Liječenje reumatoidnog artritisa i ciklosporin

Video: Profesor Polivoda - načela liječenja osteoartritisa i reumatoidnog artritisa (VIDEO1)

sadržaj

Video: profesor polivoda - načela liječenja osteoartritisa i reumatoidnog artritisa (video1)
Utjecaj lijeka
Primjena
Doza

Profesor J. A. Sigidin (Institut za reumatologiju)

Ciklosporin A (CA) je ciklički polipeptid izveden od gljivica i Toiypocladium inflatum Cyiindrocarpon lucidum. Između devet različitih ciklosporina pronađen samo 3 immunotropnye učinci (A, C i G), od kojih je samo CA pronađenih stvarnu primjenu u medicini. Važna značajka CA je kombinacija imunosupresivne djelovanja (osobito jasno očituje u suzbijanju imuniteta transplantacije) uz potpuni nedostatak citotoksične učinak.

Tako, CA svojstvena određenom selektivni učinak na imunološki sustav, koji se razlikuje od klasičnog imunosupresiva koji se koriste u reumatologiji - kao antimetaboliti (metotreksat, azatioprin) i alkiliranje (ciklofosfamid, hlorbutin). Mehanizam djelovanja CA ne može biti u potpunosti razjašnjeno, usprkos velikom broju relevantnih studija. Većina autori smatraju da je osnovna vrijednost učinka liječenja lijeka pripada inhibiciju sinteze i izlučivanja IL-2 od strane T-limfocita.

Infiltracije stanica s jednostavnom difuzijom, CA specifično se veže za unutarstanične proteine - cyclophyllin koji su uključeni u regulaciji sinteze proteina, kao i neke druge manje proučavali regulatornih proteina (osobito su Ca-Calmodulin i kalcineurina protein). Također postoje dokazi koji povezuje središnju Aziju s nekim nuklearnim proteina važnih za transkripcije gena. Kao rezultat toga, obilježena interakcije CA proteina koji funkcionira sintezu kodira citokina gena poremećen, pri čemu potonji proizvodi (osobito IL-2, ali također i IL-3, IL-4, IL-6 i IF-y) je reduciran u vezi s onim što se događa depresija primarno imunosne odgovore T-stanica, što je posebno važno pričvršćene za razvoj RA.

Inhibicija aktivnosti B-stanica kada dodjeljuje CA pojavljuje uglavnom očito sekundarni, zbog inhibicije T-stanica, premda postoje neke opažanja u pogledu primarni učinak lijeka na B-stanice. Smatra se da visoke doze CA ima inhibirajući učinak na funkciju B stanica, makrofaga, mastocita i bazofila, koštanih stanica i hrskavice. U vezi s ovim sve očitiji podacima inhibicije sinteze CA i sekrecije IL-1 i TNF-a od strane makrofaga. Imunosupresivni učinak nekih značaja je vezan CA njegovu sposobnost da smanji ekspresiju histokompatibilnih antigena klase 2 (osobito DR) na površini makrofaga koji se može dogoditi neposredno - zbog inhibicije produkcije interferona &gama.

Kao što je poznato, DR molekula igraju ključnu ulogu u prezentaciji antigena od strane makrofaga na T-limfocita. Neki autori smatraju da, bez obzira na inhibitorni učinak na citokina CA sustavu suzbija resorpciju učinak na prostaglandin E2 kosti, IL-1 i paratiroidni hormon. Selektivnost djelovanja CA prikazana, posebno, time da inhibira sintezu samo dijela citokina koje proizvode T-limfocitima i makrofagima. Dakle, proizvodnja faktora stimulacije kolonije granulocita-makrofaga se ne smanjuje, što može objasniti rijetkost hematoloških komplikacija u liječenju srednje Azije.

Utjecaj lijeka

Privukao mnogo podataka pažnje inhibitorni učinak CA i neke od njegovih analoga u staničnoj membrani kompleks odgovoran za rezistenciju na mnoge lijekove, osobito s obzirom na lijekovima protiv raka. S tim u vezi prirodno postavlja pitanje o mogućnosti da prevlada otpor protiv reumatskih droge preko središnje Azije.

CA u obliku otopine ili u obliku kapsula - za oralno davanje i kao otopina za intravenoznu primjenu -. U liječenju RA lijek se ubrizgava samo u. Dnevna doza obično je podijeljena u 2 doze - ujutro i navečer. Razlog za tu svrhu je relativno dugo vrijeme poluraspada. - 6 sati Lijek metabolizira u jetri, međutim, u jetrene patologije poluraspada može biti znatno produljio. - 20 sati apsorpcija iz probavnog trakta je relativno sporo, ponekad s velikim individualnim razlikama, obrok ima spor him- u CA aktivnosti krvi veže na proteine, naročito lipoproteina. Treba imati na umu da je CA za intravensku primjenu ne može se koristiti za prihvat unutar: ova formulacija ne apsorbira u probavnom traktu.

U posljednjih nekoliko godina, objavio je poseban oblik mikro-emulzija u CA, pod nazivom Neoral®, koji se također koristi oralno (na istim dozama), ali se apsorbira brže i potpunije. Ona ima veću bioraspoloživost, nakon što je odredište vršna koncentracija u krvi od lijeka ranije i više postići.

primjena

Prvih godina primjene CA u medicini su se odnosile na njegovu široku primjenu u transplantaciji. U slijedećim selektivne imunosupresivnim svojstvima lijeka doveli istražiti potencijalni terapijski učinak u brojnim bolestima linkable autoimunih i imunološkim poremećajima. Naravno, da je među njima puno pažnje privukla reumatskih bolesti, posebno RA.

Generaliziranja prethodnog iskustva, B.Amor pokazuje da među bolestima vezivnog tkiva odmah ispod RA djelotvornosti i podnošljivosti CA su predvidljiva i kontrolirati. Iako je do sada nastaviti pokušaja korištenja pacijenata CA s druge bolesti vezivnog tkiva, primjena ovog lijeka u reumatologiji prikazan uglavnom u RA (liječenje već provodi tisuće pacijenata). Važan preduvjet za uspješnu dugoročno liječenje bolesnika s RA CA pokazao moguće dobiti terapeutski učinak pomoću relativno mali (u odnosu na transplantology) dozama.

Tako, 1986, uočeno je jasan kliničkog poboljšanja u bolesnika s teškom RA u dnevnoj dozi od 10 mg / kg (A. van Rijthoven et al.). Međutim, toksičnost lijeka bila previsoka. 1991, iste grupe izumitelji su pronašli da za postizanje terapijskog učinka bila dovoljna dnevna doza 5 mg / kg. Najvažniji korak bio je utvrditi dozu efikasnosti 2,5 mg / kg / dan [Sigidin JA, Ussova SB, 1995- Tugwell, R., 1995]. Ova doza smatramo optimalnim, jer pruža kombinaciju različita terapeutsko djelovanje, te je sasvim zadovoljavajući podnošljivost. Korištenje manjih doza (kao što je 1 mg / kg / dan) jasno daje nedovoljno učinkoviti iako pojedinih pacijenata, a neki poboljšanje zabilježeno je kada takav dnevne doze.

Postoji veliki broj dvostruko slijepim, placebo kontroliranim studijama-koje su pokazale pouzdano i zadovoljavajuću efikasnost terapeutski podnošljivosti CA s PA [van Rijthoven A., 1986- Tugwell P., 1995- Dougados M, 1996]. Bilo je znatan napredak u takvim pokazateljima RA aktivnosti kao broj bolnih i upaljenih zglobova, snagu kista, jutarnje ukočenosti, funkcionalne indeksa i C-reaktivnog proteina. Istovremeno pouzdanih pozitivne dinamike stopu sedimentacije, neki autori ne spominju.

doza

Većina suvremenih autora jednoglasno da CA liječenje treba započeti dnevnim dozama 2,5-3,5 mg / kg tjelesne težine pacijenta, tj obično od 150-200 mg dnevno. Različite pozitivni rezultati svoju svrhu u većini slučajeva može se očekivati tek nakon 3 mjeseca kontinuiranog liječenja (premda neke od kliničkih simptoma poboljšati, a ponekad pojaviti malo ranije - u 1,5-2 mjeseca). Stoga popularni preporuka za povećanje dnevne doze na svojoj neučinkovitosti u roku od 4-6 tjedna na 0,5 do 1 mg / kg i sličan porast nastaviti kroz iste intervalima do maksimalne dnevne doze od 5 mg / kg ne može se smatrati valjanom.

Povećanje doze u takvim slučajevima postoji neopravdano brzo, pogotovo jer su neki istraživači napomenuti najbolje rezultate tek nakon 6 mjeseci. Osim toga, povećava se dnevnu dozu do oko 5 mg / kg znatno povećava vjerojatnost nuspojava. Stoga, na temelju praktičnih iskustava čini nam se najviše racionalno korištenje u RA pacijenata kao polaznog dnevne doze CA 2,5 mg / kg i uz dobru podnošljivost i dalje ostane nepromijenjen tijekom 3,5-4 mjeseca.

Ako se to razdoblje pozitivan učinak je potpuno odsutna, daljnja upotreba lijeka je neprikladno. Ako se poboljšanje postiže već izražava dovoljna doza se može povećati i do 3, ili 3.5 mg / kg dnevno u sljedećim 2-2,5 mjeseci, tj za samo 6 mjeseci. U nedostatku zadovoljavajućeg ishoda do kraja tog razdoblja, nastavak terapije CA beskoristan.

Važno je da je jedan broj opažanja postavljenih CA inhibitorni učinak na napredovanje destruktivne zajedničkih promjena u RA pacijenata [Sigidin ja, Usov SV, 1995.-Thompson R., 1984- Russel R., 1993- Forre O. 1994] koji je sasvim opravdava uključivanje lijeka u kategoriji osnovnog protiv reumatoidnog sredstvo. To također pokazuje mogućnost smanjenja doze prednizon i NSAR na pozadini uspješno liječenje središnje Azije.

V.A.Nasonova, N.V.Bunchuk

Dijelite na društvenim mrežama:

Povezan