Ginekologija i ginekologiya- nove mogućnosti terapijskog djelovanja kombiniranog oralnog kontratseptivovklinicheskaya predavanje

Predstavleniyaob koriste kombinirani oralni kontraceptivi (Cocs) s ciljem ne-kontracepcijsko doživjela značajan razvoj i WSS današnji oblik nastao u zadnji 5-10 let.Shiroko trenutno raspravlja pitanja od liječenja seboreja osipa iugrevoy modernim Cocs. To se temelji na totfakt da:
1) ima isto učinkovitosti ustraneniikamedonov, papula i pustula, kao što su antibiotici, KOC harakternyhdlya antibiotici imaju nuspojave;
2) visoko učinkovit u sprečavanju HOC nezaplanirovannoyberemennosti;
3) imaju pozitivan nekontratseptivnoedeystvie Cocs u odnosu ginekoloških bolesti uključujući ginekologicheskiyrak, benigne bolesti dojki, poboljšanje itd techenieanemii
Pojava seboreje i akni kod žena svyazanos promjena u odnosima između androgena i estrogena. Otkrili Chaschevsego hiperandrogenizam jajnika (ili nadpochechnikovogoproiskhozhdeniya) u kombinaciji s hypoestrogenism. Važna uloga vpatogeneze seboreje i akni hormonalni faktori označavaju sljedeće:

• početak između polovogosozrevaniya-
• veza s menstruatsiey-
• veza s povredama menstrualnogotsikla-
• razvoj akni i seboreje posleberemennosti, pobačaj.

Sl. 1. Testosteron metabolizam

Sl. 2. selektivnostirazlichnyh progestogeni indeks (H.Kloosterboer et al., 1988)

Sl. 3. Dinamika GSPGna a uzimanje u kombinaciji oralnih kontraceptiva (D.Mangoi et al., 1996)

Sl. 4. Indeks androgennostina pozadina COC (mango D. et al .., 1996)

Seboreya- bolno stanje kože povezano s žlijezda lojnica giperproduktsieysalnymi modificiranih kemijski sostava.Acne vulgaris je multifaktorijalna bolest, naznačen time, povreda cornification procesi usta i zaštitna volosyanogofollikula površinu kože u upalne reakcije biološki sustav sperifollikulyarnoy. Glavni značaj pridaje vrazvitii akne disfunkcija gonade s hiperandrogenemije (jajnika i / ili nadbubrežnog porijekla), povećanje kolichestvagormonalnyh receptore u koži, povećavaju osjetljivost na podražaje androgeni salnyhzhelez. To dovodi do prekida funktsiisalnyh hipersekrecije žlijezde i promjene fizikalno-himicheskihsvoystv sebuma nakupljanja slobodnih masnih kiselina obladayuschihrazdrazhayuschimi svojstva i doprinose formiranju komedonov.Klyuchevuyu ulogu u upalnom fazi bolesti igra Propionibacteriumacnes, proizvodnje hemotaksicheskiefaktory i ima hidrolitičke enzime koji uništavaju follikulyarnyyepitely.
Tablica 1. Klasifikacija akni (Guidelines skrbi za acnevulgaris. Odbor o smjernicama za njegu. Američka akademija ofDermatology, 1990)

Tablica 2. Afinitet vezanja na razlichnyhsteroidov globulina (S R.K.iiteri, F. Febres 1979)

Tablica 3. Istisnina testosteronaiz zbog globulina,

transportiranje spolnih steroida (A.PhillIPS, D.Hahn, J.McGuire, 1990)

Tablica 4. antiandrogenu indeksysovremennyh Cocs racschitannye dano biološko dostupnostivhodyaschih progestogensku komponente

Kosa salnyyfollikul uključuje follicular Uređaj jedinica i loj zhelezu.Follikulyarny sastoji od šipke uključene u volosyanoykanal. folikula kose imaju žlijezda lojnica lobules kotoroyvpadayut u kosu kanal. Vrijednost lojnih žlijezda, njihova kolichestvoi dubine variraju. Najveći imeyutsyau žlijezda osobe od 17 do 25 godina. Max žlijezda (od 400 do 1000 cm po²) Naschityvaetsyana kože lica, gornja polovica tijela i vlasišta, u ušima, sredine prsa i međulopatično oblastispiny. Takav anatomski položaj žlijezda lojnica opredelyaetlokalizatsiyu akni. Sebuma oblikovan posredstvompolnoy smrt stanice (dio žlijezde sebocita). U razvoju aknenemalovazhnoe važnosti je veličina žlijezda lojnica na licu onobratno proporcionalna veličini dlaka. Izvor akni yavlyayutsyafollikuly žlijezde lojnice.
Lojne žlijezde proizvode mast, mast neobhodimyydlya kožu. Sebum se sastoji od sebotsitovi lojnih lipida. Glavni čimbenici koji utječu na kolichestvoproizvodimogo sebum su: dob, spol, temperaturaokruzhayuschey okoliš. Od početka androgene aktivnosti, o na8 godina života, lučenje lojnih žlijezda povećava. Osnovnymgormonom uključeni u regulaciju aktivnosti žlijezda lojnica, testosteron. Najvjerojatnije, to utječe na lojnica proliferativnuyuaktivnost žlijezda i lipogenaza. Poput drugih hormona, testosterona cirkulira u krvi vezani na proteine ​​neaktivnomsostoyanii. U slobodnom stanju, i koji osigurava biologicheskiyeffekt je oko 2-4% proizvedena genitalni steroidov.Ostalnye 96-98% vezan na protein, uključujući globulin koji veže spolne hormone (SHBG). Glavni put je metabolizmatestosterona njezina pretvorba od enzima 5a-reduktaze u dihidrotestosteron (Sl. 1). Pokazalo se da žene imaju posebno aktivnoeobrazovanie dihidrotestosteron javlja na koži i njezinim dodacima.
Stanice su lojnih žlijezda vysokochuvstvitelnyek receptore za testosteron. Djelovanje testosterona i njegov metabolitovna reproduktivni sustav i razvoj sekundarnih spolnih priznakovrassmatrivayut i androgeno i utjecaj na somatske tkiva poput anaboličkih.
Poznato je da seboreju i akni - bolest tipična za tinejdžere. U 85% slučajeva proyavlyayutsyaot 12 do 25 godina i dosegnuti vrhunac u 13-16 godina. To obyasnyaetsyadeterminizmom pubertetske promjene, ako je najveće važnosti za razvoj tijela pripada pikrosta androgena utvrđivanja, sazrijevanje duge kosti zatvaranja diafizalne-epifizarnyhhryaschey, izgled dlake na ženskom tipu. Androgena u etotperiod su glavni izvor estrogena. U nastavku, sa smanjenom osjetljivošću na učinke hipotalamusa estrogena, postoji postupan porast razine gonadotropin-oslobađajućeg gormonovs povećanim izlučivanjem LH i follikulostimuliruyuschegogormona, hormonska formiranje homeostat. U dobi od 25-35godina akne javlja u 11% osoba u dobi od 40 - lishv 5% slučajeva.
Klinička slika acne vulgaris (acne vulgaris) polimorfni: ima čepove, papula, pustula površinski iglubokie sa stvaranjem apscesa i spajanja u čvrstim infiltrirovannyeochagi lezijama, ponekad fistulama ciste i stvaranja ožiljaka (tablica 1.). Uglavnom utječe na lice i drugi tako nazyvaemyeseboreynye mjesto.
Čak i blagim slučajevima akni i seboreje boleznivyzyvayut značajne emocionalne patnje i strožim tinejdžera. Rezultati nedavnog vremyarabot dopuštaju zaključak o alternativnim ispolzovaniyanizkodozirovannyh Cocs u liječenju akni i seboreje.
Pripravak uključuje COC estrogenyi sintetskih progestogeni čija struktura je blizu prirodne i aktivnostznachitelno gore. Glavna komponenta estrogena HOO yavlyaetsyaetinilestradiol. U skladu s preporukama planiranje Mezhdunarodnoyfederatsii ne semisoderzhanie dolzhnoprevyshat daje estradiol 35 ug, koja je povezana suvelicheniem venska tromboza rizika u COC soderzhaniemetinilestradiola s 50 mikrograma ili više (IMAP Izjava o steroidnim oralcontraception, 1998). Do ulazne komponentuKOK progestagena pripreme dijele se na:

• prva generacija s SIRS pripravka norethinodrela, noretinodrona acetat etinodioladiatsetat-
• drugi sloj koji sadrži kachestveprogestagena norgestrela, noretisteron i levonorgestrel
• treća generacija soderzhaschiegestoden, desogestrel i norgestimat.

Mnogieissledovateli ne uključuje skupinu treće generacije Cocs preparatys norgestimata (W.Spitzer et al., 1996. M.Lewis et al., 1999-O.Lidegaard et al., 1998). Međunarodna federacija smatra moderan planirovaniyasemi samo zato prakticheskiodnovremennogo izgled s dezogestrel- i gestodensoderzhaschimiKOK. Glavna razlika je u tome što oni moderni progestogena vysokayaselektivnost i niske androgenim aktivnost, koja je u sovokupnostipozvolili minimizirati utjecaj na metaboličke HOO pokazateli.Meroy selektivnosti gestagena je sootnosheniyaego maksimalni stupanj koncentracije pri kojoj gestagen nachinaetproyavlyat svojim androgenim svojstvima, minimalna količina potrebna za progestagena odgovor. Drugim riječima, u iznosu od gestagena chemmenshe potrebno razviti egoprogestagennyh svojstva i veću količinu kada nachinaetproyavlyat svojim androgenim svojstvima, to je veća selektivnost progestagena.Chem veća selektivnost progesteron, manje androgennostyupreparata povezani s nuspojavama. . Studija H.Kloosterboer et al (1988), relativni afinitet vezanja na receptore na progesteronudlya je 350% gestoden, 3-keto dezogestrel-(aktivni metabolitadezogestrela) - 260% levonorgestrel - 135%. Chuvstvitelnostk testosteron receptori za 3-keto-desogestrela - 6,5%, 13,4% i gestodena- za levonorgestrel - 15,3%, tako da su istraživani lijekovi na androgennoyaktivnosti smještene na sljedeći način:
levonorgestrel >gestoden >3-keto dezogestrel-.
Indeks selektivnosti, predstavljeni kao sootnosheniekontsentratsii gestagena zahtjevana za jedan ligandaiz receptore gestagena i testosteron sostavildlya 3-keto dezogestrel-40, gestoden - 25, levonorgestrel - 8,8 (slika 2). Većina gestagena koje su dio moderne Cocs, 80-100% ostaju aktivnostposle proći kroz jetru.
Etinilestradiol, namočen u gornjoj crijeva chastitonkoy podvrgnut konjugata s sulfata i cherezportalnuyu venu ulazi u jetru, gdje je već glavni svyazannoyformoy su glukuronid. Inaktiviranog vodorastvorimyyetinilestradiol stoga nije u stanju vezati se na transport Byelkamit izlučuje u žuči u crijevima, gdeproiskhodit njegov deconjugation obvezuje anaerobne bakterije (uglavnom klostridijei bakterijama vrste,laktozofermentiruyuschimi koliformne bakterije i neke stafilokoki) A aktivni hormon ponovno apsorbira. U krvi estrogenyi progestogeni vežu za globulin, prijenos steroida: estrogen - s testosteronsvyazyvayuschim proteinskih ili globulin svyazyvayuschimpolovye hormona, progestagenima - s kortizol proteina (DRG) .Polovye steroidi imaju različite stupnjeve afinitet za svyazyvayuschimglobulinam (Tablica 2).
Metabolički klirens stopa genitalnog steroidovnahoditsya obrnuto povezana s njihovom sklonošću prema gormonsvyazyvayuschemubelku. Jednakim afinitetom za estradiola i testosterona (DHT), utječe količina SHGB iandrogenov estrogena u interakciji s tkiva mete.
razina SHBG povećava pod utjecajem Cocs estrogenov.Eto akcije dovoljno izražen i smatra sadržaja antiandrogennoe.Uvelichenie izazvane estrogena obvezujući belkovprivodit smanjiti slobodnih androgena i progestogeni imeyuschihopredelennoe važnosti u patogenezi akne, iako je mehanizam tog vliyaniyado još uvijek nejasno. Brojne studije su pokazale da uzimanje 20-30 mcg etinilestradiol dovodi do barem dva do trostrukog porasta razine SHBG. Prijem dezogestrelsoderzhaschihpreparatov popraćeno smanjenjem androgena u serumu.
Imajte na umu da je 3-keto-dezogestrelobladaet najniža afinitet za SHBG, pa čak i na visokim kontsentratsiyahne istiskuje vezu s androgeni (Table. 3). Tako, kombinacija etinil estradiola i dezogestrela ne isključuje indutsirovannomuetinilestradiolom povećanje SHBG razine, koja je povezana s aktivnim androgenima Serum snizheniemkontsentratsii.
Sposobnost dezogestrelsoderzhaschih HOO povyshaturoven smanjenje SHBG i slobodnog testosterona obyasnyaetih terapeutski učinak protiv bolesti kože giperandrogennogoharaktera. Estrogeni i smanjiti stvaranje androgena vyaichnikah izravnim suzbijanju lučenja gonadotropina. Progestagenyokazyvayut inhibicijski učinak na 5a-reduktaze i stoga antiandrogeno djelovanje. Utjecaj sintetskog estrogena i progestagenovv vezi akni može se prikazati kako slijedi:

estrogeni
Stimulacija sinteze proteina u jetri (SHBG) i pripadajućeg smanjenja svobodnyhandrogenov

progestogena

Posredovanu supresiju sekretsiigonadotropinov razine smanjenje androgena
Smanjena aktivnost 5-a reduktaze
Općenito, koristite sljedeći matematicheskoymodeli antiandrogenu djelovanje u kombinaciji oralnu bioraspoloživost kontratseptivovc obzirom gestagena komponentaKOK umjesno:

U stvari, ako je biološka dezogestrela tijekom početne prolaz cherezpechen je 62-81%, bilo bi pogrešno računati antiandrogennyyindeks HOO, na osnovu 150 ug dezogestrela, od kojih je samo okolo93-122 ug dopire do sistemske cirkulacije (Tab. 4).
Nema sumnje da dezogestrelsoderzhaschieKOK, a više od tri faze, uz bok onima u vozmozhnostyahlecheniya seboreje i akni na drugim modernim Cocs. To je zbog:

• s najnižim androgenim aktivnostyui veći indeks selektivnosti dezogestrela comparisonwith druge moderne (treće generacije) progestagenami-
• s najnižim afinitetom za globulin koji veže spolni odnos gormony-
• uz optimalnu kombinaciju dezogestrelas etinilestradiol, koji omogućuje ne interferira indutsirovannomuetinilestradiolom povećanje SHBG razine povezane s aktivnim androgenima Serum snizheniemkontsentratsii.

Terapijski deystviedezogestrelsoderzhaschih kombinaciji kontracepciju preparatovbylo potvrdio klinički. U ispitivanjima M.Levrier et al. (1988), M.Erkkola et al. (1989), C.Charoenvisal et al. (1996) Učinkovitost kombinacije dezogestrela i etinilestradiola s vysokodozirovannymi (50 g etinil estradiol) tsiproteronatsetatsoderzhaschimi preparatamipri akni nisu pokazale značajne razlike. D.Mangoi coavt. (1996) su pokazali visok sadržaj SHBG u kombinaciji fonepriema 30 ug etinil estradiola i 150 J, g do 30 dezogestrelapo usporedbi ug etinilestradiola i 75 ug gestodena. Statisticheskidostovernoe porast zabilježen je nakon 3 mjeseca uzimanja droge, a na 9 mjeseci bio značajan samo u skupini žena, prinimayuschihdezogestrelsoderzhaschy COC (sl. 3).
Došlo je do značajnog smanjenja androgennogoindeksa predloženom S.Z.A.Babawy (1982) (Sl. 4).
Tako, danas nizkodozirovannyytrehfazny Cocs "Tri Mercy"Sadrži progesteron novi pokoleniyadezogestrel, to je lijek prvog izbora za teenage mlade žene koje pate od akni i seboreje.

reference:
1. WK Noble Mikrobiologija ljudske kože: Per.s angl.-M., medicinu 1986.
2. Adlercreutz H., Pulkkinen M.O., HamalainenE.K., Korpela J.T. Studije o ulozi crijevne bacteriain metabolizam Sintetički i prirodnih steroida // J SteroidBiochem 1984-1920: 217-29.
3. Američki smjernice. Smjernice za njegu foracne vulgaris. Odbor za smjernice skrbi. Američki Academyof Dermatologija // JAAD 1990. 22: 676-80.
4. Azziz R., Gay F. Tretman hyperandrogenismwith oralnih kontracepcijskih // Semin Reprod Endocrinol 1989- 7: 246-54.
5. Povratak D., Bates M., Breckenridge A.M. et al. Metabolizam in vivo etinilestradiol, mestranol andlevonorgestrel ljudskom jejunuma sluznice // Br J Clin Pharmacol 1981-11: 275-8.
6. Povratak D., Breckenridge A.M. Crawford F.E.et sur. Učinak oralne kontraceptive steroida i enzimskih inducingdruds na vezujućeg globulina spolnih hormona u žena kapacitet // Br J Clin Pharmacol 1980- 9: 115.
7. Badawy S.Z.A., Cittadino R. Marshall L.Testosterone omjera globulin koji veže testosteron-estradiol inevaluating dlake žena // Intern J Fertil 1982- 27: 166.
8. Coenen C.M.H. Thomas C.M.G., Borm C.F. et al. Promjene androgena tijekom liječenja s četiri kontraceptiva niskih doza // Contraception1996- 53: 171-6.
9. Cullberg G. Utjecaj niske doze desogestrel-ethinylestradiolcombination na dlakavost, androgena i spolnih hormona vezanje globulinin žena sa sindromom policističnog jajnika // Acta Obstet. Gynecol.Scand 1985- 63: 195-202.
10. Dewis P., Petsos P., M. Newman i sur. Thetreatment hirsutizma kombinacijom dezogestrela i etinilestradiola // ClinEndocrinol 1985- 22: 29-36.
11. Dibbelt L., Knuppen R., Kuhnz W., JuttingG. Farmakokinetika i proteina dinding gestodena pod treatmentwith kombinacija niske doze oralno kontracepcijsko za tri mjeseca // ArzneimForsch 1992.-42: 1146-52.
12. inhibitori Erkkola R. E. Hirvonen, Luikko J. al.Ovulation sadrže ciproteronacetat ili desogestrelin tretiranje hiperandrogenih simptoma // Acta Obstet GynecolScand 1991. do 69: 61-5.
13. Goldzieher J.W. Učinci na kožu // Pharmacologyof kontraceptivnih steroida / Eds. Goldzieher J.W. Fotherby K.-NewYork: Raven Press, 1994. do 271-6.
14. Griffin J.P. interakcije s lijekovima occuringduring apsorpcija iz probavnog trakta // Pharmacol.Ther 1981 15: 79-88.
15. Guillebaud J. Kontracepcija vaš questionsanswered.-treći ed.-Edinburg: Churchill Livingstone, 1999.
16. Hammond G. L, Langley M. S. Robinson P.A.et sur. Serum koji vežu steroide, koncentracija proteina distributionof progestagenima i biodostupnosti testosterona tijekom treatmentwith kontraceptiva sadrže desogestrel ili levonorgestrel // FertilSteril 1984- 42: 44-51.
17. Helton E.D., Williams M.C., Goldzieher J.W.Human mokraćnih i jetre konjugati 17a-etinilestradiola // Steroids1976- 27: 851-67.
18. IMAP Izjava o steroidnim oralnu kontracepciju // IPPFMedical Bulletin 1998- 32: 1-5.
19. Kloosterboer H.J., Vonk-Noordegraaf C. A., E. W. Turpijn Selektivnost u progesteron i androgen receptorbinding od progestagena koriste u oralnih kontraceptiva // Contraception1988- 39: 325-32.
20. Lemay A., Dodin Dewailly S., R. Grenier, Huard J. Prigušenje blagog hiperandrogene aktivnosti u postpubertalacne od Triphasic oralno kontracepcijsko sadrži niske doze ofethinylestradiol i D, L-norgestral // J Clin Endocrinol Metab 1990-71 : 8-14.
21. Ručica L., Marks R. Trenutni pogled na theaetiology, patogenezi i liječenju acne vulgaris // Drugs1990- 39: 681-92.
22. Lewis M. A., MacRae k.d., Kuhl-Habich et al. Diferencijalna rizika oralnih kontraceptiva: utjecaj offull povijesti izlaganja za // Hum Reprod 1999. do 14: 1493-9.
23. Lidegaard O., B. Edstrom, Kreiner S. Oralcontraceptives i venskih tromboembolija, slučaj kontrole studija // Contraception1998-57: 291-301.
24. MacDonald P.C., Edman C.D., Kerber I.J., Siiteri P.K. Plazma prekursori estrogena. III. Pretvorba ofplasma dehydroisoandrosterone estrogena kod mladih nonpregnantwomen // Gvnecol Invest 1976- 165-75.
25. mango D., Ricci S. Manna P. et al. Clinicaland hormonska učinci etinilestradiola u kombinaciji s gestodeneand desogestrel u mladih žena s acne vulgaris // Contraception1996- 53: 163-70.
26. J. L. McGuire, Phillips A., Hahn D.W. et al. Farmakološka i farmakokinetičke karakteristike norgestimateand njegovih metabolita // Am J Opstet Gvnecol 1990. 163: 2127-31.
27. Nappi C Farace M.J., Leone M. et al. Effectof kombinacije etinilestradiola i dezogestrela u adolescentswith oligomenoreja i hiperandrogenizma jajnika // Eur J Biol Reprod ObstetGynecol 1987- 25: 290-19.
28. Olsen T.G. Terapija akni // Med Clin Northam 1982- 66: 851-71.
29. Orme M. Povratak D. Ward S., Zelena S. Thepharmacokinetics od etinilestradiol u prisustvu i absenceof gestodena i desogestrel // Kontracepcija 1991. do 43: 305-16.
30. Phillips A., K. Demarest, Hahn D.W. et al.Progestational i androgeni receptor Afinitet vezivanja andin vivo aktivnosti norgestimata i drugih progestina // Contraception1990- 41: 399-410.
31. Phillips A., Hahn D.W., McGuire J.L. Relativebinding afinitet norgestimata i drugih progestina za humansex hormonsko-vezujućeg globulina // steroidi 1990. 55: 373-5.
32. Sahlberg B.L., Axelson M., D. J. Collins, J. Sjovall Analiza izomernog etinilestradiol glucuronidesin urina // J Chromatogr 1981 217: 453-61.
33. Selmanoff M.K., Brodkin L.D., Weiner R.I., Siiteri P.K. Aromatizacija i 5a smanjenje androgena nepodijeljen hipotalamusa i limbičkog regijama muških i femalerat // kołtanog 1977- 101: 841-8.
34. Siiteri P.K. Endogeni estrogena productionin mladu // Pedijatrija 1978- 62: 1134-7.
35. Siiteri R. K., Febres F. jajnika hormonesyntesis, cirkulaciju i mehanizmi djelovanja // endokrinologiju / Ed.De Croot L.J.- New York: Grune & Stratton 1979. 3: 1401-1417.
36. Spitzer W.O. Lewis M.A., Heinemann L.A.J.et al. Treća generacija oralnih kontraceptiva i rizik od venousthromboembolic disoardes: međunarodna sudska kontrola studija // BrMed J 1996- 312: 83-8.