Kortizola i nadbubrežne androgeni

steroidogenezu
Glavni hormona kore nadbubrežne žlijezde su kortizol, aldosteron i androgena.
Sinteza put od nadbubrežne steroide su razjašnjene analizom steroidogeneze enzima. Većina tih enzima pripadaju obitelji P450 oksidaze. P450 enzim_SCC (CYP11A kodiran genom na kromosomu 15 koji se nalazi) cijepa bočnog lanca kolesterola. R450s11 enzim (kodiran genom CYP11 1, nalazi se na kromosomu 8) katalizira hidroksilacija 1 11 11 deoxycortisol i deoxycorticosterone (DOC), odnosno, da se dobije kortizolon i kortikosteron mreže u području i grede. Stanice CYP11 gena zona glomerulosa 2 (također lokalizirano na kromosomu 8) kodira enzim R450aldo (aldosterona), koji katalizira 11 hidroksilacije, 18-hidroksilaciju i oksidacijom-18 od 11 u redu, pretvarajući ga u kortikosterona i daljnje - do 18-hidroksila sikortikosteron i aldosterona. Sve ove reakcije odvijaju u mitohondrijima stanica. U endoplazmatskom retikulu (P450c17 enzima koji su kodirani s CYP17 gena, koji se nalazi na kromosomu 10) ima 17 -gidroksilaznoy i 17,20-liaze aktivnosti. Ovdje R450s21 enzima (CYP21A2 gen kodiran) hidroksilaciju progesterona i 17-hidroksiprogesterona 21-og ugljikovih atoma. W i -gidroksisteroiddegidrogenaznoy ^5.4-izomeraze aktivnost ima isti mikrosomalnu enzim koji ne pripada obitelji citokroma P450.

Zona i steroidogenezu
Zbog razlika u enzimima glomerularne i dvije unutarnje zone kore nadbubrežne žlijezde djeluje kao dvije žlijezde, koje su drugačije regulirano i luče različite hormone. Na taj način, u glomerularne zoni proizvodnju aldosterona sustavu, ne postoji 17-hidroksilazu i stoga ne može biti sinteza 17 ° C-17 -gidroksiprogesterona hydroxypregnenolone i prekursor kortizola i nadbubrežnih androgena. Sinteza aldosterona stanica ove zone je podesiva renin-angiotenzinski sustav i kalij.
Širina i neto zone proizvoditi kortizol, androgena i malu količinu estrogena. Ove zone su regulirani uglavnom ACTH. Oni nisu izrazili CYP11V2 gen (kodiranje R450aldo), a time i pretvaranje 11-redu u aldosterona nemoguće.

Apsorpcija i sinteza kolesterola
Sinteza kortizola i androgena u zraku i neto zone (kao i sintezu drugih steroidnih hormona) započinje s kolesterolom. Glavni izvor za kolesterola nadbubrežne žlijezde su plazma HDL, mada kolesterol sintetizira iz acetata i samim nadbubrežne žlijezde. Kolesterol udio dolazi iz LDL, što čini 80% svojih rezervi u nadbubrežnim žlijezdama. Stimulacijom tih žlijezda se brzo steroidi sintetizirani iz male količine slobodnog kolesterola. Istovremeno aktivira hidroliza pohranjene estera kolesterola, lipoprotein hvatanje amplificiran iz plazme i ubrzava sintezu kolesterola iz acetata, Te brzi odgovor posredovan akutna regulacija protein (star) steroidogenezu - mitohondrijsku fosfoprotein koji ubrzava transport kolesterola iz vanjske do unutarnje mitohondrijskoj membrani. Star genske mutacije temelj kongenitalne adrenalne hiperplazije lipoidnu, već pri rođenju karakterizira teškog nedostatka kortizola i aldosterona.

metabolizam kolesterola
Reakcija, ograničava brzinu steroidogenezu u nadbubrežne žlijezde, je konverzija kolesterola u pregnenolon, i da je to reakcija je glavni predmet ACTH utjecaja. Se javlja u mitohondrijima i uključuje dva hidroksilaciju nakon čega slijedi cijepanje bočnog lanca kolesterola. Sve ove transformacije katalizira jednu enzima - CYP11A. Svaka faza zahtjeva prisutnost kisika i elektronskog para, koji služi kao donator NADPH. Flavoproteina adrenodoksin prenosi ove elektrone na proteinskoj adrenodoksina željezo-sumpor i njegova CYP11A. Kao adrenodoksina i adrenodoksina sudjeluju u reakciji koja je katalizirana CYP11B1. Prijenos elektrona za citokrom P450 mikrosomalnog događa s P450 reduktaza (drugi flavoproteina). Prenenolona formirana za daljnje transformacije moraju napustiti mitohondrije.

Sinteza kortizola
Sinteza kortizol prethodi 17-hidroksilaciju pregnenolona kako bi se dobilo 17 -gidroksipregnenolona pod djelovanjem enzima CYP17 u glatkoj endoplazmatski retikulum. Tada 5,6-dvostruka veza na 17 -gidroksipregnenolone pretvoren u 4,5-dvostruke veze pod djelovanjem enzima kompleksa W-hidroksisteroid dehidrogenaze: ^5.4-oksosteroidizomerazy, koji je također lokaliziran u glatku endoplazmin retikulum. Alternativa (značajno manje) reakcija se pojavljuje u području grede, smanjuje pretvorbu pregnenolona u progesteron i daljnje - 17 -gidroksiprogesteron.
Slijedeći faza, što opet se javlja u mikrosomima i kataliziranu CYP21A2 je 21 hidroksilacija 17 -gidroksiprogesterona da se dobije 11-deoxycortisol. Ovaj spoj je podvrgnut 11-hidroksilaciju u mitohondrija (CYP11B1) sa formiranjem kortizol. Snop i mreže područja oblikovana kao 11, 18-ok gidroksidezoksikortikosteron i kortikosterona. Međutim, kao što je gore navedeno, nedostatak u tim zonama CYP11B2 mitohondrijski enzim eliminira mogućnost sinteze aldosterona u njima. U bazalnim uvjetima (tj u odsutnosti stres) kortizola u rasponu brzina izlučivanja iz 8 do 25 mg (22 - 69 mM), u prosjeku 9,2 mg (25 mikromola) po danu.

Video: Kortizol i športa

sinteza androgena
Obrazovanje nadbubrežne androgena iz pregnenolona i progesterona zahtijeva prethodno hidroksilaciju 17 (CYP17), što je nemoguće u glomerularne području. Najveća količina androgena nastaje pretvorbom spoja -gidroksipregnenolona od 17 do 19 ugljikovih atoma, - DHEA i DHEA-sulfata. Mikrosomalne 17,20-dezmolaze (CYP17) odspaja se od 17 -gidroksipregnenolona njegova dva ugljika bočnog lanca na poziciji 17, što rezultira u stvaranju DHEA koji sadrži keto skupinu na C₁₇. DHEA pod sulfokinazy prevesti u DHEA-sulfata (reverzibilne reakcije). Drugi adrenalne androgen, androstendion, formirana prvenstveno od DHEA (pod djelovanjem CYP17) i eventualno od 17 -gidroksiprogesterona (također pod djelovanjem CYP17). Androstenedione se može pretvoriti u testosteron, iako nadbubrežne žlijezde luče minimalne količine potonje. Po sebi, nadbubrežnih androgena (DHEA, DHEA-sulfat, androstenedion) imaju vrlo slabo djelovanje androgena i masculinizing učinak ovih spojeva zbog njihove periferne pretvorbe u aktivniji androgen - dihidrotestosteron i testosteron. DHEA i DHEA-sulfat izlučuju nadbubrežne žlijezde u velikim količinama od androstendiona, ali kvalitativno potonji je još važnije, jer je lakše okretaja na obodu testosterona. Nedavno je pokazano da je sinteza nekih steroidnih hormona javlja u živčanog tkiva i srca, gdje su, očito, kao parakrinsku ili autokrinih faktora. Steroidogenezu enzimi (npr W-hidroksisteroid dehidrogenaze i aromataze) izražena su u mnogim tkivima.

reguliranje izlučivanja

Sekrecija CRH i ACTH
ACTH, hormona tropnih za gredu i mrežice nadbubrežne zona je glavni regulator kortizola i adrenalnog androgena proizvodnje. Međutim, regulacija tih procesa igraju ulogu i tvari proizvedene u samim nadbubrežne žlijezde - neurotransmitera, neuropeptida i dušikovog oksida. Izlučivanje ACTH, s druge strane, je regulirana CNS i hipotalamusa gdje proizvedena neurotransmitera, kortikotropin otpuštajućeg hormona (CRH) i arginin-vazopresina (AVP). Neuroendokrina kontrola lučenja CRH i ACTH postići tri mehanizma.

Učinak ACTH na kore nadbubrežne žlijezde
Vec tijekom prvih minuta nakon primjene ACTH povećava razinu steroida u plazmi. Adrenalke povećava sintezu RNA, DNA i proteina. Kronična stimulacija dovodi do ACTH hiperplazijom i hipertrofijom kore nadbubrežne žlijezde i obratno - nedostatak ACTH inhibira steroidogenezu i popraćeno nadbubrežne kore atrofija, smanjenje težine ove žlijezde i proteina i nukleinske kiseline u njemu.

ACTH i steroidogenezu
CRF veže sa visokim afinitetom za njihove receptore na plazmatskoj strani membrane stanica iz kore nadbubrežne žlijezde koji rezultira u aktivaciji adenilatciklaze i povećala količina cAMP u stanicama. Potonji zauzvrat aktivira unutarstaničnu protein kinaze i zvijezda. Povećanje esteraza aktivnost kolesterol, inhibira sintezu kolesterola i estera povećava hvatanje lipoprotein kore nadbubrežne žlijezde. Sve to ubrzava oblikovanje slobodnog kolesterola i njegove interakcije s enzim cijepa bočni lanac (P450scc ili CYP11A1) formiranja A5-pregnenolon. Ova reakcija, kao što je već navedeno, ograničenja brzine steroidogenezu.

Modul} {direkt4

regulacija neuroendokrinih
izlučivanje kortizola ACTH strogo kontroliranim i koncentracije kortizola u plazmi se razlikuje razine ACTH paralelno. Neuroendokrinog regulacija nadbubrežne žlijezde se sastoji od tri mehanizama: 1) epizodnu izlučivanja i regulacije dnevnog ritma- 2) reakcijom hipotalamičko-hipofizno-adrenalne (HPA) sustava za stres-3) inhibiciju izlučivanja kortizola ACTH strane mehanizmom povratne.

1. Ritma. Na epizodne lučenje kortizola dnevni ritam nametnut definira središnji živčani sustav koji regulira količinu emisija i amplitude sekrecijskim CRH i ACTH. Izlučivanje kortizola, niska u kasnim večernjim satima, u stalnom padu u prvih sati sna. Tada ona počinje da raste, a nakon buđenja opet pada. Za maksimalnu izlučivanje kortizola na oko pola ukupne dnevne količine. Na pozadini postupnog smanjenja kortizola u poslijepodnevnom režim pulsacije nižoj amplitudi povezana s unosom hrane i tjelesne aktivnosti. Dinamika lučenja kortizola može značajno varirati od osobe do osobe, pa čak i na istoj osobi, ovisno o prirodi sna, ciklus svjetlo-tama i vrijeme obroka. Dnevnog ritma sekrecije i promjene u fizičkom (teške bolesti, operacije, ozljede ili izgladnjivanje) i psihološki stres (straha, depresija, manična endogenog faza manično-depresivne psihoze). Je poremećen i patološke procese u središnjem živčanom sustavu i hipofizi, Cushing-ovog sindroma, kortizol metaboličkih promjena, kroničnog zatajenja bubrega, i alkoholizam. Ciproheptadin imaju antiserotoninergicheskim učinak potiskuje cirkadijurni ritam lučenja kortizola, ali i druge ljekovite tvari obično ne mijenja.
2. Reakcija na stres. razine kortizola ACTH i plazmi povećava se u prvim minutama operacije ili pada razine glukoze u plazmi produljuje stres eliminira dnevni ritam lučenja tih hormona. Odgovor na stres počinje u središnjem živčanom sustavu, a praćeno povećanim izlučivanjem CRH i ACTH. Prije primjene glukokortikoida, kao i njihove poboljšane endogeni proizvodi u Cushingov sindrom, blokira ACTH i kortizola odgovor na stres. Naprotiv, nakon adrenalektomije ACTH odgovor na stres je poboljšana. Regulacija HPA sustava je uključen i imunološki sustav. Na primjer, interleukin-1 (IL-1), stimulira izlučivanje kortizola ACTH i blokira IL-1 sintezom.
3. Inhibicija mehanizmom povratne. Treći mehanizam koji regulira izlučivanje kortizola ACTH i je lučenje glukokortikoida koji se šalje negativan mehanizma djeluju na hipotalamus i hipofizi. To je njihov učinak se ostvaruje na dva načina.

Brzo kočenje lučenja ACTH ovisi o brzini podizanja razine glukokortikoida, ali ne i na njihovu dozu. Reakcijska se rapidno (tijekom prvih minuta), kratkotrajnost (manje od 10 minuta), te je posredovana, čini se da je membrana nego klasičnih citosolne receptore glukokortikoida. Odgođeno i produljeno potiskivanje lučenja ACTH ovisi o vremenu djelovanja glukokortikoida, i njihove doze. Kada produžena primjena razine glukokortikoidi ACTH i dalje pada i gubi osjetljivosti na poticanje utjecaje. Na kraju to dovodi do potpunog prestanka lučenja CRH i ACTH i atrofije zrakom i retikularni zone kore nadbubrežne žlijezde. To potiskivanje HPA sustava ostvaruje se, očito, kroz klasične glukokortikoida receptore.

Utjecaj ACTH na proizvodnju androgena
Proizvodnja nadbubrežnih androgena u odraslih također je regulirano ACTH. Dnevni rub lučenje DHEA i androstendiona podudara s onima ACTH i kortizola. ACTH brzo povećava razinu DHEA i androstenedion u plazmi i glukokortikoidi smanjiti njihov sadržaj. DHEA-sulfat se polako metaboliziraju i stoga tijekom dana razina u plazmi je bila stabilna. Za dugo vremena pretpostavili smo postojanje određenog hipofize hormona koji regulira izlučivanje nadbubrežnih androgena, no to nije potvrđeno.

Metabolizam kortizola i nadbubrežnih androgena

U toku njihovog metabolizma steroida te gubitak aktivnosti i nastajanja konjugata s glukuronske kiseline i sumporne topivost steći vodi. Neaktivnih konjugiranih spojeva lako izlučiti u urinu. Steroidni metabolizam i konjugacija se javlja prvenstveno u diurezi pecheni- 90% takvih metabolita.

Metabolizam i izlučivanje kortizola
Prije svoje eliminacije u mokraći kortizola prolazi različite transformacije. U nepromijenjenom izlaz manje od 1% izlučuje kortizol.

Konverzija u jetri
Među metaboličke transformacije kortizola u jetri najvažniji, od kvantitativnog gledišta, to je nepovratan inaktivacijom ⁴-reduktaze koji obnavlja 4,5-dvostruke veze u prstenu A. Produkt ove reakcije digidrokortizol, pod djelovanjem 3-gidroksistero iddegidrogenazy prevesti u tetrahydrocortisol. Značajne količine kortizola i podvrgava djelovanju 11 - gidroksisteroiddegidro dehidrogenaze, postaju biološki neaktivan kortizon, koji pod utjecajem enzima navedenih oblikovan tetragidrokortizon. Tetrahydrocortisol i tetragidrokortizon može postati kortoevye kiseline. Sve ove transformacije dovode izlučivanje približno jednake količine kortizola i kortizona metabolita. U metabolizmu kortizola i kortizona su formirane i kortoly kortolony i (u manjoj mjeri) drugog spoja (na primjer, 6 -gidrokortizol).

Konjugacija u jetri
Više od 95% kortizola i kortizona metabolita u jetri kako bi se dobilo konjugata s ostataka glukuronske kiseline i sumporne kiseline i u tom obliku se ponovno u krvi, i izlučuje iz urina. Količinski važnije je konjugacija s glukuronskom kiselinom (u hidro-ksilnuyu skupinu u Z-poziciji).

Promjene u vrijeme i metabolizam
Na kortizol metabolizam, mnogi uvjeti utječu. U djetinjstvu i starosti, on je usporio. Kronična bolest jetre uz smanjivanje izlučivanja kortizola metabolita u urinu, ali njegova koncentracija u plazmi ostaje normalan. U hipotireoze kortizol metabolizam usporava i smanjuje njegovo izlučivanje u mokraći. Za hipertireoza, naznačen suprotnim promjenama. Klirens smanjuje razinu kortizola za vrijeme posta i anorexia nervosa, kao i tijekom trudnoće (zbog viših razina DRG). U dojenčadi 6 -gidrokortizol postaje sve više i više kortizola. Isto se događa za vrijeme trudnoće, estrogeni, bolesti jetre i drugih teških kroničnih bolesti, kao i pod utjecajem lijekova koji induciraju sintezu hepatičkim mikrosomskim enzimima (barbiturati, fenitoin, mitotan, aminoglutetimid i rifampicin). Fiziološki značaj ovih promjena je mala. Međutim, oni su u pratnji smanjenja urinarnog 17-gidroksikortikosteroidov urina. Ovi uvjeti i snažniji lijekovi utječu na metabolizam sintetičkih glukokortikoida i tako ubrzava metabolizam i čišćenje od njih može utjecati na njihove koncentracije u plazmi.

Kortizol i kortizon shunt
kalij izmjena natrija u distalnom nefrona regulira aldosterona. Taj efekt je posredovano bubrežnih mineralokortikoidne receptore. U in vitro uvjetima afiniteta glukokortikoida i mineralokortikoida receptora za kortizol isti. Međutim, in vivo, i male promjene u razini aldosterona izmjene natrij-kalij razmjeni u bubrezima, a slobodni i biološki aktivni kortizol lišen takvog učinka, unatoč činjenici da je njegova koncentracija u krvi je mnogo više koncentracije aldosterona. To očito paradoksalno objašnjava djelovanjem intracelularnih enzima - 11-hidroksisteroid dehidrogenaze tipa 2 (11 HSD2), koja se pretvara u kortizol neaktivni kortizona i time štiti od mineralokortikoidne receptore kortizola interakcije. Međutim, u vrlo visokim razinama kortizola u krvi (npr, u teškim Cushing-ovog sindroma) se prevlada ovaj zaštitni mehanizam. Aktivacija kortizola receptora mineralokortikoida povećava izvanstanični volumen, hipertenziju i hipokalijemije. Aktivna tvar sladić (glitsirizinovaya kiselina) inhibira 11 HSD2 kortizola i omogućava slobodan pristup bubrežne receptore mineralokortikoida, uzrokujući hipokalijemiju i krvni tlak. Štoviše, u nekim tkivima predmetni izoenzima 11-N-oksida (11 HSD1), pretvaranje neaktivnu kortizona u kortizol. Izražavanje ovog enzima u koži objašnjava učinkovitost kortizon masti. Još važnije, HSD1 11 je izražen u jetri. Tako, ako je inaktiviran bubreg kortizol, kortizon okretati, moguće je obrnuti proces u jetri. 11 HSD1 ekspresija u masnom tkivu može objasniti razvoj abdominalne pretilosti i metaboličkog sindroma, u kojoj je razina kortizola nisu povišene.

Metabolizam i izlučivanje nadbubrežnih androgena
Tijekom metabolizma nastaje nadbubrežnih androgena ili njihovih raspadanje i inaktivaciju ili pretvorbu u više aktivnih spojeva - testosteron i dihidrotestosteron. U nadbubrežne žlijezde sami DHEA lako se pretvara u DHEA-sulfat, koji pripada prvo mjesto među androgene izlučuju te žlijezde. Jetre i bubrega i pretvara DHEA sulfata u DHEA ili ⁴-androstendion. DHEA-sulfat ili izlučuju putem bubrega u nepromijenjenom obliku ili prevesti u 7 - 16, hidroksilirani derivati, a nakon smanjenja poziciji 17 - u ⁵-i androstendiola sulfat. Androstendion i testosteron se pretvara, ili (nakon redukcije 4,5-dvostruke veze) u etioholanolon ili androsterona, od kojih do smanjenja poziciji 17 se formiraju odnosno etioholandiol i androstendiola. U androgenim ciljnim tkivima, testosteron se reducira u položaju 5, pretvara u dihidrotestosteron, koji se, nakon vosstanavleniju ZA položaju oblika androstendiola. Metaboliti androgena u obliku glukuronida ili sulfati se izlučuje urinom.