Imunološki odgovor na intestinalni epitel i bakterije aktivaciju put apoptoze

Na početku procesa prepoznavanja bakterija s epitelnim stanicama za nekoliko minuta aktivirane NFkB, MARK i IRF3. Izgled u jezgri vezuje DNK transkripcijskih faktora dovodi do novog trankriptsii broj efektorskih molekula. Istraživanja provedena upotrebom ekspresije gena velikih profiliranje tehnologije omogućuju identificirati transkripciju antibakterijskih peptida, citokina, adhezijske molekule, kemotaktički glasnici ancijapoptotskih proteina i metaboličkih enzima koji su uključeni u uništavanje bakterija i zacjeljivanje rana.

Gotovo sve promotora upalnih efektora gena su potrebni za aktivaciju NFkB vežu lokusa. Osim toga, djelovatelji uključeni u ranim fazama upale, često imaju promotorsvyazyvayuschie lokusa za MAPK aktivira transkripcijski faktori (c-Jun, CREB / ATF). U početku, ovi transkripcijski faktori povećavaju ekspresiju neutrofila specifičnih kemokina i leukocitnih adhezijskih molekula. Infiltracija neutrofila dovodi do promjene karakteristične za akutne upale klasični histološki.

sekundarnih faza djelovatelji često se nalaze IRF vežu lokusa na njihovim promotorima. Ovi djelovatelji izazove pojavljivanje kemokina, faktora rasta i adhezijskih molekula (intercelularna adhezijska molekula 1, monocitni kemoatraktant protein 1) potrebni za uključivanje monocite procesa.

Sve to dovodi do histoloških promjena u obliku limfocitna infiltracija i formiranje granuloma. Vjerojatno je da c-jun, CREB / ATF proteina i IRF-djeluju u kombinaciji s NFkB na odgovarajući promotor transkripcije optimalne rezultate. Kao rezultat toga, pojava fagocita (ponekad u pratnji sudjelovanje imunoregulacijska i fagocitne makrofaga i imunokompetentnih limfocita) dovodi do uništenja „problema” mikroorganizama i potiče imunološki sustav.

Znanstvenici tek počinju razumijevati mehanizme specifičnosti imunološkog odgovora. Transkripcijskim profiliranje tehnika sugeriraju da su bakterijske ligandi (LPS i PGN) igraju ulogu posrednika u odgovoru, optimalan za antibakterijsko djelovanje.

virusnih signali (DsRNA), modificiran TLR3 i TLR7, geni ekstrahira s antivirusnim djelovanjem. „Obrezivanje” specifični transkripcijski odgovor od TLR-specifične signale se može nadopuniti adaptera molekula u interakciji s TIR-domene specifične podskupine TLR. Također treba imati na umu da za vrijeme infekcije in vivo specifičnog mikroorganizma „nudi” nekoliko Mamre stanice domaćina. Crijevne mikroflore ima gram (LPS-TLR4) i gram (PHN TLR2) predstavnika. Mnogi od njih spadaju u flagelarni (TLR5), a svi su vjerojatno da će imati CpG-DNA (TLR9).

Ove komponente, kao što je predloženo, pušten na smrt tijela. Osim toga, tijekom upalnog odgovora je povećanje endogenog ekspresije proupalnih medijatora, kao što su IL-1 i TNF-a, koji aktiviraju sekundarnih složenim uzorcima ekspresije gena.

Od patogena i druge stresori kongenitalna aktiviranih proupalnih puta (npr NFkB), koji su uključeni u proces upale staničnog su potaknuti oba puta proapoptotski (kaspaze posredovano), vjerojatno dovodi do eliminacije inficiranih ili ireverzibilno oštećenih stanica. Apoptoza ima karakteristične morfološke osobine i prirođene genetski kontrolirano mehanizam kojim stanice mogu samouništenja specifične maksimalno vrijeme zadržavaju okolne stanice.

Apoptoza se provodi kroz razne efektora arsenala cistein proteaza aspartat specifične (kaspaza) Koje je u aktivnom stanju provodi ograničenom proteolizom više strukturnih i regulacijskih proteina, čime se učinkovito i neškodljivo (na okolna tkiva) „rastavljanje” kavez i definira svojstvo apoptoze morfoloških promjena. Ovaj proces je pažljivo regulirano. Efektorske kaspaza postoje u aktivnom zimogenom obliku prije početka kaskadu inicijaciju suprotnog djeluju kaspaze. Aktivacija kaspaze se može dogoditi na nekoliko načina.

U slučaju unutrašnjeg toka broja stanica čimbenika stresa (metabolički stres, uništavanje DNA, Prestanak faktora rasta ili hormona) dovodi do prodiranja mitohondrijske citokroma c u citosolu. Ovaj proces je pod kontrolom ravnoteže između pro- i anti apoptoze članova Bcl-2 obitelji. Ovi proteini mogu heterodimerize jedni s drugima, i vjeruje se da relativnom izobilju proapoptotskih članova (u usporedbi s antiapoptotsku) omogućuje stvaranje mitohondrija-bena „vrijeme”, koji ide preko citokroma-c.

Prisutnost citokroma c-u citoplazmi Određuje formiranje kompleksne strukture zove apoptosome, koji je potreban za aktiviranje inicijatora kaspaze-9 i zatim izvršne kaspaze. U slučaju događaja vanjska staza izvanstanične vezanje liganada, što dovodi do aktivacije kompleksa stanične smrti receptora. Tipično, to članovi obitelji TNF-receptori (TNF-R, FAS, TRAIL, itd), koji posreduju u sklop protein koji nosi motiv smrt domene.

Jedan od njih je TRADD (Koja je povezana s TNF-receptora protein domenom smrti), koji djeluje zajedno s homotipičnu sekundarnom adapterski protein, također sadržavati smrtne domene (npr, s povezanim Fas smrti proteina domene). TRADD sadrži smrt efektorske domene (đeno), na koji se zatim reagira s proteinima koji nose đeno, kao pro-kaspaze-8. Graditi pro-kaspaze-8 vjeruje da će dovesti do autokatalitičko aktivacije kaspaze-8 (prema „modelu inducirane blizine”) i nakon toga raspada nizvodnog efektora kaspaze.

Zahvaljujući posljednjim istraživanjima, postalo je poznato da je TLR i NOD proteini može aktivirati vanjski put apoptoze i koristiti mnogo istih signalnim krugovima. Ova otkrića su položili temelje za pojavu paradigme, suština koja leži u činjenici da je, kada je stanica suočeni s nekim potencijalno razorne za njezin utjecaj (mikrobiološkog ili fizički, kao što su hipoksija), istovremeno aktivira proupalu i proapoptotski način. Važno je uspostaviti ovaj put na činjenicu da je aktivacija NFkB (i MAPKK) je stanično preživljavanje put. Studije u genetskim modelima na miševima potvrdili ključnu ulogu NFkB u antiapoptoznog kontrole.

Mutant miševi izgubio podjedinica p65 NFkB, umre u maternici zbog masivne apoptoza u tkivu jetre. Pasmina miševa, ima samo nul alela u IkKb Ente-ROCIT crijeva koja obično ne otkrivaju bilo kakve abnormalnosti, ali u sustavnom stresa (prolazni ishemijski crijeva) proslavila masivni apoptozu cntcrocitima. Farmakološka inhibicije NFkB, potencijalni proapoptotskih čimbenika stimulirajuće koristi kao kemoterapijski djelovanja. Zašto je aktivacija NFkB je neophodan za preživljavanje stanica?

Osim izazivanja NFkB proupalnih medijatora njegova aktivacija istovremeno izaziva indukciju anti-apoptotičkim efektorskim proteinima (npr članovi obitelji Al, cFLIP, Bcl, kao i inhibitore apoptoze proteina), koji su neophodni za blokiranje apoptotički signal na mnoge faze upravljanja procesom i prekidaju aktivacije kaspaze. U takvim okolnostima, apoptozu i zaustavlja proces stanične upale.

S druge strane, u slučaju signal gušenja proupalnih pod utjecajem određenih stres faktora aktivacije kaspaze može biti korisno: aktivirane kaspaze može djelovati na principu negativne povratne informacije o načinima kako preživjeti uništavanjem signalizacije medijatora upale. Pod tim uvjetima, stanice izložene naglasiti apoptozu, koji samouništenja (ne lize) ubijanje stranih bakterija ili uzrokuje sekundarne upalne reakcije.

brojan mikrobna i virusni patogeni luče efektora proteini koji inhibiraju aktivaciju NFkB i MAPK putanja. On djeluje kao mehanizam imunosupresija i indukciju apoptoze u regulatornih stanica. U kontekstu stanični stres uzrok, rekao podaci biti oprezan prilikom dodjeljivanja protuupalne lijekove.