Neizravni antikoagulansi

Tromboza na različitim mjestima je jedan od vodećih uzroka invalidnosti, mortaliteta i smanjenjem životnog vijeka stanovništva, koji određuju potrebu za široku primjenu u medicinskoj praksi, lijekove antikoagulant svojstva.

Posebno mjesto u pitanjima prevencije tromboze pripada oralnih antikoagulansa. Antikoagulansi neizravnog djelovanja (AED) se razlikuju po tome što su dugo vremena (mjeseci, godina) koristi se ne samo u bolnicama u različitim područjima, ali i na ambulantno (home) okoliš, obrazac za oslobađanje tableta i mnogo puta jeftinije od antikoagulansa izravnog djelovanja, koji je uveo ubrizgavanje.

AED tretman (inhibitori vitamina K) u svijetu dobiva 1 od 200 bolesnika, dok u Rusiji - samo jedan u 10000. U posljednjih nekoliko godina, zanimanje za terapijske i profilaktičke antiepileptika u bolesnika s različitim patološkim stanjima kardiovaskularnog sustava, neuroloških, onkoloških, ortopedskih bolesti, prije i nakon operacije, kada je stekla i genetski uzrokovane trombofilijom. Taj interes je porastao čak i više s obzirom na nastup na ruskom tržištu jedan od najboljih proizvoda iz ove skupine - Vafarina. U Rusiji, 85% pacijenata kojima je potrebna liječenja IDA, uzeti fenilina, u Rusiji 90% klinika nadzire AED terapija, određivanje samo indeks protrombinsko !!! U Rusiji postoje standardi za vrijeme trajanja AED terapije.

Sve antikoagulansi neizravnog djelovanja su podijeljeni u tri glavne skupine: Monokumariny - zarfarin (coumadin), Marcumar (falitrom, likvomar, phenprocoumon), sinkumar (atsenokumarin, Sintra, nikumarol) - bishydroxycoumarin - d i kumarin (bisgidroksikumarin, dikumarol) tromeksan (pelentan, neodikumarin) - indandiona - fenilin (fenindion, din-devant) dipaksin (difenadion) omefin. treća skupina lijekova u uporabi širom svijeta zbog nestabilnosti njihove akcije, toksičnost, te niz ozbiljnih nuspojava.

Ovisno o brzini trajanja učinka početak hypocoagulation učinaka antiepileptika su podijeljeni:

A - na vysokokumulyativnye s dugim vremenom trajanja djelovanja (sinkumar, bishydroxycoumarin);

B - Lijekovi s prosječnom kumulativnih svojstava (pelentan, neodikumarin) i B - brzo (10-12 sati od početka prijema) s kratkom (oko dva dana) posljedica. Potonji uključuju varfarin - s početkom hypocoagulation učinkom (u usporedbi s ostalim kumarina) i brze eliminacije negativnih pojava u manjim dozama, ili njegova potpunog poništenja.

Glavni mehanizam djelovanja IDA - završni stupnjevi sinteze blok (g-karboksilacija) u stanicama jetre vitamin faktora koagulacije K ovisne (FVII, FX, FIX i FII - protrombin) i dva prirodna antikoagulansi - protein C i njegov kofaktor protein S (na manje i ne-progresivna oblik) (Sl. 1).

Sl. 1. Shema djelovanja neizravnih antikoagulansa.

Djelovanje vitamina K pojavljuje u završnoj fazi sinteze faktore koagulacije: FVII, FX, FIX i FII, kao i prirodne antikoagulansi - proteina C i njegove kofaktora - protein S. prijelaza neaktivnih zimogeni u aktivni oblik se javlja kao rezultat korbaksilirovaniya glutaminske kiseline u ovim vitamin- K ovisne proteina. Kada faktori aktivirani zgrušavanja korbaksilirovannaya glutaminska kiselina veže se s kalcijem i je vezan na fosfolipide stanične membrane (receptorima trombociti, endotelne stanice). Tijekom karboksilacije vitamina K oksidira u epoksid, a potom se regenerira u aktivnom obliku pomoću reduktaze. Varfarin inhibira vitamin K reduktaze i vitamin blokova rekonstituciju K epoksid u aktivni oblik enzima (slika 1) Stupanj inhibicije vitamina K ovisne epoksidreduktazy koncentracije varfarina u jetri, što pak ovisi o karakteristikama doze i farmakokinetičkih lijeka u pacijenta.

Stopa smanjenja aktivnosti sve četiri faktora zgrušavanja pod utjecajem antiepileptika varira. Prvi smanjena FVII, tijekom kojih je vrijeme poluživota u plazmi je 2-4 sata, a zatim popraviti i FX, koji pola sata do 48 sati, a posljednji - FII (protrombin), nakon što je oko 4 dana nakon početka antikoagulansa. Isti slijed događa i razine obnova faktor nakon uzimanja droge: brzo normalizira FVII, kasnije - FIX i FX, a onda - protrombin (nekoliko dana).

Očito je da s tom mehanizmu djelovanja antiepileptika njihov antikoagulans učinak nije odmah.

Dokazano je da je učinkovitost protiv tromboze akcije je zbog smanjenja koncentracije u plazmi FII - protrombina. Stoga, kada se prijenos pacijenta od izravnih injektabilne antikoagulansi (nefrakcionirani heparin ili LMWH) na terapiju održavanja ili profilaksu tromboze, AED treba davati za 3-4 dana do otkazani heparina, tj pacijent bi trebao dobiti varfarin s droge heparin grupe u isto vrijeme za 2-3 dana. Ako AED imenovan nakon ukidanja heparina, stvorio vremenski period kada je bolesnik izvan utjecaja antikoagulansa, a povećana trombotski proces može odvijati u isto vrijeme - učinak „povratni” (efekt povlačenja lijeka). Dakle, ukidanje heparin bez odredišta u roku od 3-4 dana od IDA je bruto taktička pogreška, pun ozbiljnih komplikacija - retsedivy tromboze. I obrnuto, ako je potrebno, prijenos pacijent s AED primati heparin, pentasaharidi (Arixtra) ili drugi antikoagulansi izravne akcije je potrebno prije nego što su otkazali, a potom 2-3 dana kako započeti izravnim ubrizgavanjem antikoagulansa.

Godine 1940. grupa američkih biokemičara iz Wisconsin pod vodstvom K. Link`a dodijeljen od slatke djeteline silaže izložena, otrovne tvari - dikumarol nastalog u 20-ih godina XX stoljeća u sjevernim državama SAD-a i Kanade, smrt velikog broja stoke. Je dikumarol (3-3`- metil-4-bis hidroksikumarin), uzrokujući smanjenje kritične faktora koagulacije protrombinskog kompleksa og je uzrok „slatku djetelinu bolest„- smrtonosna hemoragijski dijateza krvi. Dikumarol izvorno se koristi kao otrov za štakore zove varfarin (Iz abviatury naziv tvrtke - Wisconsin lumni Ressearch Foudation, stvoriti i prodati ga), a tek od 1947. godine da je droga počela da se koristi u liječenju infarkta miokarda.

Varfarinom je registrirana u farmakološkom komiteta Ruske Federacije krajem 2001. godine, a sada je široko zastupljena u domaćem farmakološkom tržištu. Trenutno, varfarin je gotovo univerzalno zamjenjuje sve druge antiepileptika, ali je rašireno uvod u kliničku praksu nije moguće bez laboratorijsko praćenje organizacije svojih aktivnosti za pravilan odabir doze lijeka.

Koji se koristi u kliničkoj praksi kao varfarin predstavljen lijevogirnog racemičkog spoja (Sl. 1), koji u ljudi ima visoku aktivnost nego dekstrorotacijske. Levorotatorni izomer varfarin brzo metabolizira u jetri i njegovih metabolita - aktivna ili slabo aktivni spoj izlučuje putem bubrega. Varfarin nema izravan utjecaj na već formirane ugrušaka. Svrha varfarina liječenja je da se spriječi daljnje krvnih ugrušaka i povećanje njihovih dimenzija (generalizacija patološki proces koagulacije) i sprječavanje sekundarnog tromboembolijskih komplikacija koje dovode do različitih stupnjeva težine ili učinke iznenadne smrti.

U AED koristiti kada je to potrebno prikazana su kontinuirano antikoagulantne terapije ili prevencije kada je prisutnost ili venska tromboza prijetnja retsediviruyuschee raznim mjestima, osobito na visokim ileofemoralnyh tromboza i venske tromboze zdjelice, koje određuju visoki rizik od PE. Neprekinuti produžena primjena AED prikazano na paroksismalna ili uporni atrijalne fibrilacije, osobito aterosklerotskog te, gdje je to moguće, intra-atrijski tromba, koji je visok faktor rizika za udar. Dugotrajno uzimanje AED prikazan uz protetske srčane zaliske, kad je vjerojatnost tromboembolijskih komplikacija je vrlo visoka, osobito u prvih nekoliko godina nakon proteze. Vijek antitrombotik terapija je indiciran za niza naslijeđenih ili stečenih tromboembolije: nedostatak antitrombina III, antifosfolipidni sindrom.

Dugotrajno korištenje AED je prikazano u kombinaciji s kardio-selektivni beta-blokatora u liječenju hipertrofija i dilatacijska kardiomiopatija, budući da se paralelno s napredovanjem zatajenja srca ima visok rizik od intra krvnih ugrušaka, te stoga, ishemijskih moždanih udara raznih unutarnjih organa - sustav FC.

Sličan duljeg (najmanje 3 mjeseca) primjena AED prikazan nakon upotrebe heparina u ortopedskih pacijenata nakon plastične udova spojeva u liječenju prijeloma kosti (posebice donjih ekstremiteta) te imobiliziranim pacijenata za prevenciju DVT i TE.

Glavna metoda kontrole hypocoagulation učinak antiepileptika je protrombinsko test, koji se provodi u skladu s preporukama WHO metodom predložen u 1937 Kvikuom. U posljednjih nekoliko desetljeća, metodologija ovog testa te u vrednovanju rezultata je izmijenjen na osnovu određivanja indeksa protrombinskog (u%), koristeći slučajni uzorak nestandardne tromboplastinsko osjetljivosti, čime se sprječava pravilno dijeliti i pratiti terapijski učinak antiepileptika. Nažalost, ova tehnika je naširoko koristi u mnogim zdravstvenim ustanovama Ruske Federacije i loša praksa.

Trenutno, u skladu s preporukama WHO u svijetu medicinsku praksu adekvatnosti kontrole IDA obavlja međunarodni normalizirani omjer (MH) protrombinsko testa temu „Osjetljivost Index” (ISI), tromboplastinsko reagensa. Korištenje standardizirani tromboplastin u protrombi-novi test minimizira rasipanje opetovanih studija za procjenu učinka AED hypocoagulation (Sl. 2).

Sl. 2. Izračun stol MH - međunarodni normalizirani omjer u sopostanovlenii mjerenog indeksom protrombinskog: ISI - Međunarodna Osjetljivost Indeks

S obzirom na osjetljivost indeksa tromboplastinom koristi, MH određuje izračunom:

Tablica 1 prikazuje metode izračuna MH, ovisno o veličini ISI otkriti na tromboplastina proizveden od strane različitih tvrtki.

Tablica 1. Primjeri MH izračun ovisno o veličini ISI

Analiza nekoliko velikih multicentričnih studija provedenih u posljednjih nekoliko godina pokazuju da je aktivnost varfarina protivotrombaticheskaya isti zadržavajući MH u 2.0-3.0, a sa povećanjem indeksa znatno je povećan na 3,5-4,5 učestalosti i težini krvarenja komplikacije. Ove studije su pokazale da pacijenti s rakom i starijih pacijenata (> 75 godina) hypocoagulation učinak varfarina je već dovoljno kad MH = 1,4-1,7.

Sve to je dovelo do revizije prethodnih preporuka za intenzivnije antikoagulacijskom terapijom, glavni nedostatak što je rizik od krvarenja a da velike doze kumarina, u početnoj fazi njihove upotrebe uzrokuje značajno smanjenje razine u krvi glavni fiziološke antikoagulant - C proteina i S.

INR = 24/11 = 2,21,2 = 2,6

Dobiveni rezultati dozvoljeno 24. veljača 2003. SAD National Institutes of Health zaustaviti velikih multi-centar studija za prevenciju rekurentne venske tromboembolije (spriječiti). Neovisan nadzor skupina naći veliku prednost niske doze varfarina u prevenciji venske tromboembolije. Terapijske doze varfarina je MH + - 1,5 do 2,0.

Klinički značajne promjene u zgrušavanja potencijala krvi nakon prve doze varfarina dogoditi ne ranije od 8-12 sati, maksimalni učinak vidio nakon 72-96 sati, a nakon što je učinak doze može biti od 2 do 5 dana.

Trenutno, korištenje konvencionalnog ranije početne bolus ( „pojačavaju”) varfarin se ne preporučuje zbog stvarne prijetnje brzim smanjenjem razine prirodnih antikoagulansi (c i S proteina) u usporedbi s FII (protrambin), koji bi mogao dovesti do „obrnuti” efekt - trombogenezu , Varfarin terapija je preporučeno početi s dozama od 2,5-5 mg održavanje. Niži polazni doze navedene u pacijenata starijih od 60 godina, rodom Azije, posebice onih iz kineskog nacionalnosti, kod pacijenata sa bubrežnim oštećenjem i funkcije jetre, hipertenzije, kao i popratne terapije s lijekovima koji povećavaju antikoagulacijski učinak varfarina (alopurinol, amiodaron. Ranitidin, simvastatin, anaboličke steroide, omeprazol, streptokinazu, sulfonamidi, tiklopidin, hormoni štitnjače kinidin).

Analiza nekoliko velikih multicentričnih studija provedenih u posljednjih nekoliko godina pokazuju da Antitrombozna učinkovitost kumarin antikoagulansa grupe uz zadržavanje približno isti MH u 2.0-3.0 ili više, ali vrijednost MH >3.5 učestalost i ozbiljnost krvarenja komplikacija znatno povećati (Sl. 3).

Sl. 3. Raspored učestalost tromboembolijskih događaja i krvarenja, ovisno o razini MH.

Trenutno varfarina iskustvo u kliničkoj praksi može se preporučiti u početnoj fazi liječenja varfarinom doza ne prelazi 5 mg po danu s naknadnim prilagođavanjem doze dinamike vrijednostima MH, koja je u većini kliničkih situacija se mora održavati u rasponu od 2,0-3, 0, te u bolesnika starijih od 65 godina - na razini od 1,4 do 2,0.

Svi komplikacija krvarenja su podijeljeni u pod antikoagulantne terapije: minimum - microhematuria, nabijanje ili petechiae izgled zbog grube tkanine, ručnik sa higijenskog manšete za ispiranje prilikom mjerenja ad- mali - vidljiv oku hematurije (mokraća ružičaste ili boje „mesa blato”), spontani krvarenja iz nosa, dostupnost sinyakov- velika - gastrointestinalnog krvarenja, krvarenje u serozne šupljine (pleura, perikarda, peritoneum) retroperitonealni i intrakranijalnog krvarenja, hematurija pratnji ispuštanja krvnih ugrušaka i bubrežnih kolika. Prema velikim randomiziranim i retrospektivnih studija, sažeti u materijalima američke konsenzus trombocitne terapije, ispravno uravnotežen laboratorijsko praćenje MH za antikoagulantne učinak varfarina, učestalost manjih krvarenja ne prelazi 1-2%, a velika - do 0,1% svih bolesnika primanje varfarin. t k. N kontraindicirana u prvom tromjesečju trudnoće i Denia oagulyantov C proteine ​​(naročito infektivne septicheskomologii)

Tablica 2 prikazuje početnu dozu korekcija algoritam varfarina tijekom početne vrijednosti MH pravilno svakog pacijenta.

Tablica 2. Titracija doze varfarina prema MH

Antiepileptičkih brojni kontraindikacije za upotrebu: teških oštećenja jetre, akutnog hepatitisa i ciroze (iz bilo kojeg uzroka), nedavna povijest hemoragijski moždani udar (unutar 6 mjeseci prije liječenja), povijest novije gastrointestinalnog krvarenja. Za razliku od IDA heparin se ne smije koristiti za akutne ili subakutne DIC sindrom (s teškim CHF) bilo kojeg podrijetla (osobito zaraznih i septički). Za to Sindrom je karakteriziran smanjenom razinom koncentracije u krvnoj plazmi prirodnih antikoagulant proteina C i S ( «Patiala potrošnja"), sinteza koja može biti istovremeno zaključava neizravne antikoagulanse koji mogu biti teže za sindrom prvi (trombozom) faza ICE klinički na temelju poremećaja mikrocirkulaciju ,

Varfarinom je kontraindiciran u prvom tromjesečju trudnoće, a to je. On može promovirati defekte prednji dio lubanje (nos umočiti ravnanje lica i dr.), Kroz blokadu enzima uključenih u kartici kosti fetusa u prvom tromjesečju trudnoće.

Trenutno flebotromboza liječenje započinje s 4-7 dana davanja heparina. Varfarin je propisano istodobno s heparinom za 3-4 dana dok se ne otkazan, bez opasnosti od opasnih antikoagulantne, od minimalne terapijske doze. Heparin se otkazati na razini MH = 2,0-3,0.

Optimalno trajanje preventivne terapije je učinkovito spriječiti ponavljanje tromboze uz minimalan rizik od krvarenja. Učestalost iznenadne smrti zbog rekurentne duboke venske tromboze i plućne embolije recidiva, vjerojatnost fatalnog krvarenja, uz pravilnu AED terapije - MH = 2,0-3,0 značajno niska i usporedivi. Bolesnici s masivnim PE. respiracijske insuficijencije, teške sindrom postromboflebiticheskim zahtijevaju dugotrajno antikoagulacijskom terapijom: 3-6 mjeseci do godine dana. Radni odbor Međunarodnog društva za uporabu antiepileptika trombozi i hemostazu preporučuje obvezujući tri mjeseca prevencije AED, svi bolesnici s akutnim simptomatskim tromboze, s MH održavanje na 2,5.

Trajanje profilaksi povećan na 6 mjeseci u slučajevima idiopatske tromboze. Neki bolesnici s idiopatski trombozu poželjno provesti studije u prisutnosti molekulske genetski ovisan tromboembolije: Leydenga mutacija gena protrombinsko G20210A, antitrombina III, protein C i S, prisutnost antiphospholipid antitijela. U slučaju otkrivanja nedostatka proteina C i S, ASF, homozigotna mutacija G20210A trajanje profilaksa povećava do 2 godine.

Za primarnu prevenciju koronarnih srčanih bolesti u bolesnika s vrlo visokim rizikom od razvoja (metabolički sindrom, hipertenziju, aterogenom dislipoprteinemiya, dijabetesa tipa II, prekomjerna težina, pušenje, obiteljska povijest koronarne bolesti srca) sa kontraindikacijama da niska doza aspirina varfarin (MH + = 1 5) to može biti alternativa. U odsutnosti kontraindikacija za aspirina kombinacija je moguće koristiti niske doze (75-80 mg), varfarin (MH + = 1,5). Izoliran varfarin uz MH količini od 1,5 do 2,0 u pacijentima s CAD smanjuje rizik od infarkta miokarda i koronarne smrti od 18%, kad primaju aspirin sam (100 - 150 mg, a s obzirom na neželjene učinke), na sličan skupini bolesnika ovim slikama smanjena samo na 8%.

U više centara studiji o imenovanju heparina tijekom 28 dana nakon čega slijedi prijelaz 999 s varfarinom u bolesnika s AIM smanjila smrtnost u bolnici za 14% u odnosu na mortalitet u bolesnika koji nisu liječeni s varfarinom. Varfarinom uključeni u program liječenja AMI nakon 27 dana od početka do kraja 37 mjeseca praćenja, smanjuje ukupnu smrtnost za 24%, broj ponovljenog infarkta miokarda za 34% i ishemijskog moždanog udara za 55%, dok je incidencija krvarenja fiksna u 0,6% godine.

U bolesnika s fibrilacijom atrija, čija je učestalost u osoba starijih od 75 godina iznosi 14%, ishemijski moždani udar razvio se u 23,5% slučajeva. Oporavak od sinusnog ritma u bolesnika s fibrilacijom atrija (ili droge ili kardioverziju) je u pratnji TE sustava u 1-3% slučajeva, što se može razviti tijekom dana ili čak tjedana nakon uspješne kardioverzija, nalaže da profilaktičku upotrebu varfarina. U tim slučajevima se preporuča zadatak varfarin (MH prosjek = 2.5) 1 tjedan prije kardioverziju i 4 tjedna poslije. Profilaktička primjena varfarina u ovoj skupini bolesnika kako bi se smanjio rizik od moždanog udara i iznenadne smrti, odnosno 68 i 33%.

U liječenju bolesnika s akutnim koronarnim sindromom ili razviti im izravnu antikoagulans u 3-10% slučajeva postoji razvoj heparinom inducirane trombocitopenije - trombocita je smanjena na manje od 100.000, u pratnji „rebound” recidiv trombozu. Ovaj sindrom zahtijeva hitnu isplatu heparina koji diktira potrebu za održavanjem varfarinom antikoagulantne (ACS ili MI) s MH u 1,5-2,0, ali ne iznad.

Krvarenje je najznačajniji i opasne komplikacije u bolesnika AED. Godišnja incidencija krvarenja tijekom liječenja varfarinom je od 0,9 do 2,7%, fatalna od 0.07 do 0.7% hemoragijskih moždanih udara čine 2% svih krvarenja.

Prvi mjeseci liječenja obično uključuju rizik od krvarenja (3%), zbog nestabilnosti na razinu zgrušavanja pri odabiru dozu varfarina. U procjeni čimbenika rizika krvarenja treba uzeti u obzir sljedeće odredbe:

Ako tijekom terapije varfarina došlo je krvarenja, potrebno je procijeniti stupanj ozbiljnosti, identifikacijski hitna MH +, pročisti režimi doziranja i liječenja s drugim lijekovima.

Velikom brzinom, bez krvarenja MH (5.0-9.0) 1.2 preskočiti doziranje, za kontrolu i ponovno MH terapiju terapijska dostignuća MH vrijednosti. U prisutnosti „manji” krvarenja gore opisanih taktiku se dodaje vitamin K1 od 1.0 do 2.5 mg. Ako Neophodna kliničke manifestacije korekcije krvarenja, doza vitamina K1 treba povećati na 4 mg.

Kada klinički znakovi „srednje” ili „velika” krvarenja lijek treba potpuno prekinuti i varfarina, dodijeliti intravenozno vitamina K1 - 5,0-10 mg (ako je potrebno ponavljati), intravenskim davanjem koncentrata faktora II, IX, X ili svježe smrznute plazme brzinom od 15 ml / kg.

Tako, antikoagulansi neizravnog djelovanja - prva linija lijekovi u primarnu i sekundarnu prevenciju recidiva ili razvoj ponovnog infarkta, u duljem profilaksu i liječenje sindroma „venske tromboembolije”. Trenutno, u skupini lijekova s ​​antagonističkog djelovanja na vitamin K (hypocoagulation efekt) vodeći varfarin odvija s brzim početkom djelovanja i relativno niska kumulacija minimalne nuspojave. Nadzor nad terapijske razine antikoagulantne potrebne za provedbu MH podataka (optimalna razina = 2.0-3.0) koji pruža adekvatna i usporediva doza izbor IDA priprema se izbjeglo krvarenje komplikacije različite kliničke znakove.

Infarkt miokarda. AM Shilov