Onkologiya-

ML Hershanowitsch

Onkologija institut. prof. NN Petrov, St. Petersburg

izvor RosOncoWeb.Ru

Kronične mijelogene leukemije (CML) u stabilnosti faza harakterizuetsyamassivnoy ekspanzije mijeloidne niza stanica očuvanja sposobnostk diferencijaciju i upravljanje preko citostatika i mieloksana (Myleran), hidroksiurea (Hydrea) i interferon a (reaferon, realdiron, Intron velferon, Roferon et al.). Međutim, jedan ili drugi način, CML, unatoč ponekad vrlo dugog trajanja, još yavlyaetsyaprintsipialno neizlječive bolesti zbog pojave u razlichnyesroki (u prosjeku 3 godine od početka) na jakoj krizi, tipa akutne leukemije (mijeloične ili limfoblastične) i trebuyuschegospetsialnogo liječenja protekayuschegopo. U ostvarenju mijeloične Eksplozija kriza (primernou 2/3 bolesnika) kao odgovor na indukcijske kemoterapije je vsego20%. U bolesnika s limfnim (limfoblastične) upisati vstrechayuschimsyav prosječnu 1/3 odgovora na kemoterapiju dosegne 50%, noremissii to je vrlo kratkog vijeka.

U stvari, samo alogeneična transplantacija koštane srži (stvolovyhkletok) smatra daleko najučinkovitiji način lecheniyaHML prvenstveno eksploziji krize, ali ispada vozmozhnoytolko u 20-25% bolesnika (dob faktor, izbor adekvatnogodonora, gospodarskih problema, i drugi.). Međutim, čak i metoda liječenja prietom blastic stopa preživljavanja od 5 godina nije prevyshaet6% (Gratwohl A. et al, 1996. Clift R., et al, 1996. DrukerB. Et.al., 2001). Ruker B. et al, 2001). _ Clift R., et.al., 1996. D_, čak i sa ovom metodom liječenja blastic letnyayavyzhivaemost 5 ne prelazi 6% (_zhde ukupne jakoj krizi, nookazyvaetsya moguće samo u 20-25% bolesnika (dob faktorIzucheniepatogeneza CML s dugom poznata činjenica kromosomske narusheniypri navedenih bolesti, a to je rezultat za detekciju specifičnih somaticheskoymutatsii kromosomske translokacije između 9 i 22 (9 oyhromosomami 22) s pojavom tzv Philadelphia kromosomu (Ph), javlja se u velikoj većini pacijenata, otkriva proces chtoetot konjugirani stvaranjem proteina p 185 i p 210kak proizvodi bcr-abl gene s malim jednog od navedenih deystviem.Odin onkogeni bcr-abl protein p 210 pojavljuje u bolnyhHML 95% i 20% za odrasle akutna limfoblastična leukemija (ALL), p 185 ± 10 % u sve, i kimerno BCR-ABL protein obladayuttirozinkinaznoy aktivnost, koja je, kako pročišćena obuslavlivaetih transformirajući utjecaj na sposobnost leykopoez eksperimenteindutsirovat CML u miševa.

Pokušaji za početne korekcije molekulske narusheniyv opisani kao metoda terapijskih učinaka u CML yavilospolozhenie da ona treba smatrati prichinuvozniknoveniya CML i tirozin kinaze BCR-ABL kao proteinov- "meta" za intervenciju farmakologicheskihagentov upotrebom inhibitora tirozin kinaze. Jedan od prvih shagovv to smjeru učinjen je u F. Yaish (1988) sintezirovavshimt.n. tirfostina (tirfostine) ingibitorovrazlichnyh kao specifičnih tirozin kinaza. Kasnije u klasi 2 fenilaminopirimidinovputem probira se temelji na istraživanju strukture se veže ATP radikalaproteinkinaz novi lijek odabran SGP 57148, obladayuschiynaibolee izražen i selektivni inhibicijska aktivnost votnoshenii BCR-ABL protein tirozin kinaze (Anafi M. et al, 1993, Druker B- . et al, 2001). Ovaj lijek, kasnije preimenovana STI 571 (Signal-transdukcije inhibitor") (Glivec, Novartis, Basel) nalazi se u eksperimentu broj očekivanih svojstava kotoryemogli tretirani s niskom toksičnosti kao predposylkidlya hitnim kliničkim ispitivanjima u CML.

Lijek STI 571, posebice inhibira in vitro proliferatsiyukletochnyh linije za pozitivne bcr-abl, inhibiran formiranja kolonija na 92-98% od stanica periferne krvi i koštane mozgaot CML rasta pacijenata BCR-ABL-pozitivnih tumora inokulyatsiizhivotnym bez utjecaja na normalnu strukturu i hematopoetskog sustava.

Do danas (rujan 2001.) objavio je rezultate dvuhklinicheskih studija o STI 571 u CML: na fazu I, koji je započeo u lipnju 1998., a završio je u svibnju 2000. godine, a pilotnogoprotokola za fazu II (travanj 1999.-ožujak 2000. godine .), posebno provodivshegosyas uključuju bolesnika s CML jakoj krizi. Rezultati ovih issledovaniyvpervye objavljenih u 2001. godini (Druker B., Talpaz M. et.al.- DrukerB., Sawgers Ch. Et.al. Novi Engl J, Meg., Vol.344, # 14, 2001., str. 1031-1037, 1038-1042).

Kliničke studije faze I provodi u grupi 83 je bolnyhHML jakoj krizi (<15% бластных клеток в периферическойкрови и костном мозге, 55 мужчин и 34 женщины в возрасте от 19до 76 лет), при медиане продолжительности заболевания 3,8 г. иКлиническиеисследования по I фазе проведены в группе из 83 больных ХМЛ внебластного криза (<15% бластных клеток в периферической кровии костно в периферической крови (лейкоцитах) и фармакокинетики.

Dnevne doze lijeka, s obzirom oralno, B14 podskupine varirati unutar širokih granica: od 25 do 1000 mg / sut.vnutr uz trajanje obrade od 17 do 607 dana (310 dana srednem-). U tim studijama, s obzirom na relativno mali toksichnostipreparata svoje maksimalne podnošljive doze nije ustanovlena.Pri doze do 500 mg / dan. registrirane nuspojave obično ne prelazi 1-2 stupnjeva, a sastojao se od mučnina (43%), mialgija (41%), edem (39%), proljev (25%), vrtoglavica (20%), osip na koži (19 %), povraćanje (18%), trombocitopenija (16%), neutropenija (14%), artralgija (13%). Istovremeno je zaregistrirovanapolnaya hematološki remisija u 53 od 54 (98%) pacijenata, poluchavshihSTI 571 u dozi od 300 mg / dan. ili više, s početkom odgovor iz prve kroz 4nedeli gutanjem. U 29 od 54 bolesnika (54%) imelmesto pozitivan citogenetičku odgovor, uključujući 17 (31%) - vyrazhennyyi u 7 (13%) - puna. U traganju (17 do 468 dana, prosječno - 265 dana), potpuna remisija hematološke sohranilisu 51 (96%) od 53 pacijenata. Preporučuje se doza fazyterapevticheskaya II određeno je da je 400 mg / dan. peroralnobez odvajanje.

Ništa manje zanimljivi su rezultati pilot issledovaniyapo Faza II, provodi se u skupini od 58 bolesnika (35 muškaraca i 23zhenschin dobi od 24 do 76 godina, prosječna dob - 48 godina) u jakoj krizi državnog (u 66% slučajeva - mijeloidne, u 17% - limfnog ili i 17% kao što je akutna Ph kromosoma pozitivnogolimfoblastnogo leukemija). Uvjet za odabir pacijenata sluzhiloobnaruzhenie Ph kromosom. Prethodna neuspješna za liječenje leukemije povoduostrogo provedeno u 42% bolesnika s mijeloidne tipomkriza i 70% - s limfoblastične. Većina pacijenata (50) iz 58 je dobiven u STI 571 oralno u dozi od 400-500 mg / dan. (N = 17) ili 600-1000mg / dan. (N = 33). U potonjem slučaju, doze 800-1000 mg / dan. 2 razdelyalisna prijem. Osim toga koristi se alopurinol. Break lecheniiosuschestvlyalsya samo u celularnosti koštane srži najmanje 10% norme za povećanje apsolutnog broja neutrofila >1000 1mm3 (bez modifikacije na doze trombocitopenija).

Ukupni odgovor na liječenje je bio na mijeloidne Stroke - 55% (21 od 38 bolesnika), uključujući: 19% (4/21), kao kod potpune remisije limfoblastične - 70% (14 od 20), uključujući: 4 od 14 (28,5%) -C potpune remisije. Smanjenje broja eksplozija 50% ili više otmechenou 46 od 58 (79%) bolesnika, koji počinje već cherez1 tjedan primijetio odgovor.

Trajanje liječenja je u rasponu od 1-349 dana (74 dana) vsrednem. Relapsa je došlo u 9 od 21 (43%) pacijenata s mieloblastnymkrizom kroz 42-194 (prosječna - 84) 7 pacijenata s rasponom dan-praćenje do 101+ 349+ dana ostali u remisiji (5 bolnyhbyli isključeni iz mjerenja). Kada limfoblastična retsidivyvoznikli Stroke 12 od 14 (86%) pacijenata u razdoblju od 42 do 193 dana (58 dana) mediana-. Nuspojave su nešto izraženiji nego u prethodnom istraživanju, ali ne opasne po život: neytropeniya3-4 stupanj - na 26-40%, trombocitopenija stupnja 3-4 - na 36-33% bolesnika s bilo značajne ovisno o dnevnoj dozi. Opće toksičnost (stupanj 3-4), osim hematoloških, održan je u obliku mučnine (55%), povraćanje (41%), edem (41%), mijalgija (21%), proljev (17%), osip na koži (17 %), vrtoglavica (10%) i anoreksija (10%).

Cijeli kompleks istraživanja pokazuju da STI571 je nesumnjivo učinkovit lijek za liječenje hronicheskogomieloleykoza u krizi faze stabilnosti i eksplozije, obladayuschimsposobnostyu do brzog povrata molekulske "Razbijanje"s regresije kliničkih i hematoloških manifestacija bolezni.Preparat STI 571 (Gliveca), (Gliveca) esomnenno, preparatomdlya djelotvornog liječenja kronične mijeloidne leukemije u stabilnosti i faze blastnogokriza koja ima sposobnost brzog reverzije molekulske"Razbijanje" s regresijom kliničke slike bolesti i gematologicheskihproyavleny. Px (Gliveca) esomnenno, preparatomdlya djelotvornog liječenja kronične mijeloidne leukemije u stabilnosti i faze blastnogokriza koja ima sposobnost brzog reverzije molekulske"Razbijanje" s regresijom kliničke i gematologiSTI 571prodlyaet života bolesnika s CML ne odbacuju korištenje matičnih stanica autologichnoytransplantatsii. Međutim, drugi su perspektivypovysheniya efikasnost u kombinaciji s STI 571 t.k.preparat jasno smanjuje broj eksplozija u kojima više od 50% 79% pacijenata i u odsutnost detektabilne obscheprinyatymkriteriyam remisije. Na temelju podataka o STI571 mehanizam djelovanja, to nije više nego na pitanje o utjecaju moguće literapevtichesky s drugim malignim opuholyah.Tolko koji je objavio informacije o značajan učinak STI 571u bolesnika s apsolutno neizlječivih strome tumora metastaze zheludkas koja se može pripisati utjecaju lijeka na c-kittirozinkinazu (Joensuu H. et al, 2001). Vara selektivnostvliyaniya STI 571 na molekularnoj razini omogućava rasschityvatna širok spektar antitumorsko djelovanje pokrenuo klinicheskieispytaniya lijek kada su tumori na drugim mjestima (raklegkogo, prostate, tumori mozga), vpolneopravdany.