetraspad s razvojem svoje relativne oskudice.Nedostatak adekvatne stimulacije Bradikinin₂-receptora endotelnih stanica dovodi do smanjenja sintezaNO-EGF i povećanjem vaskularnog tonusa MMC.

Potencijalni mehanizmi endotelialnoydisfunktsii na HSNSredi poznatih mehanizama endotelialnoydisfunktsii sudjeluju u patogenezi zatajenja srca mogu istaknuti sljedeći ključ:
1. Povećana aktivnost endotelnog ACE soprovozhdayuscheesya povećavaju sintezu AII i karijes ubrzanje (slabi učinak) bradikinin.
2. Ekspresija suzbijanje / inaktivacije endotelialnoyNO sintetaze i NO smanjenje uzrokovano sinteza:
a) kronično smanjen protok krvi i plovila na izvrascheniemreaktsii "naprezanje na smicanje";
b) povećanje razine upalnih citokinskog tumorskog nekroznog faktora (TNF-a), koje potiskuje sintezNO;
c) povećanje koncentracije slobodnog R (-), inaktiviranjem NO-EGF
g) povećanje razina ciklooksigenaze-zavisimyhEFK, "kompenzaciju" dilatiruyuschee djelovanje NO-EGF;
d) smanjenje osjetljivosti i reguliruyuschegovliyaniya muskarinskih receptora.
3. Povećana razina ET-1, a koji ima sobstvennymvazokonstriktornym proliferativni učinak.

ACE inhibitore (ACEI) na endotelialnoydisfunktsii:eksperimentalnyedannyeOdin od stvarne rute izloženosti endotelialnuyudisfunktsiyu povezana s obnovu i nagluhe u bolesnika s kardiovaskularnim sosudistymizabolevaniyami bradikinin metabolizam. Blokada tkiva (endotela) ACE, koji se može postići s ACE inhibitora, privoditne samo da smanjuje sintezu AII i sporije nego degradatsiibradikinina. a najveći "uspjeh" u ovom smjeru imeyutte ACE inhibitorima koji imaju najviši afinitet za tkiva (endotela) Raas.
Među poznatim ACE najveći afinitet ktkanevoy RAAS ima kvinaprilat (aktivni metabolit kvinapril), koji u pogledu afiniteta tkiva prevoskhoditperindoprilat 2 puta po 3 puta, - ramiprilat i 15 puta - enalaprilat [3].
Eksperimentalna istraživanja u mišjeg modeliHSN pokazali da primjena povezana s endotelnim kvinapril uluchsheniemfunktsionirovaniya B2 receptora bradikinina kletok.Etot zaključak temelji se na činjenici da se taj pripravak endoteliisosudov pomoću enzima pokazala povyshenieaktivnosti tkiva NO-sintetaze i povećana produktsiisamogo NO, koje su djelomično eliminirani simultano primeneniemveschestva HOE 104, koji je specifičan blokator In₂bradikinin receptora endotelnih stanica [4]. Ovi dannyesvidetelstvuyut koji vraća kvinapril rabotosposobnostendoteliya kao normaliziranjem metabolizam bradikinina, i dalje zbog poboljšane performanse bradikinin B2 receptora [5]. Studije provedene u klinici za 10 volontera, polnostyupodtverdili bitnu ulogu u mehanizmu bradikinina deystviietogo Priprava: infuzija kvinapril prati uvelicheniemdiametra aretrii zrake, kao odgovor na uzorak s giperemiey- sochetannoeprimenenie kvinapril s icatibant (HOE 104), - blokator receptor V2bradikininovyh - potpuno izravnati to dilatiruyuschiyeffekt [6 ].
kvinaprilana pozitivno djelovanje mehanizam disfunkcije endotela je povezana ne samo s moduliranje vliyaniemna bradikinin metabolizma i poboljšane funkcije B2 receptor, ali i sa sposobnošću lijeka za vraćanje normalnuyudeyatelnost drugih receptorskih sustava, posebice muskarinski (M) receptori. Obnavljanje vazodilatornim učinkom acetilkolina, koji se ostvaruje putem stimulacije endotelnih M-receptora za uporabu fonedlitelnogo kvinapril što je navedeno u studijama nakrolikah [7], a u klinici [8]. Važno je, ne posjeduju afinitet prema ispolzovanieIAPF visoku tkiva bez djelovanja okazyvalotakogo [7].
Kao što je gore spomenuto, stimulacija "oporavljen"kinapril M i endotelne B2 receptora u bolesnika s kardio-posredovane sosudistymizabolevaniyami dovodi do širenja arterija schetretseptorazavisimogo povećanje sinteze NO-EGF. Međutim, da suschestvuyutdokazatelstva kvinapril moduliruyuscheevliyanie je usmjeravati sintezu NO-EGF-a. Potvrda je dobivena krećemo već "klasična" Horing studiju et al. [9]. U40 pacijenata s CHF provedena su ispitivanja s reaktivne hiperemije predplechya.Obyazatelnaya naznačen time što je vaskularna dilatacija (dilatacije potokozavisimaya) u drugoj fazi studije je blokirao specifičnog veschestvom- N-monoetil-L-arginina (L-MNNA). L-MNNA je izravna ingibitoromsinteza NO i blokira endotelne NO-ovisnog mehanizma dilatatsiiartery. Sl. 3 da normalni odgovor arterija intraarterijskom infuzijom u kvinaprilatavosstanavlivala ispiranje, blokirovannuyuranee preko L-MNNA: promjer posuda povećala se za 100% u usporedbi s kontrolama (5,6% u odnosu na 2,5%, p < 0,01).Очевидно, что механизм положительного действия квинаприлата вэтом случае был связан со значительным увеличением уровня эндогенногоNO и восстановлением NO-зависимой дилатации, блокированной L-NMMA.Важно отметить, что другой ИАПФ, эналаприл, также, как и плацебо,не оказывал подобного действия.

ACE inhibitori: s disfunkcijom endotela kliničke dannyeSuschestvuyut brojne podtverzhdeniyablagopriyatnogo djelovanjem kvinapril u bolesnika s arterijskom hipertenzijom, ateroskleroze, koronarne srčane bolesti. Studije kinapril u CHF ne stolmnogochislenny, ali i pokazuju visoku klinicheskoyeffektivnosti ovaj lijek. Tako, u Riegger, dvostruko slijepom, placebo-kontrolirano primjena kvinapril 12 Ned 225 pacijenata sa simptomatičnim CHF uslijed traditsionnoyterapii glikozidi i diuretici rezultirala značajnim stanju uluchsheniyufunktsionalnogo pacijenata (70% vs. 45% poboljšanja u placebo skupini, p < 0,05) при минимуме побочных эффектов[10]. Аналогичные положительные результаты применения квинаприлапри CHF pripravljeni su na multisredišnjoj studiji provedennomv UK [11]. Osim toga, brojne su studije pokazale su da je njihova klinička učinkovitost i sigurnost dekompensirovannyhbolnyh kvinapril nije manji od drugih ACE inhibitorima, kao što su kaptopril [12].
Osim čisto kliničkim aspektima tih issledovaniyaobedinyalo priznavanje činjenice da je terapijski ispolzovaniekvinaprila značajno povećava toleranciju u bolesnika s CHF na fizicheskimnagruzkam. Ovaj efekt može biti izravna posljedica vyrazhennoysposobnosti kvinapril oporaviti s produljenom primeneniinarushennuyu ovi bolesnici perifericheskihartery funkciju endotela i povećati protok krvi u izbrazdan mišića.
Superiornost od ACE inhibitora kvinapril prije preparatamidrugih klase na učinak na endotelne disfunkcije dokaz je otvorena, nasumična, multicentrično, prijeći issledovaniiBANFF [13]. U ovom radu, kinapril terapija bolesnika s pokazaladostovernoe ishemična bolest srca nadređenog da losartan, enalapril i amlodipinompo potokozavisimuyu učinak na dilatacije ručnu arteriju.
Najupadljivije dokaz normalizuyuschegovliyaniya kvinapril na vaskularni endotel, osobito koronarne, trend je dobiven u istraživanju provedenom na 129 normotenzivnyhbolnyh dokazano koronarne ateroskleroze i bez priznakovHSN [8]. Terapija kvinapril (40 mg) kroz 6 mjeseci rezultirala kpolnomu obnoviti normalnu reakciju koronarne krevet u odgovoru na infuzije acetilkolina. Nažalost, u kasnijoj issledovaniiQUIET kvinapril nije potvrdio očekivani učinak smanjenja chastotyrestenozov koronarne arterije [14]. Međutim funktsiikoronarnogo endotela tretman oporavka sa kvinaprila besspornoimeet mjestu te je u pratnji kliničkog poboljšanja sostoyaniyabolnyh KBS. U studiji 148 bolesnika Quo Vadis za CHD neskolkodney u kirurgiji bajpasa koronarnih arterija su slučajno odabrane podskupine aktivnog kvinapril liječenje (40 mg) ili placebo [15]. Nakon 1 godine nakon operacije i nastavak terapije nesmotryana jednaka prenosivosti dobiti na opterećenja u podgrupa kvinaprilanametilas tendenciju da se smanji broj ishemije (podnio 48-satni Holter EKG monitoring) i otmechenodostovernoe smanjiti rizik od razvoja kliničke manifestacije ishemije (angina pektoris, infarkt miokarda (MI ), akutnih ili prolazni moždani udar) .tak frekvencije spomenutog ishemije kvinaprilasostavlyala 4% u skupini 18% u placebo skupini (p < 0,03).
Prema nekim istraživanjima, visoka učinkovitost, koji demonstiruet kvinapril u liječenju hipertenzije, također u velikoj mjeri "dužan" poboljšanje funkcije endotela, za ovu harakternomuimenno ACE inhibitora [16].

ZaklyuchenieSposobnost poboljšanje endotelne funkcije demonstriruyuti drugim ACE inhibitora s visokim afinitetom tkiva Raas posebno perindoprila [17], ramipril [18] barem - enalapril [19]. Dakle, vrlo impresivni rezultati postignuti su u issledovaniiHOPE [18], u kojoj je terapija s ramiprilom 9,5 tisuća. Vysokimriskom bolesnici s kardiovaskularnim komplikacijama rezultiralo srednemk smanjenja 20-30% rizika od kardiovaskularne smrti, razvili moždani udar. 22% smanjen rizik od razvoja serdechnoynedostatochnosti. Jedno objašnjenje za takve visokog kapaciteta effektivnostilecheniya ramipril radnju tkiva (endotelne) RAAS i endotelne disfunkcije [18]. Tako, na prijelazu XX pokazalo se da je u patogenezi kardiovaskularnih bolesti općenito i kod srčanog zatajenja, naročito posebno mjesto zauzima endotelnih disfunktsiya.Veduschimi humoralni endotelnih dilatacija yavlyayutsyasistemy modulatora bradikinina i EGF-NO. Glavna uloga endotela kao neyroendokrinnogoorgana uključuje osiguranje vaskularnu dilataciju, sootvetstvuyuscheypotrebnosti perifernih mišića i unutarnjih organa vadekvatnom opskrbu stresa u krvi. Glavni uzroci razvitiyaendotelialnoy disfunkcija u zatajenja srca su različiti i glavnymobrazom povezana s dugoročnom hemodinamskih peregruzkoyprovodyaschih arterija (visokog tlaka), giperaktivatsieyRAAS, CAC i drugi neurohumoralni sustavi koji proyavlyaetsyaizvrascheniem dilatiruyuschey endotela odgovor na konvencionalne podražaje, poremećaj ili obrazovanje blokadoydeystviya bradikinin sustava i EGF-NO. Najučinkovitiji sredstvomterapii disfunkcije endotela su ACE inhibitori, preimuschestvokotoryh ima manje veze sa smanjenjem sinteze u AII, skolkos usporavanje degradacije bradikinin i oporavak funktsiiretseptornogo sustava endotela. Među najvećim ACEI effektivnymidlya ova uloga je priprema da se vysokoyafinnostyu na Raas tkiva. Lijek izbora u uklanjanju endotelialnoydisfunktsii mogu se pojaviti kvinapril, nadmašivši u ovom kachestvudrugie inhibitora ACE.

književnost
1. Furchgott RF, Zawadzki JV. Obligatoryrole od endotelnih stanica u opuštanje arterijske smoothmuscle po acetilkolina. Priroda 1980- 288: 373-6.
2. Dzau VJ. Tkivo renin-angiotenzin syproizlaze iz hipertrofija miokarda i zatajenja. Arch Intern Med 1993- 153: 937-42.
3. Fabris B., Chen B., Pupić V. i sur. Inhibitionof angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE) u plazmi i tkivu. JCardiovasc Pharmacol 1990. 15 (suppl 2): ​​S13-S6.
4. Ferrari R., T. Bachetti, Guardigli G. et al. Bradykininand bolesti koronarne arterije. Eur J Heart 2000.-2 (suppl H): H14-19.
5. Vanhoutte PM, Boulanger CM, Illiano SC et al. Endotelu ovisne učinci pretvarajućeg enzima inhibitors.J Cardiovasc Pharmacol 1993- 22 (suppl 5): S10-S16.
6. Horing C, Kohler C, Drexler H ulogu u posredovanju ofbradykinin vaskularne učinke ACE inhibitori inhumans. Naklada 1997 95: 1115-8.
7. Fabre J-E. et al. Cirkulacija 1999- 99.
8. Mancini GBJ, Henry GC, Macayac et al. Angiotenzin convertingenzyme inhibicija s kvinapril poboljšava vasomotordysfunction endotela kod bolesnika s koronarnom bolesti arterija. Trend (Suđenje za vožnju unatrag disfunkcija endotela) studija. Circulation1996- 94: 258-65.
9. Horing B., Arakawa N., D. et al Haussmannu. Diferencijalni učinci kinaprilat andenalaprilat na endotelne funkcije vodova arterija u patientswith kroničnog zatajenja srca. Naklada 1998- 98: 2842-8.
10. Riegger GAJ. Učinci kvinapril na exercisetolerance u bolesnika s blagim do moderateheart neuspjeh. Eur J Heart 1991. do 12: 705-11.
11. Northridge DB, Rose E, et Raftery ED al.A multicentrično, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje quinaprilin blaga, kroničnog zatajenja srca. Eur J Heart 1993- 14: 403-9.
12. Beynon JH, Pathy MSJ. Otvoreni, parallelgroup usporedba kvinapril i kaptoprila, kada se dodaju diuretictherapy, u liječenju starijih bolesnika sa srčanim failure.Curr Med Res Opin 1997 13: 583-92.
13. Anderson TJ., E. Elstein,Haber H. et al. Komparativna studija ACE-inhibicije, angiotensinII antagonizam i blokada kalcijevih kanala u protoku posredovanu vasodilatationin bolesnika s koronarnom bolesti (banff Study). J Am Coll Cardiol2000- 35: 60-6.
14. Lees RS. Pitt B., Chan RC i sur. Osnovni clinicaland angiografski podataka u kvinapril ishemijski događaj Trial (mirnom) .Am J Cardiol 1996. 78: 1011-6.
15. Oosterga M., Voors AA, Buikema H. ​​et al.Angiotensin II tvorba u ljudskom žila nakon kronične ACEinhibition .:aprospective, randomizirano, placebo-kontrolirano ispitivanje. Ther CardiovascDrugs 2000. do 14: 55-60.
16. Canter D. Frank GJ., Knapp LE. et al. Quinapriland hydrochlorthiazide kombinacija za kontrolu hipertenzije: procjenom od strane Faktorski dizajn. Ljudski J hiperrt1994- 8: 155-62.
17. Antony I, Lerebours G., et al. Angiotensionconverting inhibicija enzima vraća protoka ovisnog i coldpressor testa inducirane dilatations u koronarnim arterijama hypertensivepatients. Cirkulacije 1996. 94: 3115-22.
18. Srce ishodi Prevencija EvaluationStudy istražiteljima. Učinci angiotenzin-konvertirajućeg enzymeinhibitor, ramipril, na kardiovaskularne događaje u rizičnoj patients.N Engl J Med 342: 145-53 2000. do.
19. Prasad A, Husain S., et al. Koronarne endothelialdysfunction kod ljudi s poboljšava angiotenzinskih pretvaranje enzymeinhibition. Cirkulacije 1996. 94 (suppli) I-61. Sažetak.