Terapija-heparin, subkutano i intravenozno i ​​aspirina u nestabilne angine: randomizirano usporedbu

   Intravenska injekcija heparina se koriste za kontrolu ishemiimiokarda u bolesnika s nestabilnom anginom. postavilipered smo zadatak da se utvrdi kako učinkovito umenshatishemiyu miokarda potkožnim davanjem heparina.
343 od 399 pacijenata s nestabilnom anginom promatranja 24 sata nahodilispod, 104 su bili nevospriimchivymik protivostenokardicheskomu konvencionalno liječenje i uključeni randomizirano, multicentrično ispitivanje. 37 pacijenata bylinaznacheny heparin infuziju (parcijalnom tromboplastin vremyav 1,5-2 puta veća nego izvorni), 35 pacijenata primilo je podkozhnyeinektsii heparina (doza je odabrana tako da je vrijeme chastichnoetromboplastinovoe 1,5-2 puta veće od izvorne) i35 bolesnika - aspirin ( 325 mg po danu). Svi pacijenti su primili dopolnitelnoobychnoe protivostenokardicheskse tretman. Nakon uključivanja u issledovaniepatsientov uočene su za 3 dana. Primarni konechnoytochki usvojeni redukciju ishemije miokarda definirano naosnovanii broj udaraca, asimptomatska epizodovD p-ishemije tijekom dana. 1 tjedan i 1 mjesec smo podytozhivalipristupy angine i drugih kliničkih događaja (infarkt miokarda, revaskularizacije i smrt). Aspirin nije okazyvalznachimogo učinak na učestalost ishemije miokarda. Tijekom pervyh3 dana na pozadinsku infuzije i supkutano davanje heparina otmechalosdostovernoe smanjenje učestalosti napada angine (u srednemsootvetstvenno 91 i 86 ° O) asimptomatskih ishemije (sootvetstvennona 56 i 46%), a ukupno trajanje ishemije (66 i 61%) u comparisonwith takvim na dan stupanja na studiju, a pacijente poluchavshihaspirin (p < 0,001 для всех различий).
Povoljan učinak heparin terapija bila ochevidnymv follow-up period. Bilo je samo neznachitelnyekrovotecheniya. Subkutano davanje heparina omogućuje effektivnokontrolirovat ishemije miokarda kod pacijenata s nestabilnom anginom.

uvod

   Intravenozno heparin vysokoeffektivnymmetodom prati ishemije miokarda kod pacijenata s nestabilnom anginom [1, 2].
Kontinuirana intravenska primjena heparina nije uvijek moguće male bolnice smještene u ruralnim područjima, Ilina pacijenta kući, kao takav tretman potreban spetsialnogooborudovaniya (infuzijska pumpa) i temeljito monitorirovaniyasvertyvaemosti krvi određivanjem djelomično tromboplastinovogovremeni (PZR). Supkutano davanje heparina lako izvedivo, ne zahtijeva upotrebu pumpi i kada se pravilno izvršiti daettakoy isti antikoagulacijski učinak (vrijednosti u granitseffektivnosti PTT), kao i heparin infuziju [3]. Kada se tretira venoznoytromboembolii subkutano davanje heparina može zheeffektivnym kao infuziju, koje se rjeđe krvarenja [3, 4]. Subkutano davanje heparina niske doze omogućava predotvratitretsidiv angina bolesnika koji otpuštanja iz bolnice [5] i može se koristiti u terapiji dugo prosječno trajanje tretmana [6, 7]. Cilj našeg istraživanja - opredeliteffektivnost potkožnog heparin, heparin infuzije i primanja, aspirina u bolesnika s vatrostalne nestabilne angine.

Ispitanici i metode

pacijenti

Studija je obuhvatila bolesnike s nestabilnom anginom (tipične boli u prsima, promatrana sami ili voznikayuschayapri minimalan napor, u kombinaciji s nekim reverzibilnim elevacije ST segmenta iliugneteniem najmanje 0,1 mV na 80 ms posletochki J ili jedan epizoda bolova u prsima tijekom koncentracija syvorotkekreatinkinazy dvaput manja od gornje granice normale) .u svi pacijenti imali epizode boli 24 sata u bolnici poslepostupleniya. Kriteriji na kojima nekotoryepatsienty su isključeni iz studije, prikazan je u Tablica. 1. Svi pacijenti su tretirani oralno puferiranu aspirin (325 mg dnevno), izosorbidadinitrat (40 mg dnevno i više), Nifedipin (40 mg na dan i više), i u odsutnosti kontraindikacije metoprolol (200 megavata dnevno).

Tablica 1. Karakteristike pacijentica

Ostali lijekovi koji utječu na zgrušavanje, nesteroidni protivovospalitelnyepreparaty, oralni antikoagulansi, digoksin i antidepressantybyli isključeni. Ako je potrebno liječenje provodi diureticheskimii lijekova za sniženje tlaka. Liječenje je započela prije randomizacije, nastavio do kraja promatranog razdoblja. Ako bol u prsima sohranyalasili dogodila nekoliko puta daje se stavljaju pod jezik nitrate ili vypolnyalivnutrivennye infuziju nitroglicerina.
Nakon 1 dana tretmana protivostenokardicheskogo počeo 24. chasovoystartovy razdoblje u kojem monitorirovaniepo Holter.
Svi s nestabilnom anginom hospitalizirano 399patsientov. 56 pacijenata su isključeni prije početka lansiranja razdoblja (cm. Tablica. 1) i 343 su pacijenti dali pristanak za sudjelovanje u istraživanju. U kontsestartovogo razdoblju bili uključeni samo oni pacijenti (108 ljudi, ili 26%) koji su bili registrirani za najmanje 3 epizoda ishemije na Holter vrijeme nadzora ili dokumentirane pristupstenokardii 1 u studiju i nasumično. Vse3 grupe uspoređivane su u pogledu osnovne karakteristike (Tablica 2.). 

Tablica 2. demografske, kliničke karakteristike studijske grupe iangiograficheskis

Dizajn studije, završna obrada i

Studija je bilo zaštićeno, randomizirano i mnogotsentrovym.Posle 1dan start-up period, pacijenti su nasumice u 3 skupine. Terapija se izvodi u okviru studije, provodi se 3 dana pod stalnim nadzorom elektrokardiograficheskihparametrov. Follow-up bio je 1 mjesec. Nakon 3 dana lecheniyavopros doze tog lijeka je prepušteno diskreciji meditsinskogopersonala: dopušteno prekinuti liječenje ili smanjiti dozu, promijeniti odnakonelzya ranije imenovan protivostenokardicheskoelechenie. Sažeo rezultate do kraja trećeg dana promatranja, kroz 1ned i 1 mjesec nakon randomizacije.
Primarna krajnja točka je otopljen umenshenieishemii miokarda određuje na temelju broja poteza, ukupan broj epizoda ishemije (angina plus epizodybessimptomnoy ishemije) i ukupnog trajanja ishemije (minuta dnevno) tijekom 3 dana uz praćenje Holter. Pacijenti su praćeni mjeseci randomizacije prietom snimljenih ponavljajućeg angine pectoris (definirano kao bolv dojke u kombinaciji s ishemijskim promjenama segmentima na ST-T naelektrokardiogramme (EKG) proizlaze usprkos maksimalno intensivnomuprotivostenokardicheskomu liječenje), infarkt miokarda, smertelnyeiskhody, postupci revaskularizacije koronarnih žila ( chreskozhnayatranslyuminalnaya angioplastika ili operaciju ugradnje srčane premosnice).
Nakon randomizacije, bolesnici primili Heparia (ilivnutrivenno supkutano) ili aspirin. Korištenje Aspirin je zabranjeno, ako pacijenti dobili heparin, ali se preporučuje ako geparinoterapiyuprekraschali.
Kada se primjenjuju intravenozno, početna doza heparina sostavila5000 Me- 1000 potom uvodi ME heparina po satu, gdje dozupodbirali tako da PTT 1,5-2 puta nachalnyeznacheniya. PTT je mjerena dva puta dnevno (na 8 i 18 sati). Tijekom predyduschihissledovany smo utvrdili najprikladniji dozu heparina dlyapodkozhnogo davanja, ovisno o tjelesnoj težini i spolu patsienta.Podkozhny heparinom (Calciparina, Italfarmaco, Milano, Italija) vvodilikazhdye 8 sati. Muški pacijenti koji su imali tjelesnu težinu bolee65 kg, su davane 10 000 ME mužjaci težine manje od 65 kg po7500 ME. Žene imaju tjelesnu težinu od 65 do 90 kg, 7500 vvodilipo ME, 90 kg 10 000 ME, najmanje 65 kg-5000 ME.Pervoe subkutano davanje heparina provodi se istovremeno svnutrivennoy infuziju bolus koji čine kao u bolnyh1-druga skupina, 5000 ME.
PTT je mjeren prije heparin, a zatim svaka 2 sata dok denza dnevne injekcije. Ako PTT veći početni znacheniyabolee od dva puta, slijedeća doza heparina je primijenjen 3 sata pozzhe.Esli PTT premašila početne vrijednosti manje od 1,5 puta, ocherednuyudozu primjenjuje 2 sata prije i zatim - u intervalu od 8 ch.Algoritm heparinom podesi terapeuta klinicheskogotsentra.
Puferom aspirin je primijenjen na 325 mg dnevno.

mjerenje

Ishemija miokarda detektira se praćenjem Holter, provodi tijekom perioda počevši i sljedeći 3 dneylecheniya. nadmorska visina samo rastući segment ST (> 0,1 mV) koji se proteže barem 60 s, smatra se znak ishemiimiokarda. Infarkt miokarda je dijagnosticiran svojstvo temeljem prisutnosti boli u prsima koja nije bilo moguće pomoću kupirovats nitroglicerin kombinaciji s novim segmentaST promjenom-T win izgled zubi Q [8] i novi udvostručenja na početni sadržaj urovneykreatinfosfokinazy MB izoenzima više od 10%. U prvim danima liječenja techenie3 snimljenih angine, ishemije epizodybessimptomnoy i ukupno trajanje ishemije u techeniednya. Svi unosi Holter odmah pregledan terapevtamiklinicheskogo centar, koji nije bio poznat ono što tretman naznacheno.Zatem zapisi su poslani u žarište, gdje su dane konačnu procjenu prosmatrivalii tri preglednik informirovannyhotnositelno terapiju.
Od 4. do 7. dana broj registriranih dokumentirovannyhpristupov angine, došlo nakon prestanka postoyannogomonitorirovaniya. Počevši od 2. tjedna broja napada registrirovaliezhenedelno prije isteka 1 mjesec. Fiksni kao sluchaiinfarkta smrti miokarda i postupke revaskularizacije.
Svi pacijenti prošli koronarnoj angiografiji [9, 10] .Krovotecheniya prati klinički i seriynyhopredeleny hemoglobina i hematokrita. Schitalisintrakranialnye teška krvarenja ili krvarenja dovodi do smanjenja hematokrita do 10% ili više.

statistička analiza

Na temelju podataka dobivenih u ranijim issledovatelskoygruppoy očekujemo kumulativni stupanj koji je jednak tremepizodam ishemije dnevno, trajanje ishemije 30 Mingwei dan za start-up perioda i da su oba od tih parametara snizyatsyana 15% kada koristite aspirin. Za zafiksirovatsnizhenie vrijednosti podataka za 50% kada se koristi heparina neobhodimobylo uključiti u svakoj skupini najmanje 35 pacijenata. Analizpo krajnja je provedeno od strane nezavisnog biostatistical tsentromposle kako je registracija završena.
Mi smo analizirali događaje na temelju "Namjera liječiti".Byl također izvodi sekundarni analizu rezultata zaregistrirovannyhposle prekid liječenja pacijent je predmet istraživanja (analiza učinkovitosti).
Koristili smo analizu varijance rezultata ponovljenih izmereniys odvojenih građevinskih planova utvrditi razlike mezhdudnyami istraživanja. Za usporedbu, rezultati dobiveni u techenie1 dana, koristili smo Jednosmjerna analiza, prije nego što vgomogennosti varijacije pomoću Levine testa [11]. Mnozhestvennyesravneniya između grupa su izvedena primjenom Tukey testom. Udio bolesnika koji su imali recidiv angina, u usporedbi Fisher test i test posredstvomstrogogo c². Rezultati su prikazani kao srednje vrijednosti. ako je p < 0,05 различия считалистатистически значимыми.

rezultati

ishemija miokarda

    Nakon randomizacije, 37 pacijenata (Grupa 1) se dobije infuziigeparina, 35 pacijenata (grupa 2) i 36 heparin subkutano (skupina 3) - aspirin. Tijekom start-up perioda (dan 1.) byligomogenny grupe po broju udaraca, asimptomatske epizodovishemii i ukupnog trajanja ishemije (Tablica 3).

Tablica 3. ishemijski epizodm i ukupni prodolzhitelnostishemiimiokarda tijekom praćenja

Značajne razlike u usporedbi s početnom razdoblju: * p< 0,01, +p < 0,005.
Ns razlike su statistički značajne.

   Aspirin nije imala značajan utjecaj na stopu pristupovstenokardii ukupan broj i trajanje ishemijskih epizoda ishemije (-28, -8 i -6%, sve razlike nisu statistički značajne, cm. Tablica. 3). Nasuprot tome, na intravensko i subkutano davanje geparinaotmechalos značajan pad u broju napada angine (sootvetstvennona 91 i 86%), asimptomatski ishemije (56i na 46%), a obscheyprodolzhitelnosti ishemijom (za 66 i 61%), u usporedbi s startovymperiodom (p < 0,001). При обоих режимах лечения гепарином всетри показателя отличались от таковых в группе получавших аспирин(р < 0,05, р < 0,001 ир < 0,001 za oba načina, cm. Tablica. 3).

Angina i druge manifestacije u periodposleduyuschego promatranja

  Nakon što smo zaustavili kontinuirano praćenje Holter-24 (65%) pacijenata je nastavilo za primanje infuzija heparina, 27 (77%) - 28 i heparin subkutano (78%) - aspirin još 4 dana. princip Analizpo "Namjera liječiti"Ograničavajući vliyanieetih 4dan pokazala značajne prednosti heparin liječenje (vnutrivennoei subkutano davanje) prije nego aspirin: napade stenokardiiimeli se u 22 (61%) od 36 pacijenata tretiranih s aspirinom, protiv6 (16%) i 5 (14%), odnosno, u 1 st i 2. skupine (c² P = 23,792- < 0,001). Эпизоды стенокардии чаще наблюдались у пациентов, прекратившихлечение гепарином, чем у тех, кто продолжал получать гепарин:соответственно у 4 (30%) из 13 больных 1-й группы и у 2(25%) из8 пациентов 2-й группы против 2 (8%) из 24 пациентов 1-й группыи 3(11%) из 27 больных 2-й группы. Однако эти различия не достигалиуровня статистической значимости (соответственно c²= 1.691, p = 0.193 i c²= 0169, p = 0681).
Tijekom sljedeća tri tjedna, svi pacijenti Grupe 1 i 12 35patsientov 2. grupe prekinuti liječenje, dok drugie23 ova skupina bolesnika primila 12,5 IU. po danu. Retsidivystenokardii opažena češće u bolesnika prekrativshihpodkozhnoe heparina (6 od 12, 50%) od onih koji prodolzhalpoluchat liječenje (3 od 23, 13% - c²= 3870, str < 0,49). Лечение аспирином продолжили 25 пациентов, однако прекращениелечения не повлияло на частоту приступов стенокардии. В действительности,стенокардия имела место у 5 из II пациентов, прекративших приемаспирина, иу 14 из 25 продолживших лечение (c0,049- = p = 0,825). Angina često se vraćaju u bolesnika poluchavshihaspirin (14 od 25, 56%) nego u onih koji su nastavili primati geparinpodkozhno (3 od 23, 13% - c= 7877, str < 0,005). В течение 1 мес наблюдения распределение событиймежду 3 группами не различалось (Tab. 4).

Tablica 4. Kliničke manifestacije zaregistrirovannyev u roku od 1 mjeseca nakon randomizacije

nuspojave

   Mali krvarenje (epistaksa ili manji modrica) zabilježene su u dva bolesnika liječenih aspirin, a 2 pacijenta su provedena intravenoznom infuzijom heparinom.

rasprava

    Rezultati pokazuju da je potkožno vvedeniegeparina učinkovito kontrolira ishemije miokarda.Lechenie heparin putem intravenske infuzije ili podkozhnogovvedeniya smanjuje broj napada angine i bessimptomnyhepizodov ishemije, kao i ukupno trajanje techeniednya ishemije u bolesnika s vatrostalne nestabilne angine. Effektivnostoboih metode heparin tretmana potvrđuje mnogim činjenicama, čak i ako je broj randomiziranih bolesnika je ograničen. Blagopriyatnyyeffekt heparin brzo pojavljuje kao broj i trajanje ishemije pristupovstenokardii tijekom značajno dana umenshalisposle prvih 24 sata. Budući da su svi pacijenti tijekom početka periodapoluchali aspirin, ne možemo isključiti križ vliyaniyaaspirina učinkovitosti heparin liječenja. Međutim, malo je vjerojatno da je ovaj faktor utjecati na rezultate, jer effektivnostgeparina postupno povećavati tijekom studija, a vremyakak aspirin ostao bezuspješan. Prema analizi, princip provedennogopo "Namjera liječiti", Prednosti lecheniyageparinom u roku od 3 dana nadzora se održava na kraju 1 ynedeli promatranja.
Razlike u učestalosti angine recidiva između bolesnika koji su prekinuli terapiju, a oni koji i dalje to nisu bili statisticheskiznachimymi. Međutim, naši rezultati u skladu su s takovymiP.Theroux et al. [12] koji je primijetio povrat klinicheskoysimptomatiki heparin nakon prestanka liječenja. Važno je napomenuti da su rezultati našeg istraživanja ukazuju chtoprodolzhitelnoe tretman heparin najmanje 4ned može biti korisno za pacijente s nestabilnom anginom: za to vrijeme potkožno primjenjuje heparin predotvraschalretsidiv angine, dok aspirin - ne.
Aspirin proizvedene tijekom start-up perioda može sposobstvovatproyavleniyu blagotvorne učinke heparina, ali naš rezultatysvidetelstvuyut da aspirin sama po sebi ne utječe na ishemiyumiokarda u nestabilne angine.
Neučinkovitost aspirin za kontrolu ishemije miokarda, za razliku prevenciju vaskularnih poremećaja, mozhetimet dvostruki uzrok: gubitak djelotvornosti na trombocite trombinindutsirovannuyuagregatsiyu, kao i na činjenicu da je tromboksana₂ primarno proizvode monociti nalaze izravno stenkahsosudov [13], koji se ne mogu postići aspirin u aktivni formeiz brzom hidrolizom pomoću esteraza [14]. Može se očekivati ​​da aspirinbudet inhibiraju agregaciju trombocita, koje je jedno od sljedećeg: čimbenici odgovorni za miokarda miokarda angina oslozhneniyanestabilnoy [15, 16]. Međutim, infuzija heparina pozvolyayutpredotvraschat infarkta miokarda tijekom akutne faze nestabilnoystenokardii mnogo efikasniji nego aspirin [2]. Slično zheobrazom kombinacija aspirina antikoagulansima predstavlyaetsyabolee učinkovit od samog aspirina u odnosu umensheniyaobschey učestalosti epizoda ishemije kod pacijenata s nestabilnom anginom [17].
Rezultati tih istraživanja i podaci iz ovog studija podtverzhdayutvazhnuyu ulogu u povećanju stvaranje trombina nastaje ishemiimiokarda u bolesnika s nestabilnom stenokaridiey [1.13].
Subkutano davanje heparina u odabranim dozama brzo siguran tretman, što omogućuje jednako učinkovit kao heparin infuziju, praćenje ishemije kod pacijenata s nestabilnoystenokardiey otporni na uobičajen protivostenokardicheskomulecheniyu.

reference:

  1. Neri Serneri GO, Gensini GF, Poggesi L, et al. Utjecaj heparina, aspirina ili alterlase u smanjenju myocardialischaemia u vatrostalne nestabilne angine. Lancet 1990, 335: 615-8.
2. Theroux P, Waters D, Qiu S, McCans J, de Guise P, JuneauM. Aspirin odnosu heparina za sprečavanje infarkta miokarda duringthe akutne faze nestabilne angine. Naklada 1993: 88: 2045-8.
3. trupa RD, Roškod GE, Hirsh J, et al. Kontinuirano intravenozno heparin u usporedbi s intermittentsubcutaneous heparina na početno liječenje proksimalnog veinthrombosis. N Engl J Med 1986-315: 1109-1114.
4. Pini M Pattachini C Quintavalla R, et al. Subsutaneousvs utravenous heparin u treatmentof duboke venske tromboze-randomiziranom kliničkom ispitivanju. ThrombHaemost 1990, 64: 222-6.
5. Neri Serneri GG, Rovelli F, Gensini GF, Pirelli S, CarnovaliM, Fortini A. Effectiviness od heharin niske doze u prevenciji je infarkt miokarda. Lancet 1987 1: 937-42.

  6. Neri Serneri GG, Abbate R, Prisco D, et al.Decrease učestalosti epizoda angine po kontrolnom ofthrombingeneration heparina niske doze: kontroliranom cross-over randomizedstudy. Am J Heart, 1988: 115: 60-7.
7. Neri Serneri GG, Gensini GF, Carnovali M, et al. Associationbetween vrijeme povećane razine u plazmi u fibrinopeptide A andepisodes spontane angine: kontroliranom potencijalnog study.Am Heart J. 1987: 113: 672-8.
8. Rose GA, Blackburn H. Kardiovaskularni metode istraživanja. WHAMonogrSer1968: 56: 1-188.

9. Judkins MP. Selektivno koronarna arteriography.1. Perkutana transfemoral tehnika. Radiologija 1967, 89: 815-24.
10. Gensini GG. Koronarna arteriografi. Planina Kisco, NY: FuturaPublishing Co, 1975: 271.
11. Levine H. Robusna Ispitivanje egualiry varijance. U: OlkinI, ed. Doprinos vjerojatnosti i statistike. Palo Alto, Kalifornija: Stanford University Press, 1960: 278-92.
12. Theroux P, Waters D, Qiu S, McCans J, de Guise P, JuneauM. Aspirin odnosu heparina za sprečavanje infarkta miokarda duringthe akutne faze nestabilne angine. Naklada 1993: 88: 2045-8.
13. Neri Serneri GG, Gensini GF, Poggesi L, et al. Tromboksana roleof extraplatelet ^ u ustable angine investigatedthrough dual inhibitora antithrornboxane. Važnost activatedmonocytes. Koronarne arterije Dis 1994 5: 137-45.
14. Insel PA. Analgetik-antipiretik i protuupalni agents.In: Goodman A, Gilman A, željeznički TW, Niec AS, Taylor P, eds. Thepharmacological temelj liječenja. New York: Pergamon Press, 1990: 638-81.
15. Lewis HD, Davis JW, Archibald DG, et al. Zaštitna effectsof Aspirin protiv akutnog infarkta miokarda i smrti u menwith nestabilne angine. N Engl J Med 1983: 309: 396-403.
16. Cairns JA, Gent M, Singer F, et al. Aspirin sulfmphyrazone, ili oboje u nestabilne angine. N Engl JMed 1985: 313: 1369-75.
17. Cohen M, Adams PC, Parry G, et al. Kombinacija antithrombotictherapy u nestabilnom odmora angina i ne-Q val udara u nonprioraspirin korisnika. Naklada 1994: 89: 81-8.