Ginekologija i inhibitori aromataze, ginekologija u liječenju karcinoma dojke pacijenata u postmenopauzi

Poznato je da je najmanje jedna tretvseh slučajeva raka dojke ovisan hormon. Obratnoerazvitie tumor ili stabilizacija rasta u ovoj skupini bolnyhvozmozhny smanjenjem djelovanja estrogena. U žena u menopauzeintensivnost sintezu steroida ovarija smanjuje i estrogena proizveden je uglavnom u perifernom tkivu (adipozu, mišića, jetre, adrenalne žlijezde), pri čemu se steroid produkt adrenalna androstendionprevraschaetsya u estron i estradiol potom. Konverzija androgenovv estrogeni utjecajem enzima kompleksaaromatazy sastoji citokrom P450 hemoproteina i flavoproteina.Naryadu djelovanjem u perifernim tkivima, aromataze aktivnai u većini tkivu tumora dojke, pružajući lokalnyyistochnik estrogen, pa inhibicija ovog enzima vjerojatno u većoj mjeri može osigurati "puni" blokada estrogena od, na primjer, kirurško odstranjivanje endokrinih žlijezda (1).

Podsjećamo čitatelja da, za razliku od antiestrogena koji mogu biti davani pacijentima kao menopauze, pa imenstruiruyuschim žena inhibitori aromataze prikazano tolkopatsientkam stanju menopauze (prirodna ili umjetna) .Ako inhibitorima aromataze u netaknutim funkcije jajnika neminuemoprivedet za povećanje sinteze estrogena kod jajnika odgovor nasnizhenie njihova koncentracija u plazmi smanjenjem sinteze vtkanyah.

Inhibitori aromataze donedavno ispolzovalispri provode treću liniju endokrini disseminirovannogoraka dojku (nakon antiestrogeni i gestagena) u silususchestvennoy toksičnosti aminoglutetimid (Orimeten, MAM), koji je dugo bio jedini predstavnik ove gruppypreparatov.

Aminoglutetimid se najprije kao protivosudorozhnoesredstvo. U 70-tih godina. je pokazano da aminoglutetimid sposobenugnetat sintezu kortikosteroida i interes u njemu je narasla kao protivoopuholevomupreparatu. Aminoglutetimid reverzibilno blokova aromatazu.Effektivnost u dozama 750-1500 mg / dan. 32% (2) .Naimenshaya doza aminoglutetimid, učinkovita je rak molochnoyzhelezy 500 mg / dan., Daljnji smanjenje dnevnog dozyprivodit smanjiti učinkovitost lijeka.

Aminoglutetimid ima broj pobochnyheffektov, ograničava njegovu uporabu i seli u poslednegovremeni skupinu inhibitora aromataze na trećem mjestu ocherednostiispolzovaniya (nakon antiestrogeni i gestagena). Većina klinicheskiznachimy debljanje, razvoj sindroma droga Cushing, mučnina i povraćanje, pospanost, vrtoglavica, osip kože, obschayaslabost, grčevi u mišićima, znojenje, osjećaj navale vrućine, edem, itd .. Nuspojave koriste aminoglutetimid primijetio, obično na početku liječenja te su prolazni. Nebolshiedozy pripravak (500 mg / dan). Su učinkoviti i obladayutmenshey toksičnost. Jedan od glavnih nedostataka zatrudnyayuschihispolzovanie lijek i kao rezultat njegove ne-selektivnosti je također potreba za zamjenskim kortikosteroidnoyterapii.

Uz aminoglutetimid danas inahodyatsya stvorena u različitim fazama kliničkih ispitivanja drugih ingibitoryaromatazy. Neki od njih, prema preliminarnim podacima, obećavaju da će biti učinkovitiji i manje toksičan. U ruskom segodnyadostupny za kliničku uporabu letrozol (femara) i anastrozol (Arimidex). Međutim, smatramo da je potrebno ukratko spomenuti odrugih predstavnici ove grupe.

Na kemijskoj strukturi danas poznato ingibitoryaromatazy mogu se podijeliti u dvije glavne skupine: steroidni inesteroidnye (Tablica 1.).

Tablica 1.
Inhibitori aromataze.

Mehanizam djelovanja, oni su podijeljeni u natjecateljski, što uzrokuje privremenu blokadu enzima i "samoubistvo", Neobratimosvyazyvayuschiesya aktivnih mjesta aromataze. "Suicidal preparatyimeyut isključivo steroidni prirode, a mogu biti konkurentni bytkak steroidni i nesteroidni. Nesteroidni lijekovi, pak, mogu imati i selektivne (djelujući tolkona enzima aromataze) i neselektivni djelovanje (ugnetayutsintez drugih hormona, posebno gluko i mineralokortikoidi) .Vyshe smo već spomenuli prvu reprezentativnu grupu ingibitorovaromatazy - aminoglutetimid, koji se odnosi na neselektivnyhnesteroidnyh skupinu aromataznih inhibitora koja se reverzibilno blokiranje etotferment.

Rogletimid i fadrozol (CGS 16949A) Oni su nesteroidnymiingibitorami aromataze druga generacija.

Rogletimid To je bio prvi prodemonstrirovavshimvysokuyu lijek enzim selektivnost, nedostaje nevrologicheskihpobochnyh učinci vezani aminoglutetimid, međutim, ne prevzoshelposledny u smislu učinkovitosti.

fadrozol učinkovito (500) blokira razintensivnee aromataze, ne utječe značajno obrazomna sadržaj adrenokortikotropnog hormona aldosterona, gormonovschitovidnoy žlijezda i vrlo malo smanjuje proizvodnju kortizola.Oschutimoe smanjenje koncentracije estradiola pojavljuje se unutar 1 mes.posle početka liječenja.

Učinkovitost i toksičnost Fadrozola (1 mg dva puta dnevno) u odnosu na megestrol acetat ispitana u fazi III studije u kojoj su ramkahdvuh 683 patsientkimenopauzalnogo dobi koji je patio od uznapredovalog karcinoma ne molochnoyzhelezy reagira na terapiju hormonske antiestrogeni (3) .Znachimoy razlika u neposrednu i dugoročnih rezultata, kao i na učestalost i intenzitet štetnih događaja je otmechenone osim slučajeva težine i zadržavanje vode, koje su često otkrivena prilikom primanja Mega Strohl acetata.

Dva istraživanja su bila usmjerena fadrozolukak alternativu tamoksifena kad se koristi kao preparatapervogo broj bolesnika u postmenopauzi (60% bolesnika imalo ER + tumora). fadrozol jednaka djelotvornost i pokazalo se tamoksifena.Fadrozol dobro podnosi njegov prijem promatrane umerennyetoshnota, umor, gubitak apetita, osjećaj navale vrućine (4,5). Općenito, lijek nije pokazala korist u smislu effektivnostipo u usporedbi s drugim inhibitorima nove generacije aromataze, i nadmašio "zlatni standard" pervoylinii hormonska terapija tamoksifenom.

Predstavnici nesteroidnih inhibitora su aromatazytretego generacija letrozol, vorozol i anastrozol.

letrozol To predstavlja sinteticheskoeproizvodnoe benzgidriltriazolya. Formulacija gotovo potpuno (preko 98,8%) blokiran citokroma-P450 aromataze obladaetbolshey i selektivnost u odnosu na aminoglutetimid, fadrozol formestanomi značajno smanjenje koncentracija u plazmi estradiol, estron i estron sulfata i bez utjecaja na sadržaj drugih hormona (6,7, 8,9).

Vrijeme faze II kliničkih ispitivanja su pokazala da čak i male doze letrozol (0,1 mg / dan za prvih 6 tjedana, 0,25 mg / dan potonje 6 tjedana) uzrok postojanu dugo snizhenieurovnya estrogena u krvi.

Usporedba rezultata dva nerandomizirovannyhissledovany pokazali da letrozol 2,5 mg / danu obladaetbolee izražen inhibicijski učinak na aromataze od aminoglyutetimidv doze od 500 mg / dan (8).

Sposobnost da inhibira letrozola aromatazuopuholevoy tkiva dovodi do inhibicije proizvodnje estrogena u opuholevyhkletkah gdje je njihova koncentracija je 10-20 puta veća od one u plazme.Etim objašnjen velika u usporedbi s megestrol atsetatomi aminoglutetimid letrozolnim djelotvornost i doze zavisimostpri posljednje aplikacije.

Usporedba djelotvornosti dviju doza rezhimovletrozola (0,5 mg / dan. I 2,5 mg / dan). Uz megestrol acetat (160 mg / dan). I aminoglutetimid (500 mg / dan). Krupnyhrandomizirovannyh provodi u dva pokusa uključuju bolesnika postmenopauzalnogovozrasta, prethodno primili tamoksifen (10,11).

U obje studije, letrozol za prodemonstrirovanachetkaya ovisnosti "učinkovitosti doze", Na osnovu dobivenog dannyhrekomendovana dnevna doza je 2,5 mg.

Kao drugu liniju dozi hormonska letrozolv od 2.5 mg / dan. megestrol acetat znatno nadilazi učinkovitosti (učestalosti potpune i djelomične regresiju 24% i 16% respektivno), pod uvjetom da dugo trajanje učinka i objektivno stabilizatsiibolezni, čime se smanjuje rizik od kvara i napredovanja obrade.

Treba naznačiti da je letrozol aktivenu 1 od 4 (28,6%) pacijenata s progresijom nakon predshestvuyuscheyendokrinnoy terapije (obično tamoksifen), dok se megestrol-acetat je učinkovita samo u 15.4% pacijenata u ovoj kategoriji. Chastotaobektivnyh učinaka u bolesnika s pretežno vistseralnymimetastazami bila je također veća s letrozolom (16,2% i 7,8% respektivno).

Letrozol je puno bolje podnosi, uzrokujući minimalan značajno u usporedbi s megestrolacetat kolichestvosereznyh nuspojava, uključujući i smrtnih slučajeva, ugrozhayuschihzhizni događaja i hospitalizacija epizoda (10% i 29% respektivno) .The Najčešće nuspojave su mučnina (6% i 4% ) golovnyeboli (7%, 5%), periferni edem (6% i 4%), valovi vrućine osjeti (5% i 4%), slabost (5% i 6%), povećanje mase od 2% i 9%) ( tsifryprivedeny nasuprot megestrol acetat vs letrozol). Pobochnyereaktsii od kardiovaskularnih zabilježeno U10% i 20% pacijenata tretiranih letrozolom i megestrol-acetata respektivno.

U usporedbi s aminoglutetimid razlikom effektivnostine statistički značajna, bilo je samo tendentsiyak veća učestalost objektivnog odgovora u bolesnika poluchavshihletrozol (12,4% i 19,5% respektivno). Istovremeno letrozolv dnevnoj dozi od 2,5 mg bilo statistički djelotvornije KAKS uvjete vrijeme do neuspjeha tretmana (vrijeme za sveukupne treatmentfailure) (p = 0,001), a vrijeme progresije (p = 0,004) i puni .Prodolzhitelnost djelomični učinci i stabilizatsiibolezni koriste letrozol bile su više u usporedbi s aminoglutetimid (p = 0,002). Letrozol obespechivaltakzhe veće preživljavanje u usporedbi s aminoglutetimid, čime se smanjuje rizik od smrti od 32% (p = 0,02).

Letrozol posjeduje bolju podnošljivost i znachitelnorezhe mogu izazvati neželjene reakcije (33% i 46%, odnosno na ispolzovaniiletrozola i aminoglutetimid). Najčešće zabilježena mučnina (10% i 10%), osip (3% i 11%), pospanost (3,2 i 7,3%) (tsifryprivedeny odnosu aminoglutetimid vs letrozol). Općenito spektrtoksichnosti bilo je mnogo povoljnije u skupini letrozol za isklyucheniemtakih komplikacija kao što su osjećajem plime (4,9% i 3,4%) i umora (3,2% i 2,8%) su nešto češće zabilježene u priemeletrozola doze 2,5 mg / dan.

Tako u fazi III kliničkih ispytaniyletrozol pokazali jasne prednosti u odnosu na aminoglyutetimidomi megestrol acetata, dok je drugi linije hormonsku terapiju (nakon tamoksifen) i u pogledu učinkovitosti i toksichnosti.V trenutno pri kraju, randomizirano istraživanje gdje je učinkovitost u usporedbi s letrozolom tamoksifenompri provođenje prve linije hormonske terapije u bolesnika disseminirovannymrakom raka dojke kod žena u postmenopauzi. Objava rezultatovetogo studija očekuje se u bliskoj budućnosti.

anastrozol Ona je i treća generacija inhibitora aromataze nesteroidnymselektivnym blokiruyain vivo 98,1% enzima. U ispitivanjima na životinjama, uvođenjem doza preparatav od 1 mg / kg / dan nije uzrokovalo razvoj bilo kakve promjene, osim za inhibiciju aromataze i urovnyaestradiola brzog pada u krvi. Anastrozol ne posjeduje dermalne toksičnosti nije uzrok promjene u organima vida, a ne proyavlyalteratogennyh svojstva i štetan učinak na DNA.

Lijek brzo i potpuno apsorbira iz gastrointestinalnog kishechnogotrakta maksimalna koncentracija lijeka u krvi postignute spustya2 sata nakon uzimanja posta, polako metaboliziraju i zbog toga ima relativno dugo vrijeme poluživota (40-50 h) vyvoditsyav uglavnom u urinu i u manjoj mjeri - s žuči.

U kliničkom ispitivanju faze III u 764 pacijenta su sudjelovala kotoryhprinyali raka dojke vodi sravnenieeffektivnosti anastrozol i toksičnost u dozama od 1 i 10 mg / sut.i megestrol acetat u dozi od 160 mg / dan. u skladu gormonoterapiivtoroy (nakon progresije kod pacijenata koji primaju tamoksifen) .Issledovanie pokazali da na relativno niskim ukupnim effektivnostilecheniya u tri skupine (12,6%, 12,5% i 12,2%, po istom redoslijedu) anastrozolv 1 mg / dan daje značajan prodolzhitelnostzhizni velika u usporedbi s megestrol acetatom (26,7 i 22,5 mjeseci, odnosno p = 0,0248,). - 2-godišnje stopa preživljavanja je 56,1% u liječenju anastrozolomi 46,3% u liječenju megestrol-acetata. Kada se koristi anastrozolav 1 mg / dan, nije bilo statistički značajne razlike između slikama 2 godine stopa preživljenja bolesnika koji su dostigli polnoyi djelomičnu regresiju ili samo stabilizaciju bolesti (12) (85% i 86%, redom) - slična učinkovitost u liječenju megestrol-acetata i nije statistički različiti (70% i 72%), manje odnakobyli (13,14).

Za Arimidex već poznato iz dva randomizirovannyhissledovany u kojima je lijek u odnosu na tamoksifen priprovedenii prve linije hormonsku terapiju (15,16). U jednoj studiji (668 bolesnika), učestalost objektivnog odgovora i dugoročno (mjeseci bolee6.) O stabilizaciji i vrijeme do progresije su odinakovymidlya tamoksifen i Arimidex (56% i 8 mjeseci.). U drugoj studiji (353 bolesnika), liječenje Arimidex rezultati su bili bolji u usporedbi s tamoksifenom: objektivna stopa odgovora od 46% i 59%, vrijeme do progresije bolesti - 5,7 mjeseci. i 11 mjeseci. Nuspojave dviju skupina nisu bile značajne u skupini Arimidex vstrechalisrezhe. Tako anastrozol je već sam sebe proglasio kao konkurentetamoksifena u prvi red metastatski hormona rakamolochnoy žlijezde.

Što se tiče vorozol, faza III studije, koji je u usporedbi s megestrol acetata i aminoglyutetimidompri ponašanja druge linije hormonske terapije nije otkrio do statisticheskiznachimyh razlika u korist vorozol nitko od izuchennyhklinicheskih pokazatelja (17,18).

Dakle, dva člana treće generacije aromataze nesteroidnyhingibitorov anastrozol i letrozolprodemonstrirovali sada značajne mogućnosti u lecheniibolnyh metastatskog karcinoma dojke.

Druga skupina od inhibitora aromataze imeyuschihsteroidnuyu prirodi uključuje 4-hidroksiandrostendion (4-ona) plomestan i eksemestan.

4-on (Lentaron, formestan) To je ispitivana steroid inhibitora prve generacije naiboleepolno neobratimoblokiruyuschim aromataze i ima visoki stupanj selektivnosti.Eto analogni androstenedion, što je supstrat aromataze. 4-Potentsialnyevozmozhnosti oko 60 puta veće od onih aminoglyutetimida.4-IT 85% inhibira aromatizacije u perifericheskihtkanyah smanjenje proizvodnje estradiola od 65%. Dobivanje vvoditsyavnutrimyshechno 250 mg 2 puta tjedno, ili oko 1000 mg izolator 1 tjedan. Njegova djelotvornost u prvoj liniji hormonsku terapiju sravnimas da tamoksifen (33% i 37% respektivno), dok je reakcijska etompobochnye uglavnom blagi (osjećaj vrućine, pospanost, kožni osip, prolazne leukopenije, oteklina litsa- također opisani otdelnyesluchai pojavljivanju aseptičkim apscesi na mjestu ubrizgavanja lijeka) .in hormona kao druge linije je učinkovit u 23-26% pacijenata. Glavni nedostatak povezan s uporabom peroralnoyformoy primjenu: u 2-4% bolesnika Aseptic apscesa mesteinektsii uzrok povlačenje lijeka (19).

Steroidni aromatazni inhibitori Drugi pokoleniyayavlyayutsya MDE 18.962 (plomestan) i FCE 24.304 (eksemestan) kotoryeposle oralno uzrokovati nepovratno dugo svyazyvaniearomatazy koja traje unatoč relativno brzo eliminatsiyupreparatov iz plazme.

Eksemestan ući u kovalentnim vzaimodeystvies aromataze tijekom prvog ciklusa oksidacije, što rezultira nepovratnim inhibicije enzima, naznačen time, effektivnomuselektivnomu mozhetotsutstvovat efekt unakrsne rezistencije prema knesteroidnym aromataznih inhibitora. Dnevna doza od 200 mg ekzemestanproyavil sebi kao obećavajući lijeka treće generacije dlyalecheniya pacijenata u menopauzi molochnoyzhelezy progresiju raka kod pacijenata koji primaju aminoglutetimida, naglašavajući otsutstvieeffekta unakrsne rezistencije zamjenom inhibitor nesteroidni steroida ingibitoraaromatazy (20). U fazi II učinkovitosti klinicheskihispytany proučavane u dozama (25 mg / dan). Za vrijeme druge linije hormonsku terapiju (tamoksifen) nakon učestalost objektivnog odgovora bila 22%, osim toga, 31% pacijenata je produljeno (>24 tjedana) stabilizirati bolezni.Preparat dobro podnosi: Glavni nuspojave mučnina i vruće trepće bylioschuscheniya (21).

Na Asco 2000, objavljeno smo rezultate izucheniyaekzemestana (25 mg / dan). U usporedbi s tamoksifenom (20 mg / dan). Tijekom prve linije hormonske postmenopauzalnyhbolnyh. Hormon eksemestan učinkovitija: vrijeme napredovanja chastotaobektivnyh učinke (42% i 16%), te dugotrajno stabiliziranje (58% i 31%) bili su različiti za nove aromataznog inhibitora (8,9 i 5,2 ms, redom.). Spektrtoksichnosti bio približno isti, osim za osjećaj plime i oseke, koje su otkrivene češće tijekom uzimanja tamoksifena. Nebolshoekolichestvo pacijenata u ovoj studiji (63 osoba). Pozvolyaetpoka ne donijeli konačni zaključci, međutim, učenje novog preparatanesomnenno će se nastaviti.

Tako su novi aromatazni inhibitori soglasnoimeyuschimsya podaci neosporan potencijal u liječenju disseminirovannogoraka dojke. Dva predstavnika ove skupine, anastrozol, letrozol, ima veća od ili jednaka učinkovitost u sravneniis gestagena i aminoglutetimid, imaju sumnje preimuschestvas uvjete prenosivosti, a sada ne samo čvrsto zanyalivtoruyu linije hormonske terapije, gurajući tradicionalno se ispolzovavshiesyas tu svrhu, progestins, ali je izjavio kako pretendentahna prvi linija endokrina terapija diseminirani karcinom molochnoyzhelezy natječu s "zlatni standard" tamoksifen. Na nesomnennoyperspektivnosti aromataznim inhibitorima ITOCHU također ukazuje na činjenicu da su neki od njih (vorozol, anastrozol) izuchayutsyav kao sredstva hormonsku terapiju neoadjuvansima za rano rakemolochnoy dojke.

reference:

1. Buzdar AU. Uloga aromataznih inhibitora u naprednoj rak dojke. Endokrini-Vezani Rak, 1999, 6, 219-225.

2. Inhibitori aromataze generacija Cocconi G. Prvi - aminoglutethimideand testolakton. Rak dojke Res Treat, 1994, 30, 57-80.

3. Buzdar AU, Smith R, Vogel C, et al. Fadrozol HCL (CGS-16949A) prema megestrol acetat liječenje postmenopauzalne patientswith metastatski karcinom dojke. Rak, 1996, 77, 2503-2513.

4. Falkson G, Raats JI, Falkson HC. Fadrozol hidroklorid, ponovno netoksične aromatazni inhibitor za liječenje metastatskog karcinoma dojke patientswith. J Steroid Biochem Mol Biol 1992,43, 161-165.

5. Howell A, Downey S, Anderson E. Novi endokrine terapije forbreast raka. Eur J Cancer, sv. 32A, No. 4, 576-588, 1996.

6. Dowsett M et al. U mjerenju vivo aromataze letrozola inhibitionby (CGS 20.276) u pacijenata u menopauzi rak dojke. Cancer Research 1995, 1, 1511-1515.

7. Bhatnagar et al. Inhibicija aromataze in vivo i invitro inhibitorima aromataze. J Enzym Inhib 1990, 4, 179-186.

8. Bhatnarar et al. Pharmacology nesteroidnih aromataseinhibitors. U Pasgualirri JR, Katzenellenbogen BS (ur.): Hormone-dependentcancer. Marcel Dakker, 1996, 155-168.

9. Trunet P et al. Otvori za pronalaženje doze istraživanja novog moćan andselective nesteroidnim inhibitor aromataze, CGS 20267, u healthymale ispitanika. J Clin Endo Metab 1993, 77 (2), 319-323.

10. Dombernovsky P, Smith I. Falkson G. et al. Letrozola, A neworal inhibitora aromataze za uznapredovali karcinom dojke: dvaput blindrandomized ispitivanje pokazuje učinak doze i poboljšanu učinkovitost u usporedbi s andtolerability megestrol-acetata. J Clin Oncol, vol.16, br .. 2, 1998, 453-461.

11. Gershanovich M Chaudri HA, Campos D et al. Letrozol, ponovno oralni inhibitor aromataze: nasumičnom pokusu usporedbe 2,5 mgdaily, 0,5 mg dnevno, a u postmenopauzi aminoglutetimid womenwith uznapredovali karcinom dojke. Ann Oncol 9: 639-645, 1998.

12. Robertson JFR Lee D u ime Arimidex studija group.Statistic bolesti dugog trajanja (>24 tjedan) je kriterij importantremission na pacijentima s karcinomom dojke s aromataseinhibitor anastrozol. Europ. J. Cancer, v.33, suppl.8, 1997.150.

13. Jonat W, Howell A, Blomqvist CP, i sur. Randomizirano trialcomparing dvije doze novih inhibitora aromataze anastrozol (Arimidex selektivni) s megestrol acetatom u pacijenata u menopauzi withadvanced karcinom dojke (ABC). Eur J Cancer 1996 32A, 404-412.

14. Buzdar A.U., Jonat W., Howell A, et al. Značajan improvedsurvival s Arimidex (anastrozol) u odnosu megestrol acetatein postmenopauzi uznapredovalim rakom dojke: ažurirane rezultate tworandomized suđenja. Proc. ASCO, 1997, 16, 156, abstr.545.

15. Bonnetere J. Et al. Preliminarni rezultati velikog comparativemulti-centar kliničko ispitivanje u odnosu na učinkovitost i tolerabilityof Arimidex (anastrozol) i tamoksifena u postmenopauzi womenwith uznapredovalim rakom dojke. Eur J Cancer 1999, 35, 313,

16. Thuerlimann B et al. Preliminarni rezultati dvaju comparativemulti-centar kliničkim pokusima usporedbe učinkovitosti i tolerabilityof Arimidex (anasrtozole) i tamoksifena u postmenopauzi womenwith uznapredovalim rakom dojke. Dojke, 1999, 8 (4), 214.

17. Goss P, vino E Tannock I, et al. Vorozol vs Megase u postmenopausalpatients s metastatskim karcinomom dojke koji je recidiv followingtamoxifen. Zbornik ASCO, 1997 16, abstr.542.

18. Houston SJ. Rivizor vs aminoglutetimid u drugi lineendocrine liječenju pacijenata u menopauzi naprednim rak dojke nakon neuspjeha tamoksifen. Dojke, 1997, 6, 244.

19. Stein R., C. Coombes, Howell A Osnova hormonska raka therapyof. U: Oxford Textbook of onkologiju / Ed. M. Peckham et al. Oxford Medicinski Objava. 1995. 629-648.

20. Thuelrimann B Paridaens R, Semin D, et al. Treća linija hormonaltreatment s eksemestanaje u postmenopauzi bolesnika s advancedbreast raka napreduju na aminoglutetimid: faza II multicentermultinational studija - eksemestan Study Group. Eur J Cancer 33: 1767-1773., 1997

21. Kvinnsland S, Ankler G, Dirix LY, et al. Antitumorski efficacyof eksemestana, novi oralni ireverzibilni inhibitor aromataze inpostmenopausal bolesnika sa metastatskim karcinomom dojke, failingtamoxifen. Br Cancer Res Treat 46:55, 1997 (Abstr).