Paraneoplastični hiperkalcemija

Javlja se u 20-30% bolesnika s različitim malignim tumorima. U velikoj većini (98%) slucajeva hiperkalcemije simptoma već u fazi postupka, kada se tumor nije u nedoumici, a prognoza je jako loša u tim slučajevima. Životni vijek mnogih bolesnika s paraneoplastični hiperkalcemija ne prelazi 6 mjeseci.

patogeneza
Glavni razlog za paraneoplastični hiperkalcemije je pojačan resorpciju kosti.

Tumorske stanice mogu aktivirati osteoklasta na dva načina:

1. dodjeljivanje humoralne faktora u krvi (humoralni sistemski učinak);
2. lokalno proizvodnju takvih faktora (autokrina ili parakrina) učinka, što je posebno važno u slučaju koštanih metastaza.

Za razliku od ranijih ideja o glavnoj ulozi u drugom mehanizmu, u 80% slučajeva (čak i sa koštanim metastazama raka dojke) hiperkalcemije zbog sustavnog učinka humoralni faktora. Važnu ulogu u patogenezi može imati paraneoplastičnu hiperkalcemije i smanjujući izlučivanje kalcija putem bubrega djelovanjem emitiranog tumora PTH poput peptida (PTGPP) ili smanjenjem protoka krvi u renalnim glomerulima kada nefrogeni dijabetes insipidus, pozvani najviše hiperkalcemije.

humoralne posrednici
U 1940 F. Albright, koji je opisao Paraná-plastični hiperkalcemije bez metastaza u kostima, da se ovaj sindrom je humoralni uzrok. Međutim, faktor odgovoran za njegov razvoj, identificirana samo u 1980. Za razliku od većine paraneoplastični sindromi povezani s proizvodima koji su poznati ektopičnih hormona uzrokuju paraneoplastičnu hiperkalcemije u većini slučajeva (karcinom pluća, karcinom dojke i karcinom bubrega) prekomjerna tumora je prije bila nepoznata PTGPP.
N-terminalni fragment PTGPP visoko homologan PTH i veže na njegov receptor na kosti i bubrega (sada se nazivaju receptorima PTH / PTGPP tipa 1), s istim afinitetom kao samostalne PTH, a time i dovesti do smanjenja razine fosfata u serumu i povećanje nefrogenog cAMP. Međutim, za razliku od razine hiperparatiroidizam 1,25 (OH)₂D na paraneoplastični hiperkalcemije ne povećava, a gubitak kosti je izražen znatno više. To se može objasniti kočenja od najviše kronične heperkalcemija produkta 1,25 (OH)₂D i dodatno povećanje resorpcije kosti djelovanjem tumorskih izlučenih interleukini (IL-1 ili IL-6).
Iako geni i PTH PTGPP potječu od zajedničkih predaka funkcija gena tih spojeva udaljeni. PTH se proizvodi samo u epitelnih tjelešaca i utječe na metabolizam kalcija i fosfora, dok PTGPP daju stanice različitih tipova te djeluje lokalno na mnogim procesima koji nisu povezani s metabolizmom kalcija.

Njegove značajke uključuju:

1. Regulacija enchondral okoštavanje tijekom individualnog razvoja,
2. stimulacija rasta i diferencijacije-ki dojke, kože, otočića pankreasa;
3. opuštanje glatkih mišića;
4. tsitokinopodobnye učinke na upalu;
5. štite živčane stanice od toksičnih učinaka i ishemije;
6. transepitelijalno kalcij transport u placenti.

Osim toga PTGPP u patogenezi paraneoplastični hiperkalcemija može igrati ulogu, i drugih hormona. Ektopično PTH lučenje kao uzrok ovog sindroma još nalazi samo u slučajevima (8 neki neuroendokrinih tumora i karcinoma malih stanica). U različitim bolestima limfoproliferativnih hiperkalcemija može biti povezan s povećanom hidroksilazom 1 u hematopoetskih stanica i pojačava proizvodnju 1,25 (OH)₂D. U nekim slučajevima, uloga očito odigrao proizvodnju prostaglandina tumora.

Solidni tumori u pratnji paraneoplastični hiperkalcemije
Paraneoplastični hiperkalcijemija često (80% slučajeva) detektiranje kada čvrsti tumori kao što je karcinom skvamoznih stanica pluća i karcinoma dojke. Za druge uobičajene tumora (raka debelog crijeva, želuca, štitnjače, kao i malih stanica pluća), hiperkalcemija rijetkost. Ona rijetko promatraju kod raka prostate, što je obično metastazira do kosti.

skvamoznih raka
Kada skvamoznih raka paraneoplastični hiperkalcemija razvija u više od 30% slučajeva, a često (čak i u prisutnosti koštanih metastaza) zbog učinka proizvodi humoralnog tumora PTGPP. Hiperkalcemija je opaženo kod 25% bolesnika s skvamoznih stanica raka pluća. Skvamozne raka drugim mjestima (glava, vrat, jednjak, vrata maternice, stidnice i kože) i vrlo često popraćena hiperkalcemija.

Modul} {direkt4

karcinom jasno stanice
Druga vrsta raka često popraćena hiperkalcemija, karcinoma bubrega. Hiperkalcemija obično javlja u kasnijim fazama bolesti i povezan je sa humoralne ili PTGPP učinka (50% slučajeva), ili osteolitičkih koštanih metastaze učinak. Bubrežne i tkivu karcinoma imunoreaktivne PTGPP otkriven u 100% slučajeva već samo promatra hiperkalcemije 3-20% takvih pacijenata.

raka dojke
Hiperkalcemija detektirana je kod 30% pacijenata s uznapredovalim rakom dojke, ali uglavnom samo u prisutnosti koštanih metastaza. Ipak hiperkalcemija u tim slučajevima je uzrok humoralnog. Povišene razine PTGPP i visoke razine cAMP nefrogenog otkrivena je u 65% takvih pacijenata. PTGPP očito igra važnu ulogu u patogenezi hiperkalcemija, čak iu prisutnosti koštanih metastaza raka dojke, jer 97% od toga je prisutan u tim tkiva metastaza. Lokalni čimbenici, izdvojeni iz koštanog matriksa pod utjecajem metastaza (npr transformirajući faktor rasta (3) može se induciralo ekspresiju PTGPP stanice metastaza, iako je primarni tumor ne sadrži taj peptid. Lokalna proizvodnja PTGPP pojačava aktivnost osteoklasta na susjednim dijelovima kosti. Uz PTGPP u žarišta koštanih metastaza se, možda, citokini proizvesti kosti - IL-1, IL-6 i faktor tumorske nekroze (TNF) Teška hiperkalcemija razvija u kasnijim fazama žele karcinoma dojke. a je vjesnik smrti pacijenata u narednim tjednima i mjesecima.
U liječenju karcinoma dojke s antiestrogenima ili estrogena može se promatrati prolazno hiperkalcemija, odražavajući pozitivan učinak terapije. Prolazne epizode hiperkalcemije u ovim slučajevima može biti povezan s izlučivanja estrogena PTGPP kao i tamoksifen in vitro povećanja njene ekspresije stanica raka dojke.

Ostali solidni tumori
Hiperkalcemija, iako je manje učestala prati druge čvrste tumore. U većini slučajeva, uzrok je opet humoralni učinak PTGPP. To je prikazano na rak jajnika, iako je u jednom slučaju takvog raka hiperkalcemija je bila povezana s tumorom ektopične proizvodnju PTH. Izlučuju PTGPP može raka mokraćnog mjehura, karcinom velikih stanica i adenokarcinom pluća i endokrinih žlijezda, te karcinoidnih tumora.

Paraneoplastični hiperkalcemija u hematoloških malignih bolesti

multiplog mijeloma
Mijeloma u većini slučajeva je u pratnji opsežnog razaranja kosti. Međutim hiperkalcemija (s mogućim remisiji) javlja se samo 30% takvih pacijenata. Iako povišene razine plazma PTGPP naći u gotovo 30% tih slučajeva, osnovni uzrok hiperkalcemija hematoloških zloćudnih bolesti to se smatra lokalna proizvodnja osetolitičkim faktora. Stanice mijeloma koštane srži eksprimiraju peptid-1 (aktivacijska makrofagi), TNF, IL-1, IL-6 i PTGPP koji aktiviraju susjedne osteoklasta, te tako stimuliraju resorpcije kostiju. Razvoj hiperkalcemije u tim uvjetima doprinosi oštećena funkcija bubrega, vjerojatno zbog filtriranja Bence-Jones protein (fragmenti IgG lakog lanca).

Limfomi i leukemije
Hiperkalcemija naći u gotovo 15% bolesnika s limfomom, uglavnom - u slučaju koštanih lezija. Osim T-stanica leukemije i limfoma, odrasle uzrokovane virusom HTLV-1, zatim se doda oko polovice hiperkalcemije povezane s limfomom (kao kod multiplog mijeloma), zbog izravnog učinka tumora osteolitičke faktora. U drugim slučajevima, to je rezultat humoralni heperkalcemija učinka 1,25 (OH)₂D, emitira tumorskih stanica. Osnova za to je pojava isti mehanizam kao u granulomatoznih oboljenja, tj 1a-hidroksilacija 25 (OH) D, proizvedenih u koži ili hrane. Hiperprodukcija 1,25 (OH)₂D povećava apsorpciju kalcija u crijevu, a u povećanom resorpcijom kosti. Uzroci hiperkalcemije s stanica ili limfom T, odrasle uzrokovane virusom HTLV 1-, mogu biti različiti. Među tim bolesnicima, hiperkalcemija promatrana u 2/3 slučajeva, teško liječiti, a povezana je s proizvodnjom tumorskih stanica PTGPP. Sinteza peptida inducirane virusne transaktivator (Tax). Humoralni učinak PTGPP također podlozi hiperkalcemije ne-Hodgkinov limfom (osobito B-stanica), akutna limfoblastična leukemija i kronična mijeloidna leukemija jakoj krizi.

dijagnostika
Više od 90% primarno njegov uzrok hiperparatiroidizam ili paraneoplastični sindrom. Budući da primarni hiperparatireoidizam javlja mnogo češće treba sumnja uzrok hiperkalcemije u bolesnika s rakom (što zahtijeva određivanje netaknuti PTH imunoradiometrijski test dvostrukog antitijela). Kada paraneoplastični hiperkalcemije i normalne razine bubrežne funkcije PTH treba smanjiti. Daljnja istraživanja ovise o vrsti tumora. U većini slučajeva, paraneoplastični hiperkalcijemija povezan sa solidnim tumorima, i limfom T-stanica, uzrokovane virusom HTLV 1-, povišene razine PTGPP, Svi pacijenti s pripadajućim heperkalcemija limfome, treba odrediti koncentracije 1,25 (OH)₂D.

liječenje
Kao iu svim slučajevima paraneoplastični hiperkalcemija igra središnju ulogu pojačanje resorpcije kosti, osnovni način liječenja treba biti pod terapijom. Nedavna istraživanja pokazuju da bisfosfonati sprječavanje koštane metastaze i razvoj, djeluju, izravno) (antiproliferativni ili posredno učinka (anti-angiogeni učinak). Trenutačno, ovi podaci su klinički testirani. Počeo kao u drugoj fazi kliničke procjene učinkovitosti monoklonskih antitijela koja neutraliziraju i zaustavnog osteoklasta aktivator PTGPP RANKL receptora. U liječenju paraneoplastični hiperkalcemije u multipli mijelom i limfom i glukokortikoida koriste.