Hormonska terapija u onkologiji

• uvod
• Vrste hormonsku terapiju
• Predviđanje učinkovitosti hormonsku terapiju
• Otpornost na hormonalnu terapiju
• kontroverzna pitanja

uvod

Hormoni igraju važnu ulogu u nastanku i rastu brojnih vrsta raka, uključujući rak rodnice, jajnika, štitnjače, gušterače, te razne probavnog, melanom i meningiome. Najočitiji dokaz o stimulirajućeg učinka na tumor hormona rasta je veza između spolnih hormona i ciljnih organa rak hormona, naročito između estrogena i progesterona i karcinoma dojke i rak endometrija te androgena prostate. Cilj hormonske terapije u malignih tumora je minimizirati sadržaj hormona u krvi, za stimulaciju rasta tumora ili blokiraju vezanje hormona na receptore u stanicama tumora. U oba slučaja moguće je postići regresija tumora inhibiciju proliferacije tumorskih stanica i indukciju apoptoze.

Principi hormonsku terapiju malignih tumora:

• moguće postići smanjenje hormona koji stimulira proliferaciju stanica ili da blokiraju vezanje hormona s receptorima stanica,
• potisnuti proliferaciju stanica i induciraju programiranu smrt stanica tumora.

Učinak nadomjesne hormonske terapije je obično ograničen na određenu hormona ciljnih organa, međutim, nuspojave povezane s oštećenjem funkcije drugih organa, su rijetki. To je to zbog bolje podnošljivosti hormonske terapije u usporedbi s kemoterapijom. Osim toga, hormonsku terapiju, i u naprednoj malignosti može dati trajan antitumorski učinak. Međutim, ponekad je tumor koji se razvio kod hormonski ovisnog tijelo je otporan na hormonsku terapiju od početka ili recidiva ili postupno gubi osjetljivost na hormona lijekova u postupku liječenja. Dakle, većina pacijenata s rakom dojke i raka prostate nisu osjetljivi na hormone, umiru.

Tumori koji su osjetljivi na hormone

Spolni hormoni:

• Dojke i prostate, rak endometrija,
• rak bubrega, meningeom. Peptidni hormoni:
• rak štitnjače, neuroendokrini tumori, karcinoidni.

Vrste hormonsku terapiju

ablacija endokrini

Muškarci i žene prije menopauze glavni sintezu spolnih hormona mjesto su sex žlijezde. Nakon kastracija krv testosterona kod muškaraca smanjuje više od 95%, a za žene u predmenopauzi estrogena smanjuje od 60% (u odnosu na razini jajnika u folikularnoj fazi ciklusa). Ove endokrine promjene uzrokuju kliničko poboljšanje od oko 80% bolesnika s metastatskim karcinomom prostate i 30-40% premenopauzi bolesnika s daleko uznapredovalim rakom dojke. Ooforektomijom raka dojke kod žena u postmenopauzi je neučinkovito, budući da se količina estrogena iz jajnika blago sintetiziranih.

U uznapredovalim rakom dojke u žena u postmenopauzi počeo provoditi adrenalektomiju i hypophysectomy, s obzirom da je kod žena u postmenopauzi, estrogeni su proizvedeni u nadbubrežne žlijezde. Klinički učinak nakon tih intervencija je zabilježena u oko trećine bolesnika, ali operacija je povezana s povećanim rizikom od komplikacija i, osim lučenja spolnih hormona i eliminira druge hormone. Postizanje klinički učinak ne zbiva u svih bolesnika, a nepovratna šteta hormonalni profil nakon uklanjanja endokrini organ bio je poticaj za razvoj alternativnih metoda liječenja, posebno lijek koji je više specifičan uzrok reverzibilni promjene u hormonalnim razinama. Dakle, ako terapija lijekovima je neučinkovit, ukidanje lijekova dovodi do uspostave normalne razine hormona i na taj način pomaže u sprječavanju ozbiljne nuspojave.

Liječenje visokim dozama hormona agonista

Gonadotropin-oslobađajućeg hormona - luteinizirajući (LH) i folikul-stimulirajućeg hormona (FSH), hormon - stimulira sintezu jajnika estrogen. Sinteza i lučenje hormona gonadotropnih hipofize, zauzvrat, je regulirano hipotalamo hormona koji oslobađa gonadotropin (ili moteniiziruyuschim oslobodi hormon). Visoko aktivni agonisti GnRH sintetizirani uz zamjenu u tome netočne aminokiseline. Kada dodjeljivanje tih agonista za kratko vrijeme, oni uzrokuju brzo oslobađanje gonadotropina, ali dugoročno zadatak smanjiti osjetljivost hormonskih receptora u hipofizi. Kao rezultat toga, razine u krvi pada gonadotropina potisnut njihov stimulirajući učinak na jajnike, koncentracija spolnih hormona u krvi dosegne razinu označenu na kastracijom. Trenutno dostupni pripravci agonista GnRH, dugo-djelujući injekciju, što je jedan na postizanje i održavanje dugoročnog učinka medicinske kastracije. Primjena agonista GnRH kod karcinoma dojke u žena u premenopauzi, i rak prostate omogućuje dobivanje antitumorski učinak ekvivalentan kirurškom kastracijom.

Sličan mehanizam djelovanja na tumore ovisne o hormonima podlozi protutumorskog učinka farmakoloških doza spolnih hormona, kao što su:

• estrogeni (dietilstilbestrol);
• progestini () medroksiprogesteron i megestrol,
• androgena (fluoksimesteron i testolakton).

Niže, fiziološke doze tih hormona može ubrzati rast tumora.

Osim specifičnog učinka hormona očituje u smanjenju osjetljivosti receptora u ciljanim organima, ti lijekovi mogu imati nespecifične učinke i povećati sklonost venske tromboze. Osim toga, njihov zadatak u početku može poboljšati rast tumora. Unatoč tome, oni su učinkoviti u kliničku primjenu (na primjer, visoka doza progestina - karcinom endometrija i raka dojke).

Inhibicija enzima koji sudjeluju u sintezi seksualnih hormona

Taj pristup može se ilustrirati aromataznih inhibitora. Aromataze - enzim koji pretvara androgena u estrogene, koji je zadnja karika u sintezi spolnih hormona. Kod žena u postmenopauzi, estrogeni se uglavnom nastaju mehanizma aromataze. Stoga, inhibicija aromataze - specifičnija metoda za suzbijanje sinteze estrogena. Budući da biosinteza estrogena može se također pojaviti u ne endokrinog tkiva poput adipoznog tkiva i tumora (naročito u žena u postmenopauzi), a zatim pomoću inhibitore aromataze može postići veće smanjenje estrogena, od strane adrenalektomije.

Razvila dva osnovna tipa aromataznih inhibitora.

• Steroid, ili inhibitori tipa I, - ometaju vezivanje androgena (supstrata) s katalitičkom mjestu enzima.
• Nesteroidne inhibitore ili tip II - sprečavaju interakciju sa citokrom sustav P450.

Farmakološka aktivnost i specifičnost prvih inhibitora tipa II, kao što su aminoglutetimid, bila niska. Oni potiskuju aktivnost drugih enzima koji djeluju na metaboličke konverzije steroida i ima sličan protetske skupine citokroma P450 nužno dodijeliti zamjensku terapiju. Moderne aromatazni inhibitori tipa II - triazola derivata (anastrozol, letrozol, vorozol) - djelovanje na svojim izvrsnim 2000 puta za aminoglutetimid i imaju različite stupnjeve afinitet za citokrom P450 aromataze selektivno inhibira biosintezu estrogena. S tim pripravaka može postići nakon menopauze pad estrogena u koncentraciji ispod praga bez utjecaja na koncentraciju ostalih steroidnih hormona.

Aromatazni inhibitori tipa I i formestan eksemestana smatraju „” inhibitori suicidalne pod djelovanjem aromataze, oni su podijeljeni u aktivnih međuprodukata, da se blokira. Biosinteza estrogena može nastaviti tek nakon formiranja aromataze molekula de novo.

Antagonisti steroidnih spolnih hormona

Ova skupina lijekova blokiraju učinke spolnih hormona imaju tendenciju da se na njihovu razinu receptora. Estrogen antagonisti su bili sintetizirani, progesteron i androgen receptora. Najznačajniji iskustvo stečeno na korištenje anti-estrogena tamoksifen za rak dojke. Tamoksifen se veže na receptore estrogena i blokovi učinke endogenog estrogena. Klinički učinak je vjerojatno zbog tumora koji imaju estrogenske receptore.

Tamoksifen je potpuna blokada estrogena i trofični djelovanja mogu manifestirati na dio estrogensku aktivnost, posebice kada je mala količina endogenog estrogena. To je zbog zaštitnog djelovanja tamoksifena na kosti (osteoporoza sprečava), kao i neželjene stimulirajućeg učinka na proliferaciju endometrija, što može uzrokovati tvorbu polipa i (rijetko), rak endometrija. Pripravci pripravljeni s višim „čistog” antiestrogen djelovanja, na primjer fulvestrant potpuno blokira učinak na transkripciju regulacije estrogen receptora. Ovaj lijek može biti učinkovit u nekih bolesnika s rakom dojke čiji tumori otporni na tamoksifen.

Antiandrogene kao što je flutamid, Casodex te su učinkoviti za rak prostate. Anti-gestageni, kao što su RU-486 i onapriston, su korišteni za liječenje raka endometrija dojke.

Odabir vrste hormonsku terapiju

• Kastracija (kirurške ili medicinske).
• Blokada sinteze, na primjer aromataze reakciju.
• Blokada spolnih hormona receptora.
• Kombinirana terapija.

VIDEO: O hormonske nadomjesne terapije

Monoterapije i kombinirane terapije hormonske

Temelji se na činjenici da se u mnogim tumorima, kemoterapija je učinkovitiji od monotorapiya, vjeruje se da je kombinirana hormonska terapija također će biti učinkovitiji od monoterapije. U stvari, u većini slučajeva u kombinaciji imenovanje nekoliko hormonska terapija samo dovodi do povećanja njihove toksičnosti, bez značajnog utjecaja na učinkovitost liječenja. Međutim, postoji nekoliko iznimaka ovog pravila.

raka dojke

U uznapredovalog karcinoma dojke u žena u premenopauzi je kastracija u kombinaciji s tamoksifenom učinkovitiji od navedenih tretmana zasebno.

Spojeni tamoksifen i inhibitore aromataze u uznapredovalim rakom nemaju nikakvu prednost u odnosu na imenovanje samo inhibitore aromataze u naprednim postupku ili dodatne terapije.

Uz sukcesiji vrsta hormona nakon prethodno neuspješne terapije raka daleko-otišao dodjelu drugog i trećeg pripreme mogu biti učinkovite.

rak prostate

Kastracija u vezi sa imenovanjem anti-androgen nema značajne prednosti u odnosu na obavljanje samo kastraciju.

Nosa nakon kastracije antiandrogenom u progresivni rast tumora može biti djelotvorna.

Predviđanje učinkovitosti hormonsku terapiju

Jer hormonska terapija je djelotvorna kada se ne svi tumori, dodijeliti svim pacijentima neselektivno - znači predmeta pacijenata s tumorima rezistentnim na nepotrebnog rizika od nuspojava i odgoditi liječenje drugih, možda još učinkovite metode, kao što je kemoterapija.

Video: hormona liječenje hipotireoze - hormonske terapije, pretilost hipotireoze

U današnje vrijeme još nismo otkrili apsolutne biomarkera koji točno predviđaju učinkovitost hormonske terapije. U slučaju karcinoma dojke najčešće upotrebljavaju su prediktor estrogenski receptor (ER). U 60-75% pacijenata s karcinomom dojke ER tumor otkriven biokemijskim ili imunohistokemijska postupcima. Napredni tumori ER-pozitivnih pogodni za hormonsku terapiju kod dvije trećine slučajevima, a kad su ER-negativnih tumora, hormonske terapije je učinkovita je manje od 10% slučajeva. Najčešće osjetljiv na hormonske terapije tumora koje eksprimiraju i estrogen i progesteronske receptore (PR). Većina ER-negativnih tumora koji su osjetljivi na hormonsku terapiju, je PR-pozitivna.

Značenje druge markere, na primjer, progesteron receptora u endometriju raka, nije dovoljno jasno, a uloga androgene receptore u predviđanju i učinkovitu nadomjesnu hormonsku terapiju karcinoma prostate još nije dokazana.

Odgovor na hormonsku terapiju prethodno provedena i trajanje relapsa bez razdoblju može predvidjeti učinkovitost hormonske terapije drugom retku. Dok progresije tumora tijekom liječenja hormonalnih lijekova prvom redu pokazuje da će biti relativno otporna na druge hormonalne lijekove, učinci hormonalnih lijekova doseći drugu liniju u 30-40% slučajeva, a treći - u 20-30%.

Otpornost na hormonalnu terapiju

Otpornost na hormonske terapije mogu biti primarni (odgovor na hormonsku terapiju nedostaje od početka) i stečene (unatoč početnom odgovoru na hormonsku terapiju u liječenju tumora počinje ponovno rasti). Nekoliko mehanizmi otpora.

primarna rezistencija

Kao rezultat mutacije počinje hormonski neovisan proliferaciju tumorskih stanica s gubitkom hormonskih receptora, kao i bez njega.

hormonska prijenos signala put održava, a percepcija signal razbijen (npr zbog mutacije hormon receptorom).

Stimulacija nije hormonalnih putevima prijenosa signala, kao što su „šumova” povezane s prisutnosti broja receptora faktora rasta [in vitro pokazuje mogućnost međusobnog smetnji i ER receptor faktora epidermalnog rasta (EGFR), karcinoma dojke u].

stečena otpornost

Izbor klonalne putevima prijenosa signala koji je gore spomenuto.

Povećana proizvodnja hormona ili hormonskog receptora.

Poremećaj interakcijom hormona i njegovog receptora, stanice paradoksalno odgovor na antagonist hormona djelovanja (ovo potvrđuje kliničkih opažanja u bolesnika s uznapredovalim rakom dojke tamoksifenom kada ukinuo i za pacijenta s poodmaklim karcinomom prostate kada poništio blokatore androgen receptora).

Indukcija enzima uključenih u antagonista biotransformacija hormona, što dovodi do smanjenja intracelularne koncentracije.

kontroverzna pitanja

Trajanje adjuvantne terapije

Ako hormon terapije deprivacije citostaticima, ali ne i citotoksičnih, to ne bi trebao biti prekinut. Prigovor takvom pristupu - sposobnost da se razvije otpornost na hormonalne lijekove s dugoročnom korištenju njega povezan s popratnim promjenama u fenotipu tumorskih stanica. Dakle, veći efekt može se postići otkazivanjem nekih pripreme i nastavak hormonska terapija s drugim lijekovima za koje ne postoji cross-otpornost.

Himiogormonalnaya terapija

Učinkovitost hormonske terapije i kemoterapije u kombinaciji koristi kao osnova za imenovanje onkoloških pacijenata himiogormonalnoy terapije. Međutim, hormonska sredstva, inhibiranje rasta tumorskih stanica može oslabiti djelovanje kemoterapijska sredstva, čija se aktivnost pojavljuje uglavnom u odnosu na dijeljenjem stanica. Valjanost takvim slučajevima navedeno za pomoćnu terapiju raka dojke. Općenito, kemoterapija i hormonska najbolje učiniti u nizu, a ne istodobno, i hormonska terapija se primjenjuje nakon završetka kemoterapije.