Onkologiya-

B.P.Kopnin

Rak ruski istraživački centar. Blokhin RAMS, Moskva

izvor RosOncoWeb.Ru

01 0203 04
2. Onkogeni i tumorskih prigušivači u regulaciji apoptoze

Druga važna točka primjene aktivnosti onkogena i opuholevyhsupressorov je regulacija apoptoze (programirane gibelikletok). Apoptoza je poznato da su uzrokovani različitim signalima :. vezanja na specifične receptore Killer liganda nehvatkoyfaktorov rast / preživljenje oštećenje DNA i uništavanje citoskeleta, hipoksije i drugih nepovoljnih uvjeta (cm. Recenzija [49-52]) u regulaciji apoptoze su dvije glavne faze : indukcijska faza (odlučivanje) i faza izvršenja (izvođenja). Poslednyayaosuschestvlyaetsya aktiviranjem kaspaze - obitelj tsisteinovyhproteinaz, dijeleći svoje supstrate na usklađuje aspartatovoykisloty. Cijepanje kaspaze 3, 6 i 7 (tzv "sredstva za povećanje"ili "kaznyaschie" Kaspaze) je ključnih supstrata vchastnosti DFF45 / ICAD - inhibitor nukleazom DFF40 / CAD (osuschestvlyaetsyakaspazoy 3), - lamins nuklearne proteine ​​staničnog skeleta (osuschestvlyaetsyakaspazoy 6), itd, dovodi do DNA fragmentacije i razgradnje stanica [52]. Kaspaza prisutni u citoplazmi, kao i potpuno proenzimov aktiviruyutsyado funkcionalnih proteaza cijepanjem proenzimana velike i male podjedinice i dodatno cijepanje nihN-terminalne domene. Zatim podjedinice spojiti u tetramer sdvumya aktivnih centara [49,52]. Cijepanje procaspases mogutosuschestvlyat različite proteaze, uključujući i druge kaspaze.

Pretpostavlja da postoje najmanje dva printsipialnoraznyh signalizacijski putovi koji vode do aktivacije kaspaze 3, 6, 7, [49,52] (Sl. 5). Jedan spetsificheskihkillernyh započeta vezanjem molekula (Fas-ligand, TNFa i dr.), Na njihove receptore, uzrokujući regrutiranja adapter proteina i procaspases u chastnostiprokaspazy 8. agregiranja procaspase 8 molekula dovoljno chtobyinitsiirovat njihove autoprotsessirovanie (cijepanje) i caspase 8 oblika obrazovanieaktivnyh koji se, pak, obrađuje"kaznyaschie" kaspaza. U alternativnim mehanizmom rasschepleniekaspaz 3, 6, 7, 9 vrši kaspaze, naznačen time, da aktivacija proteaze mitohondrijska initsiiruetsyavyhodom AIF (indukcije apoptoze Factor) i / ili c citokrom stimulativan vezanja procaspases 9 belkomApaf1 (homolog CED-4 proteina C. elegans), i prema tome, obrazovanieagregatov procaspases i 9 do aktivnom autoprotsessirovanie form.Pronitsaemost mitohondrijske membrane za AIF i citokrom sreguliruetsya bcl-2 proteina. Ova porodica proteina obuhvaća strukturnoskhodnyh više od dva tuceta članova chisleprodukty bcl-2 protoonkogena i bcl-X, koji sposobnostyublokirovat apoptoze i tumor supresor Bax, obratno, indutsiruyuschiyapoptoz [53-55]. Pretpostavlja se da antiapoptogennye molekulyBcl2 i Bcl-X, lokaliziran u membranama mitohondrija, zatvorene kanale kroz koje oslobađanje citokroma c i / ili AIF. Bax, obično se nalazi u citoplazmi određenih odjeljaka, pomiče u Signali priapoptogennyh mitohondrijsku membranu gdje međudjeluje sa vanjske mitohondrialnoymembrany sastavni proteina VDAC, potiče otvaranje kanala kroz koje sekretiruetsyatsitohrom. Nadalje, Bax tvori kompleks Heteromerne belkamiBcl2, Bcl-X, koji može biti zatvoren za otvaranje ovog kanala [54,55]. Ostali pro-apoptoze BCL2 porodica proteina (Bak, Bad, ponuda, itd) čini se da imaju slične efekte [53,55].

Sl. 5. Sudjelovanje onkogena i tumor supresor za regulyatsiiapoptoza (objašnjenje u tekstu)

Ako bcl-2, Bcl-X i Bax direktno kontrolira otpuštanje apoptogenic izmitohondry molekule, zatim nekoliko tumor supresor protoonkogenovi reguliraju aktivnost tih i ostalih belkovsemeystva bcl-2 (sl. 5). Jedan od najmoćnijih kao regulyatorovyavlyaetsya tumor supresor p53. Se aktivira kao odgovor na samyeraznye nepovoljne efekte (oštećenje DNA, hipoksija, gubitak stanica kontaktu s podlogom, trajno nereguliruemayastimulyatsiya mitogene signala i mnogi drugi [13,14,56-58], p53 nosi na razini transkripcije i istovremeno aktivatsiyugena Bax i represija gena BCL2 [57,59]. Osim toga, neki geni p53 povyshaetekspressiyu PIG, čiji su proizvodi uzrokuju oksidativnyystress a kao posljedica toga, poremećaji mitohondrialnoyi propusnost nuklearne membrane [60], a također transaktivira određeni killernyeretseptory U određenom Fas i UBOJICE / DR5 [57,61,62]. Prema tome, aktiviranje p53 apoptotičnih daje snažan signal u provedbi raznih indukcijskih mehanizama kotorogozadeystvovany "kaznyaschih"kaspaza. Važno je naglasiti da je p53 ovisan apoptoza eliminiruetiz organizam ne samo oštećene stanice, već i stanice u kotoryhnablyudaetsya nereguliranog stimulacija stanične proliferacije uzrokovanih, primjerice, konstitutivna aktivacija onkogena myc i / ili transkriptsionnogofaktora E2F. Stabilizacija p53 aktiviranja onkogena svyazanas izazvano povećanje transkripcije E2F p19ARF gena mdm2 produktkotorogo sprečava ovisnu razgradnju p53 [13,14]. Naravno, za inaktivaciju mutacije p53 i p19ARF, razoran etogozaschitnogo mehanizam će dramatično povećati vjerojatnost poyavleniyapostoyanno razmnožavanje stanica klonova, a time i iveroyatnost kasniji razvoj ovih tumora.

Zanimljivo je konstitutivna ekspresija onkogena Ras initsiiruetodnovremenno apoptotični signale i antiapoptogennye. Pervyeobuslovleny aktiviranje signalni put Ras-Raf-MAPK-E2F-p19ARF-p53 [63]. Potonji su spojeni i na sposobnost jednog od effektorovRas - Raf proteina - direktno fosforilirati i inaktiviraju proapoptoticheskiybelok loše (član obitelji bcl-2), te s djelovanjem još effektoraRas - (PI3K fosfoinozitolglikan-3-kinaza) [21,51,63,64]. PI3K Antiapoptoticheskieeffekty zbog svoje sposobnosti da aktivira serin treoninovuyuproteinkinazu PKB / Akt (prvi put identificirana kao onkogenretrovirusa AKT8, uzrokujući limfom T stanica kod AKR miševa), koji blokovi apoptozu u nekoliko načina [65] (vidi, sl. 5) .Vo Prvo, to je kao Raf, ima sposobnost da se inaktivira protein fosforilirovati loše. Nadalje, suprimiranje funkcija belkaDAF-16 - Forkhead transkripcijski faktor obitelj - PKB / Aktmozhet inhibiraju proizvodnju molekula ubojica, posebno Fas-liganda.I konačno nedavno otkrili da PKB / Akt aktivira funktsiyutranskriptsionnyh faktora rel / NF-kB obitelji [65 ] (homolozi virusnogoonkobelka v-rel- pojačanje i prilagodbu gena harakternydlya mnoge ljudske tumore [66]), koji, s druge strane, inhibiraju apoptozu na nekoliko načina (vidi Sl. 5). Posebno ontransaktiviruet gen kodira protein A1 / Bfl1 - semeystvabelkov član bcl-2, inhibira citokrom C otpuštanje i / ili AIF [67]. Naryadus njih, NF-kB ekspresije povećava inhibitore apoptoze IAP1i IAP2, članove obitelji proteina IAP (inhibitori apoptoze), blokiranje funkcije kaspaze 3, 6, 7, 8, 9, 66] [. U vezi s jasnim izlozhennymstanovitsya jedan od zaštitnih funkcija tumora supressoraPTEN (njegove inaktivacije se prirodno nalaze u glioma, rakahmolochnoy i prostate, te kongenitalne mutacije dovode do višestruko razvitiyusindroma hamartomskih [68] Tablica 2.) Protein PTEN, obladayuschiyaktivnostyami tirozin fosfataze, inhibira antiapoptogennyeeffekty PI3K-PKB / Akt [69] signala.

Za maligne stanice karakterizirane disfunkcije i drugihopuholevyh odvodnik vježbanje pozitivnu regulaciju apoptoza.Tak, razvoj kronične mijeloidne leukemije obuslovlivaetsyahromosomnoy translokacije t (9-22), što je rezultiralo u genskom obrazuetsyahimerny BCR / ABL. Kao restrukturiranje uzrokuje odnovremennodva važne posljedice: a) dramatičan porast tirozin kinaze aktivnostibelka Abl, što dovodi do mitogene stimulacije i antiapoptoticheskogosignalov posredovanih Ras-regulirani signalne staze [70,71], kao i povećana sinteza integrina pružaju luchsheeprikreplenie na ekstracelularni matriks [72] i b) inaktiviranje apoptogennyhaktivnostey Abl [73-75], zbog, očito, da doregulira uchastiemv JNK (također nazvan SAPK, Stress ActivatedProtein kinaza), koji ima sposobnost gušenja i ktivnostBcl2 i može aktivirati p53 (Sl. 5). Nekoliko podataka ukazyvayuttakzhe da Abl protein može vezati izravno sr53, modificira svoje funkcije proapoptotski [57,65,75].

Rezultat kromosomske translokacije t (15-17), nablyudayuscheysyav većinu slučajeva akutne promijelocitične leukemije, spoj gena receptora retinoične kiseline (RAR-a) c tumor supresor gena PML [3,12,76] kotorogoobrazuet produkt u jezgri specifičnu matricu povezanog teltsa.Predpolagaetsya da fuzijski protein PML / RAR-a inaktivira sa dominantnim negativnomumehanizmu apoptotičku funkciju normalnog proteinu PML, obrazuyas ga heterodimerna. Mehanizmi indukcije apoptoze u giperekspressiiPML još nije posve jasno. Podaci o sudjelovanju u aktivatsiikaspaz 1, 3 i regrutiranja Bax proteina za vrijeme apoptoze indutsirovannomTNF-a, interferon 1 i 2, za aktivaciju i Fas oštećenja DNA [77,78]. Osim regulacije apoptoze PML također kontrolira reprodukciju vjerojatno diferencijaciju mijeloidnih matičnih stanica. Tako je pokazano da transaktivacija p21WAF1 / CIP1, je odgovoran za ostanovkukletochnogo ciklus pod djelovanjem retinoične kiseline oposreduetsyaimenno PML [79]. Prema tome, ekspresija fuzijskog proteina PML / RAR-a, što uzrokuje inaktivaciju normalnu funkciju proteina PML, kao perestroykaBCR / ABL, istovremeno dovodi do promjena u regulaciju kletochnogotsikla i djelomično blokira indukciju apoptoze (sleduetzametit da za razliku od rearanžmana bcr / abl dio 8) PML / RAR-a i blok vyzyvaettakzhe differentsirovki- cm.. Kao rezultat fuzijskih molekula djelovanje mnogonapravlennogoharaktera pojavljuju stanice povyshennymproliferativnym potencijala i istovremeno otporan na negativnymregulyatornym signale i / ili okolnog nepovoljnim uvjetima. Pretpostavlja se da se takve promjene mogu već biti dostatochnymidlya razvoj barem nekih oblika leukemije. Doista, restrukturiranje bcr / abl ili PML / RAR-a često yavlyayutsyaedinstvennymi genetičkih promjena detektirati sootvetstvennopri kronične mijeloične leukemije, akutne promijelocitne i [3.12].

Međutim, u razvoju malignih oblika čvrstih tumora (karcinoma, sarkome i slično), naravno, traži druge promjene na pervuyuochered uvjetnog povreda stanica interakcija svoimisosedyami i ekstracelularnog matriksa, a posebno gubitka imizavisimosti od inhibicije supstrata i kontakt razmnožavanje poboljšane lokomotorna aktivnost odgovorna za invaziji tkiva i ostali-vokruzhayuschie sposobnost stimulirovatprorastanie neoplastičnih stanicama krvnih žila (neoangiogenezom) u tkivu tumora za dovod itd obespecheniyaee U tom smislu, to je ne čudi da je broj mogu otkriti tumori kletkahsolidnyh mutacije i druge geneticheskihizmeneny obično znatno veće nego u stanicama leykozov.Chislo genetske pregrađivanjima često doseže neskolkihdesyatkov njemu. Jasno je da se na temelju redovnog stopom mutacije, harakternogodlya normalne stanice, ne može objasniti pojavu jedne kletketakogo broj genetskih poremećaja. Dakle, prije nego chempereyti na analizu uloge proto-onkogena i tumorskih stanica supressorovv regulaciju morfogenetskih reakcija i neoangiogenezom, uzeti u obzir mehanizme genetske nestabilnosti- još jedna važna značajka maligne stanice.

3. protoonkogena i tumorski supresori u kontrolnim geneticheskoystabilnosti

Uočeno u neoplastičnim stanicama inducira suzbijanje apoptozapovyshaet vijabilnosti stanica podvrgnutih DNA povrezhdayuschimvozdeystviyam, i na taj način, u sebi povećava veroyatnostsohraneniya bilo genetskih poremećaja. Međutim, u drugoj, više specijaliziranih kvara upravljačke tselostnostigenoma sustava stanične suschestvuyuti što je također karakteristično za opuholevyhkletok.

Genom integritet sustava praćenja mogu se podijeliti u dvije skupine: 1) reparacije sustava koji otkrivaju i ispravlyayuschieoshibki koji dovode do promjena u redoslijedu nukleotidovv DNA, te 2) sustav kontrole predotvraschayuschiedalneyshee proliferacije staničnog ciklusa stanica koje su nastupile ili mogutproizoyti narušavanja strukture ili broj kromosoma ,

Promjene popravak sustava karakterizira, očito za otnositelnonebolshoy od tumora. Međutim, oni mogu igrati ključnu ulogu u razvoju tumora nekotoryhform. Dakle, vrozhdennyedefekty geni čiji su proizvodi odgovorni za ekscizijom reparatsiyuDNK uzrokovati xeroderma pigmentna - sindrom harakterizuyuschiysyarazvitiem više tumora kože na mjestima podvergayuschihsyasolnechnomu zračenje [80]. Zanimljivo, iako popravak uchastieekstsizionnoy ispravljanje defekata izazvanih zračenjem ne tolkoUF ali i različitim mutagena / karcinogena [81,82], učestalosti pojave druge oblike tumora kserodermepochti pigment nije povećana. Tako transgenični miševi analogichnymidefektami ekscizijom sustav je označen povysheniechastoty inducira tumor kemijski karcinogeni vnutrennihorganov [82]. Preferencijalno pojava u oboljelih od tumora kože pigmentnoykserodermoy može ukazivati ​​na manje štetnih čimbenika rolhimicheskih razvitiinovoobrazovany kod ljudi [83].

Urođene mane druge popravak sustava, ispravlyayuscheyoshibki replikaciju DNA, što dovodi do formiranja nesparennyhosnovany ("neslaganje popravak") Uzrok Lincha.Glavnoy značajka ovog sindroma je razvoj tumora sindrom tolstogokishechnika (tzv "nasljedna nonpolyposis kolorektalnyyrak") I / ili rak jajnika [83-86]. (Preferencijalne vozniknovenieimenno crijevni tumori s defektima popravaka može biti povezan s najvećim proliferativni potencijal kletokna dnu crijevne kripti, što naravno vodi do još chastomupoyavleniyu greške u replikaciji). Identificirane četiri gena - MSH2, MLH1, PMS1 i PMS2, inaktivaciju mutacije koji vode u ketomu [84-86]. Marker inaktiviraju svaki od ovih genovyavlyaetsya lako detektirati mikrosatelitne nestabilnosti posledovatelnosteyDNK [83,87]. Povrede sustav popravka nesparen osnovaniyharakterny i za neke oblike povremenim (nenasljednu) tumora: oni se nalaze u 13-15% karcinoma debelog crijeva tumora, želučanih tumora i endometrija, ali je mnogo rjeđe (<2%) в другихновообразованиях [83].

Pretpostavlja se da poremećaji u popravak DNA sustava dvunitevyhrazryvov provodi pomoću homologne rekombinacije, također može dovesti do razvoja određenih oblika tumora. Čini se da je i ukazuje da proteini supresorskih BRCA1 i BRCA2, zametna mutacije koje su odgovorne za formyraka nasljedni dojke i jajnika [85,86,88] imaju sposobnostyuobrazovyvat kompleks s protein RAD51 - homologni bakterialnogobelka Reca, odgovoran za homolognu rekombinaciju i inaktivacije ("nokaut") Geni BRCA1 i BRCA2 dovodi do naglog povysheniyuchuvstvitelnosti u g-zračenje [89-91]. Međutim, dok okonchatelnoneyasno, da li ili ne krši karcinogeneze BRCA1i BRCA2 funkcije uzrokovan tim, a ne neki drugi od svojih aktivnostyami.V posebno, treba napomenuti da je popravak dvostruke uzvojnice razryvovDNK javlja u određenim razdobljima staničnog ciklusa, ostanovkav koja dramatično povećava učinkovitost procesa. Moguće je da sposobnost BRCA1 proteina za povećanje ekspresije p21WAF1 / CIP1 cherezr53 zavisnih i p53 neovisno mehanizama [30,31], i obratno, sposobnost inhibicije transaktivacije myc proteina [92] napravlenaimenno na staničnog ciklusa u ozlijeđenim stanicama.

Ako kršenje popravak sustava i srodne "nukleotidnayanestabilnost" uključen u razvoj određenih oblika relativno nebolshogochisla tumora, a zatim "kromosomske nestabilnosti"Proizlaze iz kršenja normalnoj regulaciji staničnog ciklusa, karakteristično je, navodno, za veliku većinu solidnyhopuholey. Stanični ciklus je pretpostavio postojanje tzv"kontrolne točke" (Kontrolne točke), prolazi kotoryhvozmozhno samo u slučaju normalnog završetka prethodne etapovi bez oštećenja. Emitiraju najmanje četiri takve točke: u G1, S, G2 i "točka testa sklop vreteno"u mitozi [27,93-95].

Checkpoint u G1. Glavni zahtjev za stanice vstupayuscheyv S-faza - netaknutost DNA, replikacije oštećenog DNKprivedet za prijenos genetskog aberacija potomstvo. Stoga, stanice izložene utjecajima mutagenih koje uzrokuju prekide DNA (UV zračenje i g-, i druga sredstva za alkiliranje.) Ostanavlivayutsyav G1 i ulazak u S fazu [95,96]. Zaustaviti u G1 nablyudaetsyane tek nakon djelovanja koja oštećuju DNA, ali i drugihsostoyaniyah, uključujući vodi do povrede kromosomske dok se prethodni mitoza stanični ciklus (raskhozhdeniemhromosom) [97], ako ne vremyamitoza u segregaciju kromosoma, što je dovelo do nastajanja mikronukleusa [ 98], a također i razrusheniimikrotrubochek koji se zatim uzrokovati neželjenu mitozu [99]. Stanica za G1 može se reverzibilno, kao slučaju nablyudaetsyav g-zračenje [100] ili reverzibilno, reakcija prekinuta s okonchaniemdeystviya faktor, njegove aktivira, npr kada bazen nukleotida vosstanovleniinormalnogo [56,101] i obnove sistemymikrotrubochek [98].

Kontrolna točka u S-faze prati ispravan replikatsiiDNK. Posebno, zaustavljanje u određenom razdoblju S-faze nablyudaetsyapri nedostatak nukleotida u stanici, nije zaustavljen na koji silukakih razloga G1 [102].

Checkpoint u G2. oštećenja DNA i drugih poremećaja vyzyvayutostanovku stanica ne samo u G1- i S-, ali u kletochnogotsikla G2-faza. Tako otkrivena lezije propustili na prohozhdeniipredyduschih prijelazima ili primljene na sljedećem stadiyahkletochnogo ciklusa. Nadalje, u G2 fazi se detektira polnotareplikatsii DNA i stanica u kojima se DNA ne nedoreplitsirovana vhodyatv mitozu [103].

Sverochnaya skupna točka vretena (vretena montaža kontrolna točka) .Vo izbjegne pogrešna raspodjela kromosoma metafazi stanica zaderzhivayutsyav do sve kinetohora su prikreplenyk mikrotubule. Uništavanje nepričvršćene kinetohora lazernympuchkom potiče pojavu Anafaza [104], u kojem kromosomi nisu proiskhodyatotstavanie pričvršćen na osovinu i razdjelnom obrazovanieiz ih mikronukleusa. Odlučujuću ulogu u indukciji metafazeigrayut zaustaviti promjenu interakcije povezane s kinetohoramibelkov BUB1, BUBR1, MAD1 i MAD2 [105,106].

Ispostavilo se da su tumorske stanice karakteriziraju promjene komponentovsverochnyh točke staničnog ciklusa, promjene su ili senzora ili djelovatelji posredničke zastoj staničnog ciklusa. Tako, inaktivacija kontrolne točke vretena montaže, svyazannayas povrede MAD1 i MAD2 funkcije opažene u nekom raka dojke i sluchayahraka leukemije T stanica uzrokovanu virusomHTLV-1 (MAD1 je izravna meta onkoproteina Tax ovaj virus) i BUB1 te mutacije gena BUBR1 identificirana sluchaevraka u malom dijelu debelog crijeva [83.105]. Međutim, značajno povećava vrijednost za inaktivaciju tumor-supresijskim disfunktsiyanekotoryh protooncogenes i kontrolnih točaka staničnog ciklusa u chastnostir53, pRb, myc i Ras (Sl. 6).

Sl. 6. "kontrolna točka" (Kontrolne točke) kletochnogotsikla i sudjeluju u regulaciji pojedinih tumora supressorovi onkogena (objašnjenje u tekstu)

p53 je ključna komponenta nekog sverochnyh tochek.Kak gore navedeno (vidi poglavlje 2.) se aktivira u odgovoru različitih štetnih učinaka, uključujući genetski poremećaji privodyaschiek - DNA pauze [28.59], nedostatka pulanukleotidov [56], uništavanje mikrotubule [98], u odsutnosti mitoze segregatsiihromosom [97] ili njegove nepravilne prestanka, privedsheek formiranje mikronukleusa [98]. U tom slučaju očito senzori oštećenje DNA DNKyavlyayutsya protein kinaze i / ili proteina (ATM ataksija-TeleangioectasiaMutated), ima mogućnost, s jedne strane, na krajevima raspoznavatsvobodnye DNA, a drugi - da fosforilira p53 na Ser-15 i time sprječava njegovo vezanje protein MDM2, posleduyuschemutransportu i degradacija jezgre [14,28]. Senzori drugi vysheupomyanutyhanomaly i prijenos staze kada signal p53 njih su još uvijek nejasni.

Jedna posljedica promjena u aktivaciju gena p53 ih ekspressiireguliruemyh, kao što je Bax, BCL2 et al., Kontroliruyuschihapoptoz (vidi, The prethodni odlomak) i p21WAF1, GADD45 (Growth Arrestand uzrokovane oštećenjem DNA), čija ekspresija dovodi do ostanovkekletochnogo ciklusa [56.57 59]. Kao rezultat toga, stanica u kojoj uzheproizoshli ili se može dogoditi samo genetske promjene libogibnet rezultat indukcije apoptoze ili zaustavlja vG1- ili G2-, a ponekad u S-fazi staničnog ciklusa. Odaberite između dvumyavozmozhnymi reakcijama stanica do aktivacije p53 - apoptoze i ostanovkoykletochnogo ciklusa - ovisi o mnogim čimbenicima: gistogeneticheskogotipa stanica (na primjer, u normalnih fibroblasta, u pravilu, postoji zastoj staničnog ciklusa, dok limfotsitah- apoptoze), stupanj aktivacije p53 (uz povećanje njegova razina vjerojatnosti ekspressiipovyshaetsya apoptoza), razina funkcionalnih aktivnostisignalnogo putu pRb p21WAF1--E2F, odgovoran za ostanovkuv G1 (u fibroblastima inaktivirani ili p21WAF1 nablyudaetsyaapoptoz PRB), i t. d. [56,57,59] i zaustavljanje staničnog tsiklaopredelyaetsya točka ponajprije oni u kojima faza stanice kada je stanica tsiklanahoditsya poboljšala ekspresija p53 [107] i uzrokuje njegovo aktiviranje kakimfaktorom [56]. Povrede p53 funkcije, harakternyedlya većinu različitih humanih tumora, znachitelnooslablyayut kontrole funkcija provjere staničnog tsiklai istovremeno inhibiraju indukciju apoptoze [106,108] koji naryadus neke druge posljedice p53 disfunkcija, chastnostiutratoy mehanizam ograničavanja formiranja dopolnitelnyhtsentrosom [109], znatno povećava vjerojatnost proliferiruyuschihkletok s spontano nastane ili inducirane geneticheskimianomaliyami - promjene broja kromosoma [110-112] i habanja irekombinatsiyami kromosoma [110,112,113] ili pojačanje otdelnyhgenov [112,114-116]. Važno je naglasiti da normalnoyfunktsii rekonstituciju p53 u stanicama koje su ga izgubili, naprotiv, dovodi do pojave genetskih poremećaja umensheniyutempa [111].

Destabilizaciji genoma promatrati kršeći drugihopuholevyh smetnji, posebno URŽ-a. Međutim, u ovom rasponu sluchaechastota izgledom i genetskih promjena u delyaschihsyakletkah znatno manje nego u stanicama s p53 disfunkcije. To je vjerojatno zbog činjenice da inaktivacija pRb umanjuje točke G1 samo rabotusverochnoy (slika 6.), ali ne utječe bitno sverochnuyutochku u G2, i što je najvažnije - ne blokira p53 ovisne apoptoze u anomalnyhkletkah.

Aktivacija nekih protoonkogena može oslabiti rabotusverochnyh točke staničnog ciklusa (Sl. 6), a time i uvelichivatgeneticheskuyu nestabilnosti. Na primjer, prekomjerna ekspresija myc pozvolyaetpreodolet inhibicijski učinak na p21WAF1 ciklina D-cdk4 i ciklin E - Cdk2, čime se otkazuje zaustavljanje u G1, uzrokuje aktivaciju p53. Hiperfunkcije Ras može također funkcionirati vyzyvatoslablenie kontrolne točke u G1 i G2 i induciraju geneticheskuyunestabilnost, a ti učinci mogu se očituje samo u stanicama koje imaju određene anomalije p53 regulira signalne putove [117].

Tako, uobičajeni malignost u ljudskoj izmeneniyaopuholevyh odvodnika (inaktivacija p53, pRb i vozmozhno, p16INK4a-p19ARF) i / ili (protooncogenes aktiviraju myc, Ras i ostalih), dovodi do disfunkcije kontrolnih točaka staničnog ciklusa i nestabilnostigenoma. Osim toga, tumorske stanice prirodno vyyavlyayutsyaizmeneniya i drugi geni odgovorni za podderzhanietselostnosti genoma. Štoviše, kongenitalna mutatsiine samo deaktivaciju p53 ili URŽ-a, ali i neke od gena odštetu sistemneizmenno dovesti do razvoja pojedinih tumora. Etosvidetelstvuet ključnu ulogu genetske nestabilnosti vgeneze tumora i / ili njihov daljnji napredak. Iako povyshennayanestabilnost genom vjerojatno nije strogo neobhodimoydlya tumorigenezi, to je praktički nemoguće bez pojave dovoljnog broja vodenih staničnih mutacija koje definiraju rast zlokachestvennyyharakter solidnih tumora. Stvaranje kletochnyhpopulyatsy heterogenost, genetska nestabilnost stalno predostavlyaetmaterial za uzimanje sve više i više samostalna i agressivnyhkletok.