Onkologiya-

B.P.Kopnin

Rak ruski istraživački centar. Blokhin RAMS, Moskva

izvor RosOncoWeb.Ru

1. veljače
1.2. Mehanizmi karakterističnih svojstava neoplasticheskoykletki

Nabava navedene osobine zajedno s pridruženom narusheniyamiv signalnih putova koji kontroliraju stanični odgovor na ekzogennyei endogene regulatorne faktore. Ključnu ulogu u njihovim vozniknoveniiigrayut promjene u regulaciji staničnog ciklusa, apoptoze, migracija, nekih drugih temeljnih procesa aktivnosti stanica.

1.2.1. Povrede regulaciji staničnog ciklusa

Poremećaji regulacije staničnog ciklusa, kao temelj vazhneyshihsvoystv maligne stanice u oba dostatnosti proliferativnyhsignalah (smanjuje potrebu za vanjske signale za pokretanje održati proliferaciju) i neosjetljivost na rast supressiruyuschimsignalam. Osim toga, oni u velikoj mjeri određuju geneticheskuyunestabilnost i oslabljenu diferencijaciju stanica.

Opažene nekoliko faza za vrijeme pripreme diobu stanica i stvaranje odatle dvuhnovyh stanica - G1 faze u kojoj se sinteza idetpodgotovka S fazu DNA - replikacija DNA u fazi G2, što je pripravak za mitoze, te, konačno, zapravo mitoz- proces stanične diobe u dvije nove. Nastala docherniekletki može odmah ući u mitozu ciklus u nove ili vremennovyyti NJIHOVIH G0 - odmor fazu. "motor" kletochnogotsikla uzastopno aktivira uzastopnih drugatsiklinzavisimyh kinaze (Sl. 4). Svaki ciklin kinazpredstavlyaet holofermentny kompleks koji se sastoji od podjedinica sobstvennokataliticheskoy (Cdk) podjedinice i regulatorne -tsiklina. Vezanje ciklina kinaze aktivnostCdk povećava i nadalje, određuje njihovo lokalizaciju i ekspresiju supstrata spetsifichnost.Uroven svakog ciklina i, u manjoj mjeri, CDK, usmjeravati promijenila u određenim fazama staničnog ciklusa. Tako, prinos stanica i odmaranje faza u G1 fazi ulaza određuje obrazovaniemkompleksov ciklin D (D1-D3) sa Sdk4 ili CDK6 (ovisno ottipa stanice). Prijelaz iz G1 u S vezani tako da tvore Sdk2 kompleksovtsiklina E itd Ulaz u mitoze, na primjer, zbog obrazovaniemkompleksov Sdk1 (više i češće naziva - Cdc2) sa ciklina B

Slika 4. Opća načela regulacije staničnog ciklusa u normalnoykletke. Ulaz u ciklusu, a određuje se napredovanje posledovatelnoyaktivatsiey različiti ciklin-ovisne kinaze (CDK). Povećanje signala ihaktivnosti pokrenuo rasta receptora integrina faktorovi (receptor) proteina ekstracelularnog matriksa vyzyvayuschimislozhny kaskadi događaja koji vode do aktivacije MAP kinaz- skupina ključni regulatori Cdk. Središnju ulogu u negativnim stanicama regulyatsiirazmnozheniya stanice igraju inhibitore kinaza ovisnih o ciklinu (CKI) - proteina obitelji i INK 4 Cip / KIP. Za harakternyizmeneniya tumorskih stanica, što dovodi do stalnog stimulacija tsiklinzavisimyhkinaz aktivnosti i supresija njihovih inhibitora funkcije.

Osim vezanja s ciklinom SDK izmeneniyamifosforilirovaniya njihova aktivnost je regulirana specifičnih aminokiselinskih rezidua koje su odgovorne za (takuyuregulyatsiyu i fosfataze Cdc25 kinaze CAK, Wee1), a vezanje sa tzv CKI - inhibitori CDK. CKI grupa proteina koji se sastoji od dvije obitelji. Predstavnici semeystvaCip / Kip (p21WAF1 / CIP1, p27KIP1 i p57KIP2) razlichnyekompleksy inhibiraju cdk2, odgovoran za ulazak i napredovanje S faze.V manjoj mjeri oni inhibiraju aktivnost ciklin B / Cdc2, odgovornog za ulazak u mitozu. S druge strane, oni ne umanjuju, pa čak i aktivira komplekse ciklina D / cdk4 (6) djeluju u ranneyG1 fazi. Članovi obitelji INK 4 (p16INK4a, p15INK4b, p18INK4c, p19INK4d) izravno u interakciji s Cdk4 (6). Tako, svyazyvayaCdk4 (6), koji se sastoje od aktivne komplekse s proteinima i / CIP tsiklinomD KIP su premjeste Cip / Kip protein će se upravljati, nakon vezanja na Cdk2. Stoga INK 4 povećana aktivnost proteina, posebno tumorskim supresorskim p16INK4a uzrokuje i pryamoeingibirovanie aktivnost kompleksi ciklin D / Cdk4 (6) i nepryamoeblokirovanie ciklin E / Cdk2 i ciklin A / Cdk2.

Nastanka neaktivne G0 stanice i ulaska u mitoticheskiytsikl inicirala različitim vanjskim podražajima, a naročito ocheredrazlichnymi izlučene citokine pripadaju gruppefaktorov rast. Osim toga, za većinu vrsta fisije normalnyhkletok mora također vzamodeystviya određeni retseptorovkletki - integrine - s određenim proteinima ekstracelularnog matriksa (fibronektina, kolagen, itd). Vezanje receptora s svoimiligandami - faktora rasta i proteina izvanstaničnog matriksa inducira autofosforilaciju intracelularnih domena retseptorovi njihovo daljnje interakcije s brojnim signalnim belkami.Sledstviem to je stimulacija i aktiviranje sijeku signalnyhputey tzv MAP (Mitogen Activated Protein) kinaza kaskade. Krajnji produkti tih kaskade serin - treoninovyekinazy ERK1 / 2, JNK i p38 - premještaju iz citoplazme u jezgru gdje fosforilira mnogi supstrati, što na kraju dovodi do aktivacije ciklin-ovisne kinaze je inicirana vhodv S fazu.

Učinci većine faktora rasta za inhibiranje (citokina tipaTGF-b, inhibicija kontakt prilikom uspostavljanja kontakta stanica-stanica, oštećenje DNA i ostalih unutarstaničnih poremećaja) temelji naaktivatsii inhibitore kinaza ovisnih o ciklinu (CKI) obitelji Ink4i CIP / Kip, što dovodi do zaustavljanja ciklusa stanice na taj način nazyvaemyhchekpoyntah ( kontrolne točke, kontrolna točka). Ovisno o tiparost inhibira djelovanje i molekule koji su uključeni u otkrivanju, postoji zastoj staničnog ciklusa u G1, S, G2 i vmitoze. Tako, u G2 kašnjenja povezan s oba aktivacije CKI semeystvaCip / KIP i s povećanjem aktivnosti nekoliko molekula ingibiruyuschihfunktsiyu ciklin B / Cdc2, i zaustaviti se u mitozi - s izmeneniyamiaktivnosti molekula kontrolu kromosomsku kondenzaciju i razdeleniesestrinskih kromatide (Sl. 5 ).

Slika 5. Aktivacija kontrolnih točaka staničnog ciklusa (označen chernymipryamougolnikami) na različite učinke inhibicije rasta.

Tumorske stanice se odlikuju genetske promjene koje uzrokuju, s jedne strane, trajno poticanje signalnih puteva aktiviruyuschihSdk4 (6) i Cdk2, as druge strane - suprotno od načina peredachisignalov posredovanju aktivaciju kontrolnih točaka kao odgovor na rast ingibiruyuschiesignaly. Prvi tip promjene se javlja uglavnom u rezultateaktiviruyuschih mutacije tzv protooncogenes - prijenos normalnyhkomponentov staze različitih signalima mitoze (vidi odjeljak II.2) i dovodi do samodostatnosti u proliferativnyhsignalah, tj sposobnost maligne stanice su se stalno generirovatvnutri signalizira da se reproduciraju, normalno dolaze iz vneshnihstimulov. Inaktivacije kontrolne točke koje pružaju nechuvstvitelnostk signale inhibicije rasta i genetsku nestabilnost zbog disfunkcije tzv chaschevsego supresor tumora, da kotorymotnosyatsya a neki od CKI.

S promjenama regulacije staničnog ciklusa i srodnih narusheniyadifferentsirovki maligne stanice. Provedba bolshinstvadifferentsirovochnyh programa zahtijeva stanice mitoticheskogotsikla izlaz u fazi čekanja (G0). Trajno stimulacija razmnozheniyakletok djelovanje i neosjetljivost na inibicije rasta citokina istovremeno diferencijacije induktora (npr kakTGF-b), često dolazi do začepljenja i izobličenja protsessovdifferentsirovki.

1.2.2. Promjene u morfologiji i stanica pokreta

Katovima signalnih putova koji se aktiviraju vezanjem retseptorovrostovyh čimbenika i integrine s njihovim ligandima, otvetstvennyza stimulacije ne samo reprodukciju, ali i kretanje stanica. Poetomumnogie citokina su i mitogene i motogenic (npr EGF, HGF / SF, PDGF, i drugi.). Aktiviranje G-proteina semeystvaRas i fosfatidilinozitol 3-kinaze (PI3K), koji se nalazi na peresecheniisignalnyh staze od mnogih receptora dovodi do povećanja aktivnostikak MAP kinase - ključne regulatori staničnog ciklusa i obitelj malyhGTF az Rho (Rho, rac, cdc42) igraju središnju Rolv reorganizaciju citoskeleta i reguliranje kretanja stanica.

Sl. 6. katovima signalni putevi aktiviraju retseptoramirostovyh faktora kontrolirati koliko reprodukcija i dvizheniekletok.

Za tumorske stanice koje karakterizira genetskih varijacija (aktiviruyuschiemutatsii receptorskih tirozin kinaza, proto-onkogena obitelj Razi al -. Vidjeti odjeljak II.2.), Stimulyatsiyutakoy uzrokuju konstitutivnu signala (Slika 6.). Rezultat je potencijalni povyshennymproliferativnym stanica s karakterističnim promjenama morfologija povećava mogućnost da migriraju, a time i do invazivnomurostu i metastaza. Ćelija s tim promjenama, koje proizlaze, na primjer, kao rezultat aktivacije protooncogenes RAS, priobretaettakzhe i sposobnost da se samostalno proizvesti sekretirovatryad mitogenima i / motogenic uključujući Vascular Endotelial VEGF (čimbenika rasta), množenje stimulirajućeg okruzhayuschihendoteliotsitov i usmjerenog migracije, tj neoangiogenezom.

1.2.3. Nedostatak replikativni starenje (besmrtnost)

Poznato je da kada se uzgajaju in vitro čovjeka fibroblastyposle 60-70 podjele prestati reproducirati i zaustaviti, po mogućnosti u fazi G1 staničnog ciklusa. Vrlo rijetko, oko stanica od nekoliko milijuna da se dogodi spontannyemutatsii ukidanje zastoj staničnog ciklusa. Međutim potomkietoy stanice dijele oko 10 puta više i svoerazmnozhenie ponovno zaustavio, a zatim postupno umiru. Prva postaja bio je imenovan kletochnogotsikla "rano kriza"Ili stadiyaM1 i drugi zaustavljanje i smrt stanica određen je pojam čelika"kriza"Ili korak M2 replikativnoga starenje. U polzutogo da uhiti i smrt stanice povezane s brojem predshestvuyuschihkletochnyh podjele, ne samo s astronomskim vremenom, provedennymvne organizam u uvjetima in vitro, pokazuju dva gruppyfaktov. Kao prvo, u kultura fibroblasta koji su izvedeni iz embrionovili od mladih ljudi, kriza se javlja kasnije nego u kulturahfibroblastov dobili od starijih. Drugo, ako je korak M1 donastupleniya ne presađuje fibroblaste, oni obrazuyutplotnuyu kulturu i, kao rezultat kontakt inhibicije, ostanovyatsyav G1. U tom stanju, oni mogu biti vrlo dugog radnog vremena najmanje 2-3 mjeseci, a zatim, nakon transplantacije, opet nachnutrazmnozhatsya dok tek nakon njihove 60-80 podjela. ETO, dok njihovi kolege, ne prestaju njihovu reprodukciju, uzhedavno umro. Dakle, astronomski vrijeme prebyvaniyav kultura može biti povećan, a broj ostaje nepromijenjena kletochnyhdeleny prije krize. Ako bilo izbegayutkrizisa stanica (spontano učestalost takvih događaja je tako niska chtoee još teže otkriti, ali neki manipulacija sgenomom ili izraz određene stanične i virusne onkogenovmogut znatno povećati vjerojatnost ovog događaja), a zatim kletkimogut već umnožiti na neodređeno vrijeme. To je određeno terminomimmortalizatsiya stanice, tj stjecanje besmrtnosti.

Osnova prebrojivi ogranichiteltnogo mehanizam determiniruyuschegoreplikativnoe starenja stanica progresivni ukorochenietelomer (krajnji dijelovi kromosoma) u stanične diobe. DNKtelomer, što je više od tisuću ponavljanja geksanukleotidaTTAGGG, na temelju poznatog replikacije problema završava linearnog DNA sintetizira nije potpuno, te je pri svakoj replikacije čin t.e.posle svaki stanične diobe, odnosno telomere se skratiti. Soglasnotelomernoy hipoteza progresivna telomera skraćivanje privoditk da dođu do određene kritične minimalnu duljinu kada su osjetni sustavi počinju da ih prepoznaju kao anomalnyestruktury DNK i izazvati zastoj staničnog ciklusa, podobnotomu, kao što je slučaj s efektima koji oštećuju DNA. Imennoeto to trebalo sad, i uzrokuje fazni M1 replikativnogostareniya (rano krize). U nemirima u signalizacija sustava koji određuju zaustavljanje staničnog ciklusa, s ukorochennymitelomerami stanica će i dalje dijeliti do telomere prakticheskine nestati i prestati obavljati svoje funkcije, odnosno predotvraschatrekombinatsii i zgrušavanje kromosoma. Tada su kromosomi izgubiti svoyutselostnost i dolaze tzv genetsku katastrofu, ili korak M2 replikativnu starenje (slika 7).

Sl. 7. Mehanizam telomerne replikativni starenjem ljudskih stanica

Odsutnost tumorskih stanica u ljudskom replikacije starenjem (imortalizacije) zbog uključivanja posebne mehanizma.V se temelji na sposobnosti određenog enzima telomerazydostraivat nedoreplitsirovannye telomera i ponavljanja podderzhivattakim način njihove konstantne dužine. Telomeraze sastoji od neskolkihsubedinits uključujući RNA kalupa i terc (telomeraza reverzne transkriptaze), što je reverzna transkriptaza koja sintetizira DNKpovtorov TTAGGG hexanucleotide iz RNA kalupa. Predpolagaetsyasuschestvovanie i drugi takozvani ALT (alternativni mehanizam) podderzhaniyadliny telomera temelju DNA homologne rekombinantne ekspresije telomer.Vklyuchenie TERT, katalitička podjedinica telomeraze inducirana promjene ekspresije određenih onkogena (vidi odjeljak II.2) ili tumorske uklanjanje smetnji. Dakle, to može biti vyzvanoaktivatsiey onkogena myc i inaktivacije tumor supressorar53. Osim toga, znatan doprinos se kako imortalizacija neoplasticheskihkletok poremećajima sigurnosnih mehanizama osuschestvlyayuschihostanovku poremećaja staničnog ciklusa DNA struktura chastnostipri nestanak telomerne ponavljanja (vidi, odjeljak 1.2.1).

Pod normalnim uvjetima in vitro uzgoja u nekim tipahkletok osobi, na primjer, u epitelnim stanicama, opaža se u 10-15 ostanovkakletochnogo ciklusa odjeljaka - tzv faza M0 replikativnogostareniya. Takvo stajalište nije vezan, očito s izmeneniemdliny telomeri, kao što je određeno aktiviranje CKIs u chastnostip16INK4a, kao odgovor na neki unutarstaničnc promjene vyzyvaemyeneadekvatnostyu uvjetima in vitro. Budući faze M0 u keratinotsitahili epitelnim stanicama sisavca može obrnuti kada fibroblasti kultivirovaniiih na podlogu, u mediju bez seruma, ali dostatochnymsoderzhaniem skupa definiranih faktora rasta. Sličan situatsiyanablyudaetsya u kulturama fibroblasta i drugim stanicama glodavaca koji ulaze u krizu 10-15 divizija in vitro nesmotryana vrlo velike duljine telomera i aktivnost telomeraze visoku velika većina stanica. Kao iu slučaju epitelialnyhkletok čovjek u stanicama štakora kriza može biti predotvraschenpodborom odgovarajući uvjeti uzgoja (definirano dlyakazhdogo tipa stanica ekstracelularnog matriksa i set citokina), što ga čini moguće za ono što on naziva "kulturni šok"(Kultura šok). Dakle, nedavno otkrila chtou glodavaca stanica, za razliku od ljudskih stanica, postoji mehanizmapodscheta broj podjela (tj kao da su izvorno immortalizovanyblagodarya konstitutivna aktivnost telomeraze, duljina telomera podderzhivayuscheydovolno velika), a njihova replikativnoga starenje predstavlyaetsoboy artefakt povezana s neadekvatni uvjeti u vitro.Opisannye ranije događaje koji uzrokuju imortalizacija fibroblastovgryzunov (inaktivaciju tumor supresor p53, pARF) ili otmenufazy M0 u ljudskim stanicama epitela (inaktivacija puholevyh supressorovp16Ink4a, pRb) sprječava aktivaciju staničnih punktove tsiklav odgovor na intracelularne promjene koje se nakupljaju na nepravilnomkultivirovanii stanica. Osim toga, oni mogu otkazati induktsiyuterminalnoy razlikovne faktore u serumu rogatogoskota velika, što je uzrok nekog artefactual stareniyanekotoryh vrste repliciranih stanica, kao što su oligodcndrocitc štakora i shvannovskihkletok.

1.2.4. Promjene u regulaciji apoptoze

Apoptoza je uzrokovana različitim signalima što fiziologicheskimi- izražavanja poseban ubojica citokina gormonalnogostatusa promjene (cikličkog pregradnja endometrija, timus vozrastnayainvolyutsiya i dr.) I nonphysiological - šteta razlichnymivnutrikletochnymi ili nepovoljan usloviyami- nedostatak faktora rasta, DNA oštećenja, hipoksije, itd .U regulacija apoptoze dvije glavne faze: indukcijska faza (odluka) i faza izvršenja (izvršenje). Poslednyayaosuschestvlyaetsya aktiviranjem kaspaze - obitelj tsisteinovyhproteinaz, dijeleći svoje supstrate na usklađuje aspartatovoykisloty. Cijepanje kaspaze 3, 6, 7 (tzv efektora ili caspase kaznyaschie) je ključnih supstrata, posebno ingibitorovnukleaz, lamins - nuklearni i proteine ​​staničnog skeleta DNA fragmentacije sl privoditk i uništavanje stanica. Kaspaza prisutni u obliku vtsitoplazme proenzimov i aktivirani potpuno funktsionalnyhproteaz proenzima cijepanjem na glavni i sporedni subedinitsyi daljnjeg cijepanja N-terminalne domene. Zatim subedinitsysobirayutsya u aktivnim oligomeri. Cijepanje procaspases može osuschestvlyatrazlichnye proteaze, uključujući i druge kaspaze.

Postoje dva bitno različitih signalnih puteva, aktivacija efektorskih kaspaze privodyaschihk 3, 6, 7 (sl. 8). Jedan initsiiruetsyasvyazyvaniem specifični ubojica ligand (Fas-ligand, TNF-Au i sur.) Na njegove receptore, tzv smrti receptore, što uzrokuje nakupljanje im adapter proteina i procaspases posebno procaspase 8 (za više detalja. - vidjeti poglavlje Nedospasova). agregacija procaspase 8 molekula dovoljna da initsiirovatih autoprotsessirovanie (cijepanje), te formiranje aktivnog formkaspazy 8, koji u nastavku obrađuje s aktivnim formeffektornye kaspaze.

Sl. 8. Dva glavna načina za aktivaciju kaspaze i potiču apoptozu.

U alternativnom načinu poticanja apoptoze igrayutmitohondrii ključnu ulogu, pa to se zove mitohondrijska put. To initsiruetsyaglavnym različit način štetne utjecaje vyzyvayuschimiuvelichenie mitohondrijsku propusnost stanične membrane i na prinos tsitoplazmuryada mitohondrijske proteine, posebno citokroma C proteina kotoryysvyazyvaetsya APAF-1, te potiče tvorbu oligomerov.Eto uzrokuje molekule regrutiranje obrazovavshiysyakompleks na pro-kaspaze-9 pak, njihovi agregacija formiranje autoprotsessirovaniei aktivnog kaspaze-9 kompleksa. Sljedeće etapeproiskhodit Regrutacija u složenim molekulama procaspase trećinu njihovog protsessirovanie aktivnim oblicima koji razgrađuju klyuchevyemisheni i induciraju apoptozu. Imajte na umu da istressy oštećenje dovodi do neuspjeha mitohondrijske citokroma C nije jedini, ali i nekoliko drugih molekula, posebno proteaze AIF (ApoptosisInducing faktor). AIF također potiče inducira apoptozu rasscheplenieryada proteina jezgre kaspazonezavisimym način. Tako mitohondrialnyyput indukcija apoptoze uključuje više nezavisnih mehanizama (Sl. 9). Tako, postoji interaktivni reguliranje signalnih putova receptora aktiviranih smrću i štetne učinke (Sl. 8). Prema tome, aktiviranje kaspaza 8 aktivacije retseptorovsmerti izazvao ne samo izravno aktivirati izvršnih kaspaze, noi inducira povećanje propusnosti mitohondrijske membranyi regulatornog aktivacije kaspaze 9. S druge strane, kada povrezhdeniyahi stres može promatrati povećane ekspresije Fas receptora i smrt ubojica / DR5. Dakle, proapoptotskih signali pojačavaju, koji pouzdano omogućuje do željenog učinka.

Sl. 9. Mehanizam mitohondrijske indukcije apoptoze.

Ključnu ulogu u regulaciji mitohondrijske propusnost membranydlya citokroma c i AIF igrati obitelji bcl-2 proteina i podrazdelyayuschiesyana nekoliko potporodice imaju bilo pro-apoptoze ili anti-apoptoze aktivnosti. Pretpostavlja se da antiapoptoticheskiebelki (Bcl-2, Bcl-X, et al.), Lokalizirane u membranama mitohondrija, zatvoreni kanali kroz koje tsitohromaS izlaz i AIF. Proapoptotska molekule (Bax, Bad, itd.) Apoptogennyhsignalah kada premještena iz citoplazme u mitohondrijskog membranu gdje je protein interakcije sa integralnom vanjskom mitohondrialnoymembrany VDAC, stimuliraju na otvaranje kanala kroz koji u chastnostisekretiruetsya citokroma C Nadalje, podskupinu proteine ​​Bax protein obrazuyutgeteromernye kompleksa bcl-2, Bcl-x, koji može otkryvaetzakrytye na ovom kanalu.

Za tumorske stanice, naznačen time, genetska promjena veduschiek slabljenje kako indukciju apoptoze putovima. Dakle, zakonomernoobnaruzhivayutsya ih:

Gubitak površinsku ekspresiju na smrt stanica receptora Fas;

poremećaji apoptotičkog signala mitohondrija (npr, u inaktivacija tumor supresori p53 i PTEN);

Inhibicija mitohondrijske permeabilnosti membrane za tsitohromaS i AIF, zbog promjena u ekspresiji proteina obitelji bcl-2 prema;

Blokiranja aktivacije kaspaze efektora (na primjer, potereekspressii APAF-1 protein, kao rezultat genskog metilacije);

oštar smanjenje trajanja kaspaze zbog svojih veznih sbelkami IAP (inhibitori apoptoze), za kojega se ekspresija povyshaetsyavsledstvie aktivaciju proto-onkogena Ras, PKB / Akt (vidjeti, poglavlje II.2) ili inaktivacija tumor supresor gena PTEN

1.2.5. genetska nestabilnost

Genetska nestabilnost - je povećati vjerojatnost osiguranja vozniknoveniyai među različitim staničnim lozama izmeneniygenoma. Važnost ovog stjecanja značajka zlokachestvennoyopuholi da se formira s obzirom na činjenicu da je ova genetska nestabilnost, zajedno sa sve postizanja izbor, osigurati akumulaciju u odnoykletke više mutacija u onkogena, tumor supressorahi drugi geni koji donose nakupine stanica potrebno dlyaobrazovaniya tumora svojstva. Genetska nestabilnost populyatsiyopuholevyh stanica se sastoji od četiri glavne vrste problema:

a) smanjenje vjernost genetičke informacije, to jest snižavanjem točnost replikaciju DNA i odvajanje tijekom mitoze hromosomvo;

b) poremećaja u DNA oštećenja popravak sustava ili pogreške nailazi tijekom replikacije;

c) slabljenje funkcije kontrolnih točaka staničnog ciklusa, aktiviruemyhv odgovor na oštećenje DNK ili strukture u mitoticheskoykletke vreteno, pri čemu se stanice bez obzira prekidima DNA ili mijenja broj kromosoma, i dalje dijeliti i umnožiti chisloanomalnyh potomke;

d) ublažavanje indukciju apoptoze, čime dijeli kletkis genetske bolesti nisu ubijeni i preživjeti.

Uzeti zajedno, ovi poremećaji daje povyshennuyuchastotu pojavu raznih genetskih promjena i fiksiranje niz staničnih generacija.

Spuštanje točnost replikacije DNA u neoplastičnim stanicama svyazanos porast sinteze i aktivnost u njima tzv nizkotochnyhpolimeraz, posebno DNA polimerazom-b, koji u pravilu ispolzuetsyalish za brzo popravak masivnog oštećenje DNA (osnovnuyurol u reprodukciji DNA igra preciznost DNA polimeraze-d). povišene niske struje DNA polimeraze b, e i sur. mozhetbyt uzrokuje ekspresiju niza onkogena, npr BCR / ABL, RAS.Narusheniya hromoosom odgovarajuće razdvajanje tijekom mitoze zbog uredio mogutproiskhodit neniya broj i struktura centrosoma ilitsentrov mikrotubula organizacija: u stanicama tumora neredkoobnaruzhivaetsya više od dva centrosoma, što dovodi do pojave varijanti i mnogopolyarnymmitozam aneuploidna nepravilnymchislom kromosoma. Za povećanje broja stanica u centrosoma privoditaktivatsiya onkogenog i inaktivacija tumor supresor p53, APC ili BRCA1. Preostale komponente genetske nestabilnostineoplasticheskih stanica - poremećaj popravka DNA sustava, inaktivaciju kontrolnih točaka staničnog ciklusa i slabljenja induktsiiapoptoza - govori u drugim dijelovima.

U posljednjih nekoliko godina postalo je jasno da je povećana varijabilnost populyatsiyopuholevyh stanica je povezana ne samo s oštrim užurbanom poyavleniyaistinnyh genetske promjene (genetske mutacije, rekombinacije i aneuploidije dr.), Ali sa značajnim povećanjem maligne stanice veroyatnostivozniknoveniya tzv epigenetičko izmeneniy.V osnova takvih promjena je adaptacija kromatina strukture zbog promjene DNA metilacije citozina i / ili atsetilirovaniyagistonov. Kao rezultat toga, ekspresija suzbijanju odnihgenov i / ili povećanu ekspresiju druge gene, s obzirom harakternyhdlya tumorske stanice metilacije DNA obrađuje poremećaja odnovremennomozhet razlikovati nekoliko stotina transkripciju gena

zaključak

Dakle karcinogeneze - je multi-korak proces nakopleniyamutatsy i druge genetske promjene koje dovode do staničnog ciklusa narusheniyamregulyatsii, apoptoza, diferencijacijom, dvizheniyai morfogenetskih reakcije stanice, kao i tselostnostigenoma kontrole. Sve to, pak, osigurava stjecanje kletkoyi njegovi potomci broj nekretnina, kao što je samodostatnost u proliferativnyhsignalah, povećane migracijske sposobnosti, nechuvstvitelnostk sprječavanju rasta efekta, nedostatku replikativni starenja, povećanje održivosti u nepovoljnim uvjetima okoline ili unutarstanični oštećenja, genetska nestabilnost al. koji određuju neoplastične transformacije i progresija dalneyshuyuopuholevuyu. Ključnu ulogu u nastanku maligne stanice igraju ukazannyhsvoystv kršenje proto-onkogena funkcije (vidi. Odjeljak II.2) i tumora uklanjanje smetnji. Istraživanje poslednihlet moguće identificirati signalnih putova kontroliruemyebolshinstvom tih gena. Ispostavilo se da su mnogi od njih reguliruyutaktivnost iste načine na različitim transfer podove signalov.Okazalos i da su neki od tih signalnih putova u regulaciji odnovremennovovlecheny nekoliko važnih fizioloških protsessov.Naprimer, aktivacija proto-onkogena obitelji i regulirumyhim RAS signalnih putova ne samo stimulira stanice proliferacija, ali i uzrokuje promjene u obliku i pokretljivosti stanica, au nekotoryhkletochnyh kontekstima - kao i potiskivanje apoptoze. S druge strane, neki od proizvoda za suzbijanje tumora i protoonkogenovyavlyayutsya točaka preplitanja različitih signalnih puteva. Dakle, p53, aktivirajući odgovor na razne štetan i stressovyevozdeystviya interakciju s različitim ciljevima i kontroliruetapoptoz, poticanje staničnog ciklusa, stabilnost genoma, lokomotorni odgovor i diferencijaciju stanica. Stoga često stanovitsyaponyatnoy pojavu i p53 gena ras samyhraznyh promjena tumora - omogućuju istodobno mutacije pridatkletke nekoliko svojstava koje određuju progresije tumora.

U isto vrijeme, za nekoliko tumora, a posebno dlyaleykozov, naznačena genetske promjene javljaju tolkopri ove bolesti. To su prije svega hromosomnyetranslokatsii koja se kreću proto-onkogena i / ili tumor supresor drugo mjesto u genomu. Specifičnost ove promjene bytobuslovlena broj razloga: a) veća vjerojatnost nekotoryhgeneticheskih pregradnje u određenim tipovima stanica (npr myc protoonkogen spoj s imunoglobulinskih gena yavlyaetsyazakonomernoy pogreške pregradnji imunoglobulinskih gena u B limfocitima hodedifferentsirovki - pojedinosti vidi odjeljak II.2) - b) tkivno specifični. ekspresije ili aktivnosti opredelennyhonkogenov / tumor supressorov- c) potrebu priobreteniyaraznymi vrste posebnih skupova biološke stanice x svojstva osiguravaju svoje malignosti. Vjerojatno tkanespetsificheskihmehanizmov karcinogeneze studija bit će uskoro jedan od naiboleeburno područjima u razvoju onkologije.

Preporučena literatura

1. Kopnin BP Ciljana djelovanja onkogena i tumor potiskivača: ključ za razumijevanje mehanizama karcinogeneze baze (pregled). Biokemija, 2000, 65, 5-33.

2. Hanahan D., Weinberg R.A. Obilježja raka. Stanica, 2000.100, 57-70.

3. Sherr C. J. Rak staničnog ciklusa. Znanost, 1996, 274, 1672-1677.

4. Sherr C. J. Pezcoller Predavanje: Rak staničnih ciklusa Revisited.Cancer Res, 2000, 60, 3689-3695 ..

5. Sherr C. J. Roberts J. M. CDK inhibitori: pozitivna i negativeregulators iz G1 faze progresije Post Dev., 1999, 13, 1501-1512.

6. Heldin C.-H. Prijenos signala: više puteva multipleoptions za terapiju. Matične stanice, 2001, 19, 295-303.

7. Schwartz M. A., Baron V. Interakcije između mitoze podražaje, ili, tisuću i jedna veza. Curi. Opin. Cell Biol., 1999,11, 197-202.

8. Blume-Jensen i P., T. Hunter onkogeni kinaza signaliziranjem. Priroda, 2001, 411, 355-365.

9. Roovers K., R. K. Assoian Integrirajući ove MAP kinaze signalinto mehanizma staničnog ciklusa u fazi G1. BioEssays, 2000, 22, 818-826.

10. Evan G.I, Vousden K.H. Proliferacija, stanični ciklus i rak apoptosisin. Priroda, 2001, 411, 342-348.

11. Zelena D .R Apoptoze: ceste u propast. Stanica, 1998,94, 695-698.

12. Green D.R. Apoptoze: Rad završava kamen otupljuje scissors.Cell, 2000, 102, 1-4.

13. Hengartner M.O. Biokemije apoptoze. Priroda, 2000.407, 770-776.

14. Datta, S. R., Brunet, A. & Greenberg, M. E. Cellularsurvival: drama u tri Akt. Genes Dev., 1999, 13, 2905-2927.

15. Stambolića, V., Mak, T. W. & J.R. Modulationof stanični potencijal: apoptotičkih doprinosi oncogenesis.Oncogene, 1999, 18, 6094-6103.

16. Schmitt C.A., Lowe S.W. Apoptoze i terapija. J. Patk., 1999, 187, 127-137.

17. DePinho R.A. Starost raka. Priroda, 2000, 408, 248-254.

18. Sherr C. J., DePinho R.A. Starenjem stanica: mitoze Clockor Kultura Šok? Cell, 2000, 102, 407-410.

19. Shay J.W., Wright D.E. Kada telomere bitno? Znanost, 2001, 291, 839-840.

20. Enver T. M. Čvarci Loops, loze, i leukemija. Cell, 1998, 94, 9-12.

21. Zhu, L. & Skoultchi, A. I. Koordinaciono stanica proliferationand diferencijaciju. Curi. Opin. Genet. Dev., 2001, 11, 91-97.

22. Saaristo A., Karpanen T., K. Alitalo Mehanizmi angiogenesisand njihovu upotrebu u inhibiciji rasta tumora i metastasis.Oncogene, 2000, 19, 6122-6129.

23. McClatchey A.I. Modeliranje metastaze u miša. Onkogena, 1999, 18, 5334-5339.

24. Lengauer C, Kinzler K.W., Vogelsteinu B. Genetic instabilitiesin ljudskih rakova. Priroda, 1998, 396, 643-649.

25. Ponder B.A.J. Rak genetika. Priroda, 2001, 411, 336-341.

26. Gray, J.W. & Collins, C. genom promjene i gen expressionin humane solidne tumore. Karcinogeneza, 2000, 21, 443-452.

27. Genetic Basis of Human Cancer. Ur Vogelsteinu B., Kinzler, K.W. McGraw-Hill, New York, 1998.