Osnovni protuupalni lijekovi

Video: Hrana i lijekovi. Opasni za povezivanje (NSAID)

Iako je etiologija većina upalnih reumatskih bolesti ostaje nepoznat, osnovni mehanizmi patogeneze mnogi od njih su proučena. To je osnova za izradu osnovnog koncepta protuupalni (ili "patomehanizam") Terapija.

Među baze (uz glukokortikoida) uključuju veliki broj različitih kemijskih struktura i farmakološkim svojstvima lijekova: aminohinolinovogo derivate, soli zlata, sulfasalazin, metotreksat. leflunomid, ciklosporin A, tsitotoksiki (ciklofosfamid, klorambucil, azatioprin) itd Oni dijele sposobnost u većoj ili manjoj mjeri, a putem različitih mehanizama inhibicije upale i / ili abnormalno aktivacija imunološkog sustava. Međutim, većina tih lijekova nisu razvijeni za liječenje reumatskih i onkoloških bolesti ili za potrebe transplantacije.

Do danas, opći koncept protuupalnog liječenja dizajniran prvenstveno za RA. U isto vrijeme, mnogi lijekovi iz ove skupine su naširoko koristi kao osnovni ili pomoćno sredstvo za liječenje drugih upalnih reumatskih bolesti (tablica 16).

Tablica 16: Indikacije za korištenje protuupalnih lijekova

Aminohinolinovogo otopljen u terapeutskim dozama može biti klinički relevantnih anti-upalne, imunomodulatora, fotoprotektivny, antioksidans, antimikrobno, antiproliferativne, antiplateletna, hipolipidemična i hipoglikemična efekte.

Je slabu bazu, pri neutralnom pH, oni difundiraju u citoplazmi makrofaga kiselih vakuola gdje protoniruyutsn i uzrokovati povećanje pH. S druge strane, podizanje pH smanjuje obradu i prikaz antigena intracitoplazmatskim makrofagi, daje recikliranje receptore i izlučivanje proteina. Sve to zajedno rezultira smanjenom proizvodnjom citokina i drugih posrednika upale, supresije sinteze autoantitijela.

Osim toga, oni stabiliziraju lizosomni membrane, što omogućuje da se potonji inhibira otpuštanje lizosomskih enzima inhibiraju kemotaksiju leukocita, te formiranje superoksidnih radikala.

Hipolipidemijsko djelovanje povezano s inhibicijom proteoliza LDL receptora ili povećanjem izrazu zbog inhibicije kolesterola eorirov internalizoannyh hidrolize.

Citotoksičnim sredstvima razlikuju od drugih sposobnosti droge dovode do oštećenja nepovratno stanica. Za liječenje reumatskih bolesti koriste citotoksičnih lijekova tri glavne skupine:
alkilirajuća sredstva (ciklofosfamid, klorambucil),
analozi purina (azatioprin),
antagonisti folne kiseline (metotreksat).

Međutim, kasnije u niskim dozama nema očigledne citotoksično djelovanje.

Ciklofosfamid nativni molekula nema biološku aktivnost. Formiranje aktivnog metabolita u jetri oksidacijom u glatkoj endoplazmatski retikulum. Razliku klorambucil, ciklofosfamid molekula pokazuje biološku aktivnost u svom prirodnom obliku, bez biotransformacije u jetri.

Aktivni oblici oba lijeka imaju dva polifunkcionalne skupine kloretil formiranje reaktivnih iona, pri čemu se tvar veže na sulfhidril, amino, srosfatnymi, hidroksi i karboksilnih skupina različitih molekula. Ova reakcija određuje Kapacitet alkilacijskih sredstava da uzrokuje umreživanje DNA, RNA i proteina određene. Na primjer, unakrsno povezivanje dva lanca DNA molekule javlja između susjednih parova baza gvanin, što rezultira uništavanjem replikaciju DNA i prevođenja i stanične smrti.

Ciklofosfamid ima sposobnost da utječu na različite faze staničnog i humoralnog imunog odgovora. To uzrokuje:
Apsolutna T i B limfopenija pretežnog eliminacijom B-limfocita;
blaettransformatsii suzbijanje limfocita kao odgovor na antigene, ali ne mitogcnc podražaje;

inhibicija sinteze i antitijela hipersenzitivnosti odgođenog tipa kože;
smanjenje imunoglobulinima, razvoj hipogamaglobulinemije;
inhibicija funkcionalne aktivnosti in vitro B-limfocita. Uz imunosupresije opisano imunostimulirajući učinak tsiklofos famida povezane vjerovao, s različitom osjetljivošću T i B limfocita izložen PM

ciklofosfamid djelovanje na imuni sustav u određenoj mjeri ovisiti o specifičnim terapiji. Na primjer, dugo kronična davanje niskih doza je sve uzrokuje depresiju staničnog imuniteta i visoke doze Naizmjenično davanje primarno povezan sa supresijom humoralne imunosti.

Ciklofosfamid dobro apsorbira u probavnom traktu, to je minimalni kapacitet vezanja proteina-. Aktivni i neaktivni metaboliti ciklofosfamid eliminiraju bubrega. T1 / 2 je oko 7 sati je maksimum koncentracije u serumu postigne unutar 1 sata nakon davanja. Bubrežna disfunkcija može dovesti do povećanja imunosupresivne aktivnosti i toksičnih lijekova. Aktivni metaboliti ciklofosfamid utječu na sve brzo diobu stanica, posebno onih u S fazi staničnog ciklusa. Jedan važan metabolit ciklofosfamid je akroleina, što je uzrok nastajanja toksičnih oštećenja mokraćnog mjehura.

Klorambucil se primjenjuje oralno zbog brze hidrolize kad se daje intravenozno ima nisku stabilnost lijeka. Kada su uzeti oralno klorambucil vrlo brzo apsorbira, doseže maksimalnu koncentraciju nakon 1 sat i eliminira tijekom 1.5 sati. Glavni metabolit je klorambucil-fenil octene mustard imaju visoku aktivnost alkiliranje.

Iako su mehanizmi djelovanja soli zlata nisu u potpunosti jasni, postoje podaci o utjecaju krizoteralii na mnogim procesima na kojima se temelji imunopatogenetske RA povezane s aktivacijom T i B limfociti, sintezu "proupalnih" citokine i povećana funkcionalnu aktivnost neutrofila i monocita.

Molekularni mehanizmi djelovanja soli zlata povezanih s inhibicijom aktivacije faktora nuklearne transkripcije (NF-kV) ekspresiju gena "proupalnih" citokina fosfolipazu C (enzim membranom povezane sudjeluje u prijenosu signala u aktavatsionnogo neutrofila), pritisak na "prezentacije" antigeni i prekidanjem formiranje glavnog histokompatibilnog kompleksa klase II sa obrađenim peptidnih fragmenata.

Ovi mehanizmi su osnova mnogih anti-upalni i imunomodulacijskim učinaka uočenih tijekom liječenja soli zlata RA pacijenata.

nakon jedne i.p. / m razina lijeka u serumu dostiže maksimalnu koncentraciju nakon 2 sata, TS 7 dana;
6-8 tjedana nakon tjednog davanja koncentracija zlata u serumu doseže plato na razini 300 400 mg / dl;
kad se daje 50 mg tijekom 3-4 tjedana kao doza održavanja, koncentracija zlata u serumu je 75-125 mg / dl;
oko 40% od m / zlata brzo izlučuje iz tijela: 70% - u mokraći,
Stopa zadržavanja zlata u tijelu ovisi o nizu čimbenika, uključujući dozu, učestalost i oblik doziranja. U bolesnika koji su primali tjedno injekcije, tijelo je odgođen 60%, a mjesečno - samo 20%.

Kod ljudi, najaktivniji soli zlata akumulirati u bubrege, nadbubrežne žlijezde i retikuloendotelnog sustava. Unutar zlato soli stanice su lokalizirana u jezgri, mitohondrijima i liposomima. Sinovijalnu tekućinu sloj zlata je oko 50% od koncentracije u serumu. Međutim, za vrijeme krizoterapii zlata je lokaliziran pretežno u sinovijalne membrane je aktivno upala (2,5 puta više) nego u neupalnim sinovume.

Klinička učinkovitost nije krnzoterapii korelaciji s razinom zlata u krvi. Ipak, razvoj toksičnih reakcija povezan s povećanjem razine zlata u odnosu na opću razinu zlata.
Mehanizmi djelovanja osnovnih lijekova sažeto su prikazani u tablici 17.

Tablica 17. Osnovni mehanizam djelovanja anti-upalni lijekovi

YB Belousov

Dijelite na društvenim mrežama:

Povezan