Onkologiya-

EI Podoltseva

Grad bolnica broj 31, St. Petersburg

izvor RosOncoWeb.Ru

reakcija "graft-versus-leukemije" Nakon allogennoyperesadki koštane srži

Upotrijebiti u posljednjih nekoliko godina nonmyeloablative načina himioterapiipri hematopoetskih matičnih stanica za transplantaciju solidnih tumora lecheniyadisseminirovannyh logičke zaversheniempochti pedeset godina eksperimentalnih i kliničkih issledovaniyroli imuni mehanizmi novoobrazovaniyallogennoy u liječenju malignih transplantacije koštane srži.

Barnes i Loutit su prvi opisali učinak "transplantatprotiv leukemije" (TPL). Godine 1956., pokazali su da su miševi vyzhivaemostleykoznyh gore, ako se izvode transplantatsiyaot alogeneičkim zdravih davatelja, u usporedbi s transplantacijom leukemije mišje poluchivshimisingennuyu.

Zamisao o korištenju TPL učinak kod ljudi za liječenje leukemije i izlecheniyaot alogeneična transplantacija koštane srži prinadlezhitGeorges matematičar, koji je po prvi put u 1956, opisan učinak TPL ubolnogo, dobio oko leukemije transplantacije kostnogomozga. U sljedećem transplantacije grupe iz Seattlea su otkrili da pacijenti koji su prošli tešku prekomjernu "transplantatprotiv domaćin" (GVHD), kao i bolesnici s kroničnim RTPHimeli nižoj razini relapsa u usporedbi s pacijentima koji nisu imali ove komplikacije. Međutim, učinak TPL soznachitelnoy povezivanja i često fatalnih GVHD Reakcijska entuziazmispolzovaniya ograničene GVHD izazove smanjenje učestalosti retsidivovposle alogene transplantacije koštane srži.

U budućnosti, ovaj pogled je uništena podaci poluchennymiv dvije ključne studije. U prvih velikih transplantacija serija, čiji rezultati su analizirani međunarodni registar transplantatsiikostnogo srž, utvrđeno je da su bolesnici s hronicheskimmieloleykozom (CML), koji su dobili koštanu srž ispražnjeni od T stanica (za prevenciju GVHD), vjerojatnost bolesti recidiva uvelichivalasv 7 puta u odnosu na oni koji nisu imali manifestacije GVHD, transplantacije nesmotryana sirove kosti T srži stanice. Etidannye pokazao mogući nedostatak snažnog komunikacije posredovane limfocita, TPL efekt s razvojem GVHD (Harowitzi sur., 1990). Kroz promatranja Kolb et al. (1990, 1995) su otkrili da kod pacijenata s recidivirao CML nakon transplantacije koštane srži, bilo je moguće dobiti stabilnu remisiju dobivenog infuziju donorskihlimfotsitov.

Infuzija donorskih limfocita također Porteri koautora uspješno je primijenjena (1999) za indukciju remisije u bolesnika s akutnim ihronicheskim leukemije, limfoma i mijeloma recidivirao transplantacije posleallogennoy koštane srži, te u mnogim (esline u svim slučajevima), malignih bolesti sustava krovipodvergalis učinaka odgovornosti koje reakcije.

reakcija "graft-versus-tumora"

Postoji realna mogućnost za izazivanje efekata analogichnyyTPL protiv ne-hematoloških tumora? Trenutno vremeniustanovleno da u nekim slučajevima, metastaza tumora infiltriruyutsyaT stanice, a njihov regresije, očito zbog tih limfocita (Vose, Moore, 1985). Dakle, možemo pretpostaviti da allogennyeT limfociti također mogu utjecati na tumor. Podtverzhdeniemsuschestvovaniya reakcija "graft-versus-tumora"(TPO) je činjenica da solidni tumori koji proizlaze iz organahi tkiva koji su ciljni organi GVHD imaju istu tkanespetsificheskieantigeny, koji su izloženi jednako napasti tsitotoksicheskimilimfotsitami.

U posljednjih nekoliko godina, proizveli smo neke eksperimentalne dokaze za postojanje TPO učinak. Tako, Morecki i Slavin (1997, 1998) uspješno je generiran TPO reakciju kod miševa s adenokartsinomoymolochnoy prostate nakon alogene transplantacije. U isto vrijeme pojedinci koji su dobili alogeneičkog stanica slezene, ne razvivalismetastazy u plućima, a značajno povećao vsledstvieeffektivnoy ukidanje stopa preživljavanja minimalne allogennymikletkami ostatne bolesti. Rezultati dobiveni Bartels et al (1996), također pokazuju sprečavanje metastaza legkihu miševa transplantiranih s staničnom linijom mijeloma MC-38 posleinfuzii alogene limfociti stimulirane tumorskim stanicama.

Alloimmune i autoimuni antitumorskih odgovora

Do sada, dovoljan argument u podderzhkupredpolozheniya da alogeneičkim imunološki sustav okazyvaetbolee snažan učinak TPO od primatelja imunološkog sustava. Prvo, donorske stanice imunološkog sustava nemaju toleranciju na tumorske stanice, pa čak i ako je takva tolerancija se razvija nakon transplantacije, postoji mogućnost ponovnog prijeloma svježe infuzije donorskihlimfotsitov do potpunog uništenja tumora. Također je moguće predvaritelnayavaktsinatsiya donora specifičnih tumorskih antigena koji yavlyaetsyabolee učinkovite od cijepljenja pacijenta. Drugo, antigennyyrepertuar sposoban izazvati imuni antitumorsko odgovor, mnogo više u alogene transplantacije i povećava uvelicheniemantigennoy nekompatibilnosti. Transplantirani donator T kletkirazlichayut ne samo tumor specifične antigene, ali i alelne varijante ovih antigena kompleksagistosovmestimosti manje antigene, specifična tkiva izražena retsipientom.V slučaju nesukladnosti antigene glavni kompleks gistosovmestimostiopuholevye primatelja stanice izražavaju i razne HLAantigeny. Razlike u HLA-C i HLA-DR u bolesnika s alogene transplantacije"prepoznatljivo" prirodnih ubojica donor kletkami.V rezultat alogenske imuno reakcije se značajno povećava, na primjer, u vezi HLA haploidentical transplantacije ochischennyhot T limfocita matičnih stanica koji se bytvazhnym komponenta TPO učinak (Ruggeri et al., 1999).

Alogene tumora hematopoetskih matičnih stanica prisolidnyh

Alogene hematopoetskih matičnih stanica malignoma prinegematologicheskih vypolnyalasnemnogimi istraživača zbog visoke smrtnosti kod bolesnika prietom metoda liječenja. Prema tome, dvije skupine od ispolzovaliallogennuyu transplantacije koštane srži u transplantacije dojke zhelezy.Pri to Eibl i suradnici (1996) prvi su opisali effektTPO u žena s metastatskim rakom dojke nakon kemoterapije vysokodoznoyradio doze alogeničnih kosti srodnog donora mozgaot HLA-identični. Autori primijetio znachitelnoeumenshenie metastaze jetre koji su se razvili na pozadini GVHD. Byloustanovleno da limfociti u razdoblju nakon transplantacije proyavlyalispetsificheskuyu citotoksični učinak protiv staničnih linija raka rakamolochnoy, koji je potvrdio nazočnost tumora spetsificheskogoallogennogo odgovor u pacijentu. Ueno et al (1998) izrakovogo centar M.D. Anderson (SAD) se također koristi transplantacije koštane srži vysokodoznuyuradio kemoterapija alogeničnih mozgav liječenju pacijentica kojima je metastazirao rak dojke. Unekotoryh pacijenti dobili odgovor, vjerojatno obuslovlennyyTPO učinak, ali je stopa smrtnosti u ovoj skupini bolesnika, svyazannayas transplantacija bila visoka. Nedavno, zaljev i suradnici (2000) dobiveni rezultati pokazuju regresijsku opuholevoymassy i stabilnoj remisiji u bolesnika s metastatskim kartsinomoyyaichnika nakon alogene transplantacije i razvoj GVHD. Sve etirezultaty sukob s podacima dobiva priallogennoy transplantacija u djece s neuroblastoma. Visoka chastotaretsidivov nakon visoke doze kemoterapije i autologne matične stanice transplantatsiigemopoeticheskih bolesnika s neuroblastoma IVstadii utvrđeno je povezana s kontaminacija autotransplantataopuholevymi stanica. U tom smislu, neki issledovateliprimenili alogeneična transplantacija koštane srži iz HLA-donora identichnogorodstvennogo kao alternativni tretman bolnyhs neuroblastoma (Kremens et al., 1997 Matthay et al., 1994. do Moritakei al., 1998). Međutim, kada se uspoređuju rezultati liječenja autologichnoyi alogeneičkim podataka presađivanja za prisustvo TPO efekt poluchenone je. Ovi preliminarni podaci pokazuju da TPO chtopriroda stupanj i djelovanje u različitim tumorima chrezvychaynovariruyut.

Ne-mijeloblastičan transplantacija matičnih hematopoetskih stanica (NTGSK) u liječenju metastatskog karcinoma

Polazeći od koncepta mogućeg vrlo visoke effektivnostireaktsii TPO, nekoliko grupa svijet transplantacija popytalisproverit hipoteza da je u alogene transplantacije eliminatsiyaopuholevyh stanice mogu gotovo u potpunosti biti osigurana effektomTPO umjesto visoke doze kemoterapije. Ovaj pristup zahtijeva primeneniyanemieloablativnoy imunosupresija u pripremi bolnogodlya transplantacije, da se na taj način rasta i razvoja presatka transplantata.S tu svrhu koristi različitim načinima konditsionirovaniyas uključivanje protiv thymocyte globulin, a manje od pristandartnoy alogeneičkog doze transplantacijske tsitostaticheskihpreparatov :. busulfan, ciklofosfamid, itd U budućnosti, kada primenenieflyudarabina predtransplacijsko priprema bolesnika pokazala je da je droga je još snažniji i chrezvych ino horoshoperenosimym Imunosupresivi. Osim toga, fludarabin obladaetvelikolepnym antitumorsko djelovanje u određenom variantahleykozov. Smatra se da je to jedan od lijekova u razvoju koji prinadlezhitbuduschee nonmyeloablative transplantaciju (Slavin, 2001.) .Posttransplantatsionnaya imunosupresija za prevenciju GVHD bylaminimalnoy koji su pridonijeli brzom i potpunom vosstanovleniyuimmunnoy sustava i razvoj TPO učinak. Zatim avtoryvypolnyali infuzija donorskih limfocita za daljnju obespecheniyareaktsii TPO imunog sustava uslijed pretvorbe 100% donora retsipientav (Barret, Childs, 2001). Kao rezultat eksperimentalnogolecheniya solidnih tumora kao strategija nonmyeloablative transplantatsiiimela očita prednost u odnosu na standardne alogeneičkim transplantatsieys koriste intenzivnu (mijeloablativnu) načina kemoterapije i radioterapije u bolesnika s metastatskim karcinomom koji opažati povećanje antitumorskih odgovora, čak i na naraschivaniidoz kemoterapije. NTGSK također koristiti kod pacijenata s karcinomom metastaticheskoypochechno stanica i melanoma. Ovi tumori su vybranyiz njihove imunogenosti. U tom slučaju, pacijenti ne reagiraju na immunomoduliruyuschuyuterapiyu IL-2 ili interferon, standardna kemoterapija je takzheneeffektivna. Autori su pokušali poboljšati reakciju TPO ispolzuyav transplantacijom hematopoetskih matičnih kletkis visoke koncentracije T limfocita. Unatoč pacijenata lošim obschiystatus prije transplantacije, oni su relativno horoshoya uz minimalne toksičnosti koje preselio predtransplantatsionnuyuhimioterapiyu. Tijekom prvih 30 dana nakon transplantacije priznakovprogressirovaniya bolesti u tih bolesnika nije bylo.V naknadno značajan učinak dobiven je u 10 od 19 bolesnika od kojih su tri - potpuna remisija s nestankom svih lezija metastaticheskihochagov, 7 - djelomičan odgovor. Učinak TPO razvivalsyacherez 3-6 mjeseci nakon transplantacije, obično nakon ukidanja immunosupressivnogolecheniya ciklosporina i premjestiti pacijenta od miješani do polnomuT stanica himerizam. Manifestacije akutne GVHD u tim bolnyhassotsiirovalis reakcija TPO, međutim, jedan pacijent bylapoluchena potpuna remisija bez akutne GVHD, a imaju nekoliko bolnyhotmechalas regresija bolesti nakon nekoliko mjeseci poslerazresheniya akutni GVHD (Barret, Childs, 2001).

NTGSK također je provedeno u 15 bolesnika s metastatskim refrakternoymelanomoy (Barret, Childs, 2001). U isto vrijeme 12 pacijenata je umrlo otprogressirovaniya bolesti, dva - od transplantacije komplikacija svyazannyhs. PosleNTGSK stopa napredovanja bolesti u pacijenata s melanomom vatrostalne vyzyvaetsomneniya metastatskim učinkovitost ove metode liječenja (Barret, Childs, 2001).

Rezultati liječenja čvrstih tumora pomoću NTGSKsvidetelstvuyut od izrazite varijabilnosti TPO učinak. U nastoyascheevremya bez jasnih prognostičkih pokazatelja reagirati na takve studije lechenie.Poetomu NTGSK učinkovitosti u različitim metastaticheskihopuholyah (uključujući sarkoma mekih tkiva, adenokarcinom, epitelialnyeraki) proteže.

Razlog za korištenje transplantatsiigemopoetichekih nonmyeloablative matičnih stanica u liječenju pacijenata metastaticheskimrakom su: 1) nisko smrtnost (2,5%) u posttransplantatsionnomperiode (Barret et al, 2001), - 2) mogući utjecaj na otpornog na intenzivnoj kemoterapiji zbog reaktsiiTPO- 3) opuholevyekletki. ovaj postupak liječenja je osnova za imunoterapiju dalneyshegorazvitiya malignih bolesti. Dakle, poluchennyepervye rezultati liječenja bolesnika s malignom NTGSK novoobrazovaniyamisvidetelstvuyut negativnog utjecaja imunosupresije na proyavleniyaeffekta TPO. U tom smislu, nedavni koraci rassmatrivayutsyasleduyuschie razvijati ovaj tretman:

1) potpuno isključenje posttransplantatsionnomperiode kod imunosupresivne terapije zbog uklanjanja transplantata alloreactive stanice odgovorne za GVHD;
2) paralelno s eliminacijom T-stanica koje su odgovorne za GVHD kapaciteta u koncentraciji transplantata stanica, reagensa stkanespetsificheskimi tumorskih antigena i definira reaktsiyuTPO;
3) poboljšanje identifikaciju tumorske antigene, tumor-spetsificheskimitsitotoksicheskimi sootvetstvuyuschimantigenom limfocita cijepljenjem. I u dalekoj budućnosti - stvaranje spetsificheskihT tumorskih stanica koje omogućuju prilagodljivo imunoterapija bez imunosupresija hematopoetskih matičnih stanica transplantacije (Barret, Childs, 2001).