Ektopično Cushingov sindrom

Broj ACTH dovoljna za razvoj Cushingov sindrom, izlučuje samo mali broj takvih tumora. U početku, izvanmaternične Cushingov sindrom naći samo u tumori endokrinog tkiva (rak pankreasa ili feokromocitoma), ali je kasnije utvrđeno je da je ovaj sindrom može pratiti razne tumore.
Ektopično ACTH sindrom opisan je u ranim 1960-ih od strane Grant i Liddle et al. kod pacijenata sa zloćudnim tumorima (ovsyanokletochnym ili NSCLC). Kasnije se taj sindrom je otkrivena i benignih tumora (naročito karcinoid). Takvi tumori mogu ostati skrivene mjesecima pa čak i godinama. Postupnim razvojem znakova Cushingov sindrom i relativno slabe biokemijskih promjena značajno komplicirati diferencijalnu dijagnozu. Tumori mogu proizvesti i kortikotropina oslobađajućeg hormona (CRH), te se u takvim slučajevima, paraneoplastični Cushingov sindrom je teško razlikovati od hipofize Cushing-ova bolest. Neki tumori luče CRH s ACTH. Ektopično CRH proizvodnju pronađena s karcinoidnih bronha, medularni karcinom štitnjače, i metastatičkog raka prostate.

diferencijalna dijagnoza

Cushingov sindrom (simptomi uzrokovani nekontroliranim proizvodnju glukokortikoida) može imati različite uzroke, od kojih je određivanje potrebne za uspješno liječenje. Uzroci uključuju Cushingova bolest (bolest Cushingov), tumor nadbubrežne žlijezde (ili ACTH-neovisne Cushingov sindrom), i sindrom ectopic ACTH. U 50-80% pacijenata sa simptomima Cushingovog sindroma uzrokovanih patološki proces u hipofizi, na 5-30% - adenoma (a vrlo rijetko raka) od nadbubrežne žlijezde i 10-20% - ektopične ACTH izlučivanja.
Sindrom ektopično ACTH može biti popraćeno raznim tumorima. U prvih klasičnih opisa ovog sindroma dominiraju malignih tumora, osobito malih stanica raka pluća. Međutim, u većini slučajeva izvanmaternične ACTH sindrom povezan s benignim tumorima, uključujući pluća mikrokartsinoidom, koje su izuzetno teško detektirati.
Dijagnoza Cushingov sindrom podešavaju na temelju kliničkih znakova i biokemijski podaci potvrđuju: značajan porast u slobodnom razine kortizola u svakodnevnom urina, i njegov nedostatak smanjenje u plazmi nakon cjelonoćnog supresije testu s 1 mg deksametazona. Nađe povećane koncentracije kortizola potrebno je odrediti razinu u plazmi ACTH. U obliku klasičnog sindroma ektopične ACTH (obično u pacijenata s malignim tumorima pluća) značajno povišene razine ACTH, Međutim, rezultati svoju odlučnost u sporo rastu dobroćudnih tumora i hipofizu Cushingova bolest preklapaju, što zahtijeva in-dubina diferencijalnu dijagnostiku biokemijske studije. Kada klinički očiti tumori ACTH razina određen radioimunoanalizom obično posebno visoke [pg / ml 390-2300 (87-511 pmol / L)]. Pacijenata s tumorima latentnih istim to je praktički ne razlikuje od one na hipofize Cushing [42-428 pg / ml (9,3-95 pmol / l)]. Razina ACTH u plazmi iznad 200 pg / ml (44,4 pmol / L) se obično označava sindrom ectopic ACTH. Međutim, u takvim slučajevima, vizualizacija tumora.
Nakon otkrivanja povišenim razinama kortizola i ACTH testirani stupanj potisnuti ACTH egzogenih glukokortikoida. U klasičnom Cushing deksametazon obično smanjuje ACTH i kortizola. Međutim, tumori, u pratnji sindromom izvanmaternične ACTH, općenito ne reagiraju na relativno malom dozom deksametazona. U takvim slučajevima uzorak supresije s visokom dozom deksametazona. Deksametazon daje ili 2 mg svakih 6 sati tijekom 2 dana (uz mjerenje slobodnog kortizola u urinu ili plazmi razine kortizola na dan) ili u dozi od 8 mg (noći uz određivanje kortizola u plazmi 8 sati). U oba slučaja, trebala bi se smanjiti za barem dva puta s Cushing bolest slobodnog kortizola u urinu i njegove koncentracije u plazmi. Međutim, isto je promatrana u 15-33% bolesnika s izvanmaternične ACTH sindrom (lažno pozitivni rezultati). Osim toga, 10-25% bolesnika s Cushingova bolest proučavali parametri su smanjene u manjoj mjeri (lažno negativno). Noć uzorak, očito više specifični i precizniji od klasične dvodnevnog suđenja.

Modul} {direkt4

Hipofize Cushingova bolest kortikotrofy zadržati osjetljivost na AWG, dok izvanmaternične lučenja ACTH ili ACTH nadbubrežne Cushing razini geneze kad se daje CRH praktički ne povećava. Uzorak se smatra pozitivnim ako je razina ACTH u plazmi povećava se najmanje 50%, a koncentracija kortizola u perifernoj krvi - ne manje od 20%. Povećanje ACTH i kortizol 100% više od 50%, uključuju praktički dijagnozu sindroma izvanmaternične ACTH. Međutim, u takvim slučajevima, gotovo 10% pacijenata se nalaze lažno pozitivnih i lažno negativnih rezultata ovog testa. Nadalje, lažno pozitivni rezultati uočeni kada su tumori CRH izlučivanja, što dovodi do pogrešne dijagnoze hipofize Cushingov bolesti.
Iz tih razloga, mnoge klinike vole definirati ACTH u krvi donjih sinusa (koji dobiva krv teče iz hipofize) prije i nakon uvođenja KRG, a da je takav postupak se trenutno smatra zlatnim standardom. Krv je nacrtan istodobno od petrosal sinusa i iz periferne vene i izračunavanje razine ACTH u plazmi tih izvora. U Cushing bolest, taj omjer bi trebao najprije biti najmanje 2,0, a nakon uvođenja AWG - ne manje od 3.0. Kada je sindrom izvanmaternične ACTH na početku je obično manje od 2,0 i ne poslije uprave AWG povećava. U rijetkim slučajevima izvanmaternične CRH sindrom počevši odnos može biti 2.0. Test stimulacije CRH omogućuje razlikovati hipofize i izvanmaternične proizvodnje ACTH u gotovo 100% slučajeva. U pravilu, prije radiološki pregled pokušavaju uspostaviti biokemijski dijagnozu, kombinirajući različite uzorke.
Više od 70% pacijenata s ektopičnom ACTH sindrom izlučeni peptida i tumorskih biljega, kao što karcinoembrionskim antigenom, somatostatin, kalcitonin, gastrin, glukagon, VIP, bombesina, polipeptidu gušterače, alfa-fetoprotein, i mnogi drugi. Lučenje ovih spojeva pokazuje vnegipofizarny izvor ACTH. Međutim, s obzirom na raznolikost takvih peptida, a visoke cijene definiciji relevantne studije za sumnja sindrom izvanmaternične ACTH teško je opravdati.
Figuring out lokalizaciju tumora odgovornih za razvoj ovog sindroma obično počinju s radiološkoj, koji se često čini da je moguće otkriti rak malih stanica pluća. S druge strane, bronhijalna karcinoid za takav studij teško otkriti. Ponekad se tumor otkrije tek nakon 4-5 godina nakon početka simptoma Cushingov sindrom. U svim slučajevima, provesti CT prsa (s kojim je moguće otkriti timusa karcinoid). Pomoću CT abdomena može potvrditi bilateralno proširenje u nadbubrežnoj žlijezdi (sine manifestacija ACTH) hipersekrecije i identificirati druge tumor (npr feokromocitoma i tumora pankreasa), koji mogu biti uzrok sindroma ektopične ACTH. Korištenjem tehnike zračenja mora se imati na umu da je otkrivanje hipofize mikroadenoma MR ne isključuje sindrom ectopic ACTH, jer takve mikroadenoma nasumično identificirati i 10-20% zdravih osoba.
Gotovo 80% tumora, izvanmaternične ACTH proizvodnju, brzih somatostatin receptora, te stoga važnu ulogu u otkrivanju mogu igrati skeniranje oktreotidom. skeniranje s ¹²³I- ili ¹¹¹In-somatostatina može otkriti medularni karcinom štitnjače, karcinom malih stanica pluća, otočić stanica tumora, feokromocitoma i ostale tumore.
Kada je sindrom izvanmaternične ACTH (dokazano kroz kateterizacije niže petrosal sinusa) tsozitronno pozitronske emisijske s ¹⁸F-deoksiglukozom (PET-RDG) nije bolja od CT ili MRI. Međutim, skeniranjem somatostatina analog [¹¹¹In-dietilentriaminpentatsetat-D-Phe-pentreotidom (OktreSkan)] u svezi sa CT ili MRI u vezi ima veću osjetljivost.

kliničke manifestacije

Cushingov sindrom očituje pretilih muškaraca tipa, taloženje masti na licu (mjesec lica), vrat i rameni pojas (buffalo hump), ljubičasta strija, hipertenziju, slabost, smanjena tolerancija glukoze, osteopenija, slabost mišića, poremećaji krvarenja, depresija, hirzutizam, i edem. Ako sindroma izvanmaternične ACTH, ovisno o tipu tumora može dogoditi sve ove znakove, a neki od njih su. Ponekad su odsutni. Doista, za prvi opis ovog sindroma naglasio svoje manifestacija kao što su mišićna distrofija, gubitak težine i elektrolita poremećaja metabolizma, umjesto klasične znakove polako razvija Cushing bolest je. Hiperpigmentacije je češći u izvanmaternične sindrom ACTH nego za Cushing bolest. Višak kortizola u starijih ljudi često određuje sindromom izvanmaternične ACTH, a mladi i srednje dobi u većoj proporciji slučajeva povezanih s ACTH proizvodnju adenoma hipofize. Tipične manifestacije ectopic ACTH sindroma smanjene tolerancije glukoze (eksplicitno ili diabetes) i hypokalemic alkalosis. U tih bolesnika, razine kortizola obično su povećane u velikoj mjeri i zbog toga su moguće razne oportunističke infekcije (često gljivične).
Polako i razvoj latentnih tumora ACTH proizvodnju može imati točno iste simptome kao klasične Cushing bolest, što uvelike otežava diferencijalnu dijagnozu ovim uvjetima.
Više otkrivenih slučajeve u kojima je uzrok povećane razine kortizola (i klasične manifestacijama Cushing-ovog sindroma) je ektopijska ekspresija receptora za druge hormone nadbubrežne kore stanica. Cushingov sindrom je u ovom ACTH-nezavisni, jer lučenje glukokortikoida, drugi hormoni stimuliraju redaka. U srcu tih slučajeva leže s mutacijom gena „funkcijom akvizicija» (dobitak funkcije), uvjetno na konstitutivnoj aktivaciji receptora povezanih s G-proteinom. Opisana ektopijska ekspresija receptora GIP vazopresina (V₂ i V₃) Serotonin (5-HT7) i adrenoceptora. Za povećano lučenje kortizola uzrokuje također povećati djelovanje i povećanjem broja eutopic serotoninske receptore (5-HT₄), LH i vazopresin (V), na stanicama kore nadbubrežne žlijezde. Kad ektopijska ekspresija GIP receptora izaziva kortizol hipersekrecije obrok. Iskazivanje LH receptora u adrenalna hiperplazija prati makrouzelkovoy ove žlijezde. Tijekom trudnoće u tih bolesnika promatrati svjetlo cushingoid značajke, a nakon menopauze je postupno razvija jasan Cushingov sindrom. Važno je naglasiti da su mnogi bolesnici s Cushingov sindrom, posredovane ektopične ili eutopic receptore drugih hormona, postoji makrouzelkovaya adrenalna hiperplazija.