Nuklearne receptore za steroidne hormone: estrogen, progesteron, androgen

Nuklearne receptore za steroidne hormone (Estrogen receptor - ER, receptora progesterona i androgena receptori su ligandima) inducibilni faktore transkripcije koji reguliraju ekspresiju ciljnih gena odgovornih za metabolizam i postupaka umnožavanja. Pripadaju nadobitelji receptora jezgrenih hormona, i vrlo su slične strukture i funkcije. Ostali članovi ove nadobitelji uključuju receptore za glukokortikoida, hormoni štitnjače, mineralokortikoida, 1,25-hidroksivitamina D3, retinoične kiseline, i orphan receptore, koji su svi količina povećava, ali sa sličnom strukturom liganda još nije pronađen.

u super porodice nuklearne receptore Tri glavne grupe na temelju svoje funkcije i karakteristike prepoznavanja: Tip 1 (podklase steroid receptor), tipa 2 (podrazred štitnjače / retinoid / D3-receptor) i tip 3 (podklasa orphan receptori).

Receptora tipa 1 (steroidni ili klasične). To uključuje i ER progesteronske receptore, androgen, glukokortikoid i mineralokortikoidne. Oni se ne mogu vezati na DNA u odsutnosti liganda i tako dalje funkcionalno šuti. Receptori su prikazani citoplazmatske / nuklearne višedimenzionalno komplekse povezane s proteinima termičkog šoka (npr HSP90, HSP70 i HSP56). Za aktivaciju receptora zahtijeva vezanje na njega liganda i disocijaciju proteinima termičkog šoka.

Receptor tipa 2. To uključuje receptore za hormona štitnjače, vitamin D3 i retinoična kiselina, a retinoidima-X-receptora. U odsutnosti liganda, ovi receptori imaju sposobnost vezanja na DNA i ima učinak repressor ili inhibiraju odgovarajuće promotore. Nasuprot tome, receptori za steroide, receptor tipa-2 vežu samo elemenata odgovora i može tvoriti heterodimere s retinoidima-X-receptora. Takve interakcije mogu modulirati intenzitet transkripcije odgovora na ligand.

Većina naše razumijevanje mehanizma djelovanja steroidni hormoni formirana na temelju in vitro ispitivanja i in vivo, koje se koristi kao ligand obilježen radioaktivnim estradiola. Uloga ER u razvoju raka dojke je i studirao u proteklih 40 godina-ER je bio prvi receptora za steroide opisane u ranim 1960-ih. Ove studije otkrivaju mnoge zajedničke mehanizme djelovanja steroidnih hormona. Općenito govoreći, sve protein nuklearni receptor ima sličnu arhitekturu - sastoje se od pet funkcionalnih domena, kao što je prikazano na slici. 2-10, kao dobro.

N-terminalna domena transaktivacije (A / B područje). Ova domena obitelji nuklearnih receptora najviše je varijabla u odnosu na redoslijed i dužine. Ona može sadržavati od 20 (receptor vitamina D3) i 600 aminokiselinskih ostataka (na mineralokortikoidnog receptora). Tipično obuhvaća tzv (TAF-1) aktivaciju transkripcije funkciju koja stupa u interakciju s drugim komponentama nuklearne transkripcije (npr strojeva koaktivatori) započeti transkripciju ciljnog gena.

Središnje domene DNA-vezivanja (P-regija). Regija, potrebno je aktivirati transkripcija. Ona kodira dva motiva iz „cinkovog prsta”, a karakterizira vrlo visok stupanj homologije između svih nuklearni receptor. Uzroci vezanja receptora hormona specifična promjena konformacije u ovom području kako bi kontakt s elementom receptor gormonspetsifichnym ciljnog gena. Aminokiselinska sekvenca se nalazi između prvog i drugog „cink 'finger” (tj zavojnici prepoznavanje) odgovoran za stvaranje specifične kontakt s DNA. Drugi „cink 'finger” stabilizira taj kontakt i povećava afinitet vezanja za DNA.

Područje za pričvršćivanje (D-regije). Drugi naziv za ovu regiju - „zglobne regije” - ističe da je na tom mjestu postoji rotacija, čime protein promijeniti svoju konformaciju nakon vezanja za ligand. Ovo područje generira signal, radar receptor važan za kretanje u jezgru u odsutnosti liganda, a sadrži jezgru lokalizaciju domenu (glukokortikoida i progesterona) i / ili transaktivacije domenu (za receptor hormona štitnjače ili glukokortikoida).

Domene C-kraja za vezanje liganda (E regija). Ovo područje odgovorno za vezanje liganda i receptora odgovarajuću dimerizaciju ili heterodimerizaciju. Ona također sadrži i mjesto vezanja proteina toplinskoga šoka i transaktivacije funkcije (TAF-2) može pokrenuti transkripcije aktivnosti. Razliku TAF-1 transkripcijskog djelovanja ovisi o vezanje hormona. Konformacijske promjene koje su se dogodile nakon vezanja na ligand, osigurati interakciju s koaktivatori ili korepresori.