Farmakologija glibenklamid (maninil): izgledi za primjenu na rubu XXI stoljeća
L.V.Nedosugova
sadržaj
Moskva medicinska akademija. IMSechenov
Dijabetesa melitusa tipa II, iliinsulinonezavisimy dijabetes mellitus (NIDDM), -geterogennoe bolest karakterizira inzulinska narusheniemsekretsii koja postane nedovoljno dlyapreodoleniya periferne otpornosti na inzulin djelovanja tkaneyk hormona. To smanjuje biologicheskiyeffekt inzulina i razvija hronicheskayagiperglikemiya. Dva glavna veza INSD- patogeneza inzulinske otpornosti inarushenie perifernog tkiva izlučivanje inzulina - ovisno vretsiproknoy su: što je niža osjetljivost kinsulinu, veća mora vyrabatyvatbeta hormon-stanicu da prevladaju barijere, a s druge strane, što je veća koncentracija inzulina u krvi, nizhechuvstvitelnost tome perifernim tkivima , Vrezultate razvija zatvoreni krug, rezultat kotorogostanovitsya relativni nedostatak inzulina vsledstviegeneticheskoy neuspjeh beta stanica za dodatno egogipersekretsii. Postoje dva podtipa NIDDM, iako provestichetkuyu granica između njih je vrlo teško: a) NIDDM ubolnyh normalne težine, dok kotorompreobladaet kršenje lučenje insulina- b) ubolnyh NIDDM pretilo kada je više vyrazhenainsulinorezistentnost perifernih tkiva, akompensatornaya hiperinzulinemiju karakterističan tuchnyhbolnyh, nedovoljna ,
NIDDM liječenje zahtijeva primeneniyatakih sredstva koja bi mogla narushennuyusekretsiyu normalizacije osjetljivost na inzulin i povećanje nemuperifericheskih tkiva. Od svih arsenalaprotivodiabeticheskih pripreme (tablica. 1) tolkoproizvodnye sulfonilureje može djelovati na obaosnovnyh patogenim veze NIDDM. Jedan naiboleeeffektivnyh sulfonilureje ostaetsyaglibenklamid isporučuje uglavnom&ldquo-Berlin-Chemie&rdquo- (Njemačka) pod nazvaniemManinil. Glibenklamid - proizvodnoesulfonilmocheviny II generacije. To se sintetizira ivnedren u praksi u 1969. Do kraja svog primjena tretegodesyatiletiya mnogoneodnoznachnyh akumulirane informacije o lijeku koji trebuetpodvedeniya neke rezultate i pregled perspektive.
TABLICA 1. pripravci grupe peroralnyhprotivodiabeticheskih
Gruppapreparatov
Vsasyvanieglyukozy
Utilizatsiyaglyukozy
Sekretsiyainsulina
kinsulinu osjetljivost
Bigvanide (metformin)
dolje
gore
;
gore
Inhibitori Kishechnyha-glukozidaze (akarboza, miglitol)
dolje
;
;
;
Sensitayzery""inzulin (troglitazon)
;
;
;
gore
Proizvodnyesulfonilmocheviny
I generacije (tolbutamid, klorpropamid, carbutamid)
;
gore
gore
gore
II generacije (glibenklamid, gliklazid, glikvidon, glipizid,
;
gore
gore
gore
Mehanizam djelovanja
Derivati sulfonilmochevinystimuliruyut izlučivanja inzulina interakcijom receptora sospetsificheskimi membranybeta plazma stanice [1,2] da umreženi iliintegrirovany ATP-ovisne K + -kanalovplazmaticheskih strukturu membrane (Sl. 1) [3].
Sl. 1. Mehanizam deystviyaproizvodnyh sulfonilurea (s / m)
Potonji igraju ključnu ulogu vprotsesse depolarizaciju stanične membrane. Kada izmeneniikontsentratsii ATP K + kanali su zatvoreni, što dovodi kdepolyarizatsii membrane, otvaranje napon-zavisimyhSa + kanala i ulazak kalcijevih iona u stanicu. Vrezultate vnutrikletochnogokaltsiya koncentracija raste, pri čemu se sokraschenievnutrikletochnyh sekretsiyainsulina mikrofilamenti i stimulira beta-stanica eksocitozu [4]. Privzaimodeystvii sulfoniluree sretseptorami beta stanica pojavljuje zatvaranje K + -channels cijeli iinitsiiruetsya lanca događaja opisanih gore, ukida stimulacija izlučivanja inzulina [1] .Neodinakovoe vezanje na specifične retseptoramiproizvodnyh sulfonilurei uzrokuje njihovo razlichnuyusposobnost stimulira izlučivanje insulina- naiboleevyrazhen učinak glibenklamida u [5].
Glibenklamid stimuliruetsekretsiyu inzulina u skladu s razinom glyukozyblagodarya povećavaju osjetljivost beta stanica zavisnih kglyukozo inzulinotropni polipeptida (GIP) [6,7]. Povećanog lučenja inzulina i chuvstvitelnostibeta stanice na razinu glukoze, patogeneticheskiopravdannoe u NIDDM bolesnika s normalnom tjelesnom težinom, čini se sasvim prihvatljivo u bolesnika s NIDDM iozhireniem kao hiperinzulinemija usugublyaetinsulinorezistentnost, a mi tako samo vyvodimporochny krug na višu prijelazu spirale. Lismysl je u ovom slučaju primijeniti glibenklamid u bolnyhozhireniem? Ne da li će doprinijeti uvelicheniyumassy tijelo poboljšanjem apetita za sekreciju vliyaniempovyshennoy inzulina?
To prilično razumno somneniyabyli raspršio istraživanja koji je potvrdio&ldquo-extrapancreatic&rdquo- effektglibenklamida. Pokazano je da se povyshaetchuvstvitelnost inzulina tkiva zbog povysheniyachisla inzulin receptora i njihova afiniteta za gormonudazhe u uvjetima hiperinzulinemija [8,9]. Uvelicheniechuvstvitelnosti inzulin vozrastaniemaktivnosti povezati s receptorskih tirozin kinaza initsiiruyuscheybiologichesky učinak hormona [8] koja proyavlyaetsyapovysheniem aktivnost glikogen mišićnog tkiva, [10], smanjuju proizvodnju glukoze u jetri [11], povećanje iskoristivosti glukoze u perifernim tkivima.
Tako vosstanavlivayachuvstvitelnost na inzulin u perifernim tkivima u odgovarajuću isposobnost izlučivanje insulina u zavisimostiot glikemije, glibenklamid klyuchevyezvenya utječe na patogenezu NIDDM. Tako dugo lechenieglibenklamidom insulinav povezan s smanjen u odnosu s koncentracijom prije tretmana nafone smanjenje glikemije i otpornost na inzulin.
Kardiotoksi ilikardioprotektivnost?
Dijabetes povyshaetsmertnost od kardiovaskularnih bolesti u 4 raza.V prvenstveno odnosi NIDDM poskolkuharakternaya za njega hiperinzulinemija iinsulinorezistentnost ubrzati progressirovanieateroskleroza. Kompenzacija ugljikohidrata obmenasposobstvuet spriječiti napredovanje sosudistyhoslozhneny uključujući makroangiopatija [12,13]. Kao uzheupominalos, hipoglikemijsko djelovanje povezano s preparatovsulfonilmocheviny stimulaciju sekretsiiinsulina, zbog njihove sposobnosti zakryvatATF-ovisnih K + kanala membranybeta plazmi stanice i uzrokuje otvaranje naponsku zavisimyhSa + kanala, a time i povećanje kontsentratsiyavnutrikletochnogo kalcija i potiče oslobađanje ATP-ovisne insulina.Odnako K + kanali su prisutni naplazmaticheskih membrane mnogim tkivima, kao kakgladkaya i skeletnim mišićima, mozgu imiokardialnye stanica. Naravno predpolozhitvozmozhnost negativan utjecaj zatvaranja K koncentracija + -channels ipovysheniya međustaničnog kalcija nasostoyanie miokarda, osobito kod ishemijskih stanja. Prigipoksii ili smanjenje miokarda vnutrikletochnogosoderzhaniya ATP dovodi do otkrića ATP zavisimyhK + kanala. Se dobije kalij iona iz stanice miokardainitsiiruet polarizacije stanične membrane, sprečavanje ulaska kalcijevih iona ukorachivayapotentsial djelovanje i kontrakcije amplituda myocardiocytes koja učinkovito smanjuje potrebu miokarda za kisikom naknadno oštećenja. Nadalje, otkrytieK + kanala smanjuje vaskularnu rezistenciju, povyshaetkoronarny protok krvi i opskrbu miokarda kisikom [14]. Dakle, ATP-ovisnih K + kanala igrayutprotektivnuyu uloga protiv oštećenja miokarda priishemii i potencijalni negativni utjecaj na stanje proizvodnyhsulfonilmocheviny dostatochnovelika miokarda.
U sredinom 70-poyavilispublikatsii, pokazuju povećani rizik kardiovaskularnih bolesti kod smertiot primeneniiproizvodnyh prve generacije sulfonilurea, vchastnosti tolbutamid [15]. Veliki broj posvećen issledovaniybylo i glibenklamid. Dannyedostatochno dobila kontradiktorno, koji je najvjerojatnije objasniti razlike metodologija eksperimenata. U vsehissledovaniyah, pokazali djelovanje otritsatelnyekardialnye glibenklamid, vvysokih lijek intravenozno ili intrakoronarne doze koje se nikako ne može usporediti s oralnom priemompreparata NIDDM pacijenata kada glibenklamid bystrookislyaetsya koji kruži u krvi povezana s belkamiplazmy obliku (99% vezivanja) [16,17] , Klinicheskieissledovaniya, naprotiv, pokazali kardioprotektivnyyeffekt glibenklamid [18,19]. Nađeno je chtochuvstvitelnost ATP-ovisnih K + kanala u myocardiocytes kglibenklamidu značajno niže od vbeta stanicama gušterače [20,21]. Etimobyasnyaetsya smanjenje smrtnosti pacijenata s NIDDM infarktom otinfarkta 24% na recepciji I preparatovsulfonilmocheviny generacije do 8%, na lecheniiglibenklamidom [22].
Jedan od glavnih razloga gibelibolnyh u akutnim infarktom miokarda yavlyayutsyazheludochkovye aritmije izazvao snizheniemkontsentratsii unutarstanični kalija u ishemii.Glibenklamid pruža antiaritmik učinak u odnosu na druge sulfonilureje [23,24]. Antiaritmik učinak glibenklamidaobuslovlen svoju sposobnost da zatvoriti ATP zavisimyeK + kanale i spriječi prekomjerni gubitak kaliyakletkami ishemije miokarda.
Sažimanja moguće vliyaniyuglibenklamida na kardiovaskularni sustav, mozhnozaklyuchit da pripravak ima učinak skoreekardioprotektivnym meke deystvieego na ATP-ovisnih K + kanala myocardiocytes neusugublyaet ishemije miokarda kod pacijenata s bolešću koronarne arterije i kalij predotvraschaetchrezmernuyu gubitka, a time priishemii miokarda aritmije. Sve to omogućuje rekomendovatglibenklamid za liječenje NIDDM pacijenata s bolesti koronarnih arterija.
Praktična primjena: Novi stari ili nepoznato o poznatom
Cilj liječenja NIDDM -Poboljšanje kvalitetu života korrektsiimetabolicheskih kršenja klinicheskoysimptomatiki smanjenje i sprečavanje kasne sosudistyhoslozhneny. Nažalost, samo 20% NIDDM vnovvyyavlennogo ovaj cilj je moguće ostvariti preko schetizmeneniya način života, prehrane i povećati fizicheskoyaktivnosti. U drugim slučajevima, imamo primenyatsaharosnizhayuschie sredstva.
Nemikronizirovannaya formaglibenklamida (Manin-5) horoscho poznate endokrinologamkak hipoglikemici sredstva [25] i farmakodinamika .Farmakokinetika lijeka ovisi otmnogih čimbenika kao što su razine glikemije, a doza vozrastpatsienta [25-27]. Da bi se postigla potrebnu dozu optimalnogoeffekta titracije, t.e.postepenny odabir najučinkovitijeg minimalnoydozirovki. Nažalost biodostupnostnemikronizirovannoy oblik glibenklamid sostavlyaet24-69%, a koncentracija u krvi dosiže maksimumacherez 4-6 sati nakon doziranja vnutr.Ckorost apsorpcije lijeka ovisi o dostupnosti skorostioporozhneniya želuca i autonomnu neuropatiju [28]. Poluživot je od 10 do 12 sati, asaharosnizhayuschy učinak traje 24 ch.Glibenklamid 99% vezana na proteine plazme. Egookislennye metaboliti izlučuju putem bubrega i kishechnikomprimerno u jednakim omjerima. S obzirom na informacije ofarmakokinetike nemikronizirovannoy obliku preparata, možemo pretpostaviti mogućnost nekotoryhpobochnyh efekata i upozoriti ih. Najčešće razviti eksplicitan priispolzovanii glibenklamid iliskrytye smanjenja šećera u krvi stanju kotoryesposobstvuyut povećanje tjelesne težine bolesnika, a narastaniyuinsulinorezistentnosti pogoršati kardiovaskularni sosudistyhnarusheny (ubrzanje potezima, hipertenzivna kriza, itd). Sve je to zbog predoziranja Glibenclamid simptomatikabyvaet, kogdanarusheniya metabolizam ugljikohidrata povezan srikoshetnoy hiperglikemiju i prejedanje, oshibochnorastsenivayutsya liječnika kao znak neučinkovitosti lecheniyai osnova za povećanje doze. Kao što je gore navedeno, maksimalni učinak s minimalnim oslozhneniymozhno rizika postići samo kroz postupno i medlennogouvelicheniya doze. Neophodan uvjet doza pravilnostipodbora je strogo pridržavanje patsientomnizkokaloriynoy (pretilosti kod NIDDM) i isocaloric (na normalne tjelesne težine) prehrane. Prekomjerno stimulyatsiyasekretsii inzulin opažena samo primeneniiglibenklamida prejedanja, jer preparatpovyshaet osjetljivosti beta stanica za GIP [16,17] istimuliruet izlučivanja inzulina u skladu s urovnemglikemii. U ispravno odabrana doza glibenklamid nafone točna dijeta terapije, nasuprot tome, omogućava smanjenje dlitelnomprimenenii tsirkuliruyuschegoinsulina ako zbog vosstanovleniyuchuvstvitelnosti perifernim tkivima na inzulin, smanjuje razinu glukoze u krvi [28]. Liječenje Maninilomrekomenduetsya počevši od 2,5 mg ujutro hours- prineobhodimosti doza povećana na tjednoj intervalamine više od 2,5 mg / dan za postizanje potrebne doze kompensatsii.Kogda prelazi 10 mg / dan, luchshegoeffekta može postići s dvostrukim primeneniipreparata.
Naravno, želja spetsialistovimet učinkoviti lijek, manje vyzyvayuschiynezhelatelnye reakciju na prvom mjestu, hipoglikemije, debljanje i narastanieinsulinorezistentnosti. Za ovu svrhu razrabotanymikronizirovannye obliku glibenklamid (1,75 mg Mannino i3,5 mg) ima puni biodostupnost, farmakokinetiku i farmakodinamiku meke, bolsheyeffektiv- NOSTA pri nižem doziranju. Blagodaryabystromu otapanje i apsorpcija (puni vysvobozhdeniedeystvuyuschego tvar unutar 5 minuta nakon mikronizacije rastvoreniyaza računa aktivnog sastojka), mikronizirani oblik može uzeti neposredstvennopered obroka, te postizanje glatke maksimalnoykontsentratsii preko 1.7 h (1,75 mg) i 2.5 h (3 5 mg), tj. na vrhuncu postprandijalne hiperglikemije, pozvolyaetizbezhat rizik od hipoglikemijski država mezhdupriemami hranu. Poluživot mikronizirovannyhform glibenklamid 10 sati i dlitelnostsaharosnizhayuschego djelovanje - 24 h kao unemikronizirovannoy obliku. Cijeli biodostupnostpreparata smanjuje dnevne potrebe vglibenklamide 30-40%. Izbor korijen dozymikronizirovannogo glibenklamid preporuča sodnokratnogo prima 1,75 mg na doručak-dozuuvelichivayut nije ranije nego nakon 7-10 dana dodostizheniya najbolji učinak. Lijek ne sleduetnaznachat u dozi od 20 mg / dan.
Konačno bolnyhINSD stanje može se pokvariti zbog smanjenja sposobnostibeta-stanice da izlučuju inzulin i / ili koji se manifestira progressirovaniyainsulinorezistentnosti uhudsheniemmetabolicheskogo kontrolu i razvoj oralne vtorichnoyrezistentnosti hipoglikemijsko preparatam.Glibenklamid produžuje vrijeme od početne do narusheniyobmena potrebno odredište zamestitelnoyinsulinoterapii sekundarni otpor zbog kperoralnym hipoglikemicima [29 30] .Kombinatsiya glibenklamid na inzulin OAPC yaet snizitdozu potonji i izbjegne značajno uvelicheniyamassy tijelo [31]. Inzulin noću dlyapodavleniya prekomjerne proizvodnje glukoze u jetri i priemglibenklamida dana - Danas schitaetsyanaibolee učinkovito liječenje pacijenata s režim sekundarne rezistencije srazvivayuscheysya peroralnymprotivodiabeticheskim lijekove [32]. Glibenklamideffektiven u malim dozama (ne prelaze 2.5-5 mg) vsochetanii metformin [33] i akarbozu. [34] Podobnyekombinatsii mogu postići bolju metabolicheskogokontrolya pomoću mnogo manje dozglibenklamida. U borbi vtorichnoyrezistentnostyu na oralni hipoglikemijski preparatamglibenklamid mogu koristiti u kombinaciji sa drugimisredstvami koji povećavaju osjetljivost na inzulin (na primjer, troglitazon) [35]. Tako, glibenklamid učinkovito kompenzira netolko metabolizam ugljikohidrata u obliku monoterapije, ali također u kombinaciji s drugim antidijabetičkim sredstvima.
Mogući nedostaci terapije INSDglibenklamidom, kao što je rizik od hipoglikemije, tijela uvelicheniyamassy i pogoršanje ishemije miokarda kod pacijenata s NIDDM, u kombinaciji s koronarnom bolesti arterija, detaljni rassmotreniiokazyvayutsya posljedica neispravnog taktikilecheniya (predoziranja i propuštanje dietyobuslovlivayut hipoglikemija i debljanje), ili također pretjeranim (predpolagaemayakardiotoksichnost lijeka) , Naprotiv, vyyavlenkardioprotektivny antiaritmičkom effektglibenklamida, što nam omogućava da preporuči etotpreparat, posebno njegove mikronizirovannnye obliku dlyalecheniya bolesnika s NIDDM i koronarne bolesti srca (kao s normalnim massoytela i pretilosti) srednje i stare vozrasta.Pravilny odabira omogućuje doza izbezhatriska hipoglikemija i kardiovaskularne poremećaje idostignut maksimum rezultat za minimalnyhdozirovkah. Glibenklamid mogu koristiti vkombinatsii
saharosnizhayuschimisredstvami druge, što dovodi do povećanja effektivnostilecheniya.
1. Boyd A. Sulphonylureareceptors, ionski kanali i vinske mušice. Dijabetes, 1988,37, 847-856.
2. O&ć-Meara N. et al.Effects od gliburid na beta-staničnog odgovora na toglucose dijabetes mellitusa neovisnog o inzulinu. Am.J. Med., 1990, 89, 11-16.
3. Liječenje lijekom Groop L. ofnon-inzulin ovisan dijabetes melitus. U: G.Williams, J.Pickup (urednici). Udžbenik dijabetesa BlackwellScientific Publications, Oxford, 1997, 1-38.
4. pacijenata Beck-Nielsen H. liječenje ofNIDDM s peroralnim antidijabetičkih lijekova. U: C.Mogensen, E.Standl (eds). Farmakologija dijabetesa: sadašnje prakse i perspektive za budućnost. Berlin-NewYork, de Gruyter, 1991, 75-92.
5. Siconolfi-Baez L., BanerjiM., H. Karakterizacija i Lebovitz značenje ofsulphonylurea receptora. Diabetes Care, 1990, 13 (suppl.3), 2-8.
6. Meneilly G., M. Ash Bryer-et al. Učinak na osjetljivost gliburid beta stanica ovisan o toglucose inzulinotropsku polipeptida. DiabetesCare, 1992, 16, 110-114.
>7. Sandberg E., A. et Nylen al.Synergistic učinci GIP i glibenklamid na insulinand somatostatinske sekrecije. Diabetologia, 1992, 35 (Suppl. 1), A85.
8. Kolterman O., Gray R., ShpiroG. et al. Akutne i kronične učinci sulphonylureatherapy tipa II u dijabetičara. Dijabetes, 1984,33, 346-354.
9. Tankova T., Koev D. M. Karapeeva receptora inzulina kod dijabetičara withsecondary kvara na sulfoniluree, pomiješa withinsulin i u kombinaciji sa inzulinom + glibenclamide.IV Intern. Simpozij inzulinskih receptora i InsulinAction. Molekularni i klinički aspekti. Verona, 1990.204.
10. Nyomba B., Freymond D. et al. -Koštane mišića glikogen sintaze insubjects dijabetes ovisan mellitusafter gliburid terapiji inzulinu. Metab. Clin. Exp., 1990, 39,1204-1210.
11. Simonson D. Effects ofglyburide na in vivo inzulina posredovani glucosa disposal.Am. J. Med., 1990, 89 (Suppl. 2A), 47-50.
12. Abbot R. et al. Epidemiologyof nekih perifernih arterija nalaza u dijabetes muškaraca andwomen: iskustva iz Framingham studija. Am. J.Med., 1990, 88, 376-381.
13. R. Heine Role ofsulphonylureas u ne-inzulin-ovisan diabetesmellitus. Dio II. Iskustva. Horm. Metab. Res., 1996,28, 522-526.
14. Nichols C. et al.ATP-osjetljivih kalijevih kanala moduliranje domaći zamorčić akcijskog potencijala i ventrikularne kontrakcije. Circ.Res., 1991, 68, 281-287.
15. Klimt C Knotterud G., Meinert C, Prout T. Studija utjecaja ofhypoglycemic sredstva na vaskularne komplikacije bolničkih s dijabetesom u odrasloj dobi. Dijabetes, 1970, 19 (Suppl. 2), 747-815.
16. Groop L. sulfonilurea inNIDDM. Diabetes Care, 1992, 15, 737-754.
17. Olsen K., Kearns G., Kemp S.Glyburide vezanje za proteine i učinak albuminglication u djece, male djece, mladih odraslih osoba, andolder odraslih osoba s dijabetesom. J. Clin. Pharmacol., 1995,35, 739-745.
18. Fralix T. et al.Glibenclamide ne ukida preconditioningeffect na iznenadan u izolirano perfudiranom heart.Cardiovasc štakora. Res., 1993, 27, 630-637.
19. Grover G., Dzwonczyk S., Sleph P., Sargent C. ATP-osjetljive kalijeve channelblocker glibenclamid (glyburide) ne abolishpreconditioning na izoliranim srcima štakora ishemijskim. J. Pharmacol. Exp. Ter., 1993, 269, 559-564.
21. Leibowitz G., cerasi E.Sulphonylurea liječenje NIDDM pacijenata withcardiovascular bolesti: mač s dvije oštrice? Diabetologia, 1996, 39, 503-514.
22. Učinci Venkatech N. ofsulphonylureas na kalijev gubitak tijekom myocardialischemia i metaboličkom. Cirkulacija, 1989,80, 607.
23. Koltai M. et. dr. U roleof hipoglikemijski sulfonilureje u arrhythmiascontributing u smrtnosti u akutnom myocardialischemia. Acta Physiol. Hung., 1990, 75, 175-176.
24. Pogatsa G., M. Koltai, Ballagi-Pordany G. Utjecaj hypoglycaemicsulphonylurea spojeva na učestalost ventricularectopic otkucaja u NIDDM pacijenata liječenih s digitalis.Curr. Ter. Res., 1993, 53, 329-339.
25. Bijlstra P. et al. Selectiveinteraction od sulfonilureje derivata s vascularand pankreatitis K-kanala ATP u čovjeku. Diabetologia, 1995, 38 (Suppl. 1), A43.
26. Melander A., Bitzen P-O. et al. Sulfonilureje lijekovi protiv dijabetesa. Ažuriranje za theirclinical farmakologije i racionalne terapijske use.Drugs, 1998, 37, 58-72.
27. Hoffmann A., Fisher Y. i sur. Učinak hiperglikemije na apsorpcije ofgllibenclamide u pacijentu inzulin dependentdiabetes melitusa. Eur. J. Clin. Pharmacol., 1994, 47,53-55.
28. Schwinghammer T et al.Pharmacokinetics i farmakodinamiku gliburid inyoung i starije odrasle. Nedijabetičnim Clin. Pharm., 1991, 10, 532-538.
29. Lunetta M., et al Leonardi R.. Učinci kratkoročnih i dugoročnog glibenclamidetreatment o odgovoru pankreasa alfa i beta cellsto oralnu opterećenja glukoze u nastupa kod odraslih diabetes.Curr.Ther. Res., 1981, 30, 50.
30. Greco A., S. et Caputo al.The funkcije beta stanica kod NIDDM pacijenata s secondaryfailure: tri godine praćenje kombinirane oralhypoglycaemic i inzulinske terapije. Horm. Metab. Res., 1992, 24, 280-283.
31. Chun Chung Chow, Tzang L., J. Sorensen, Cockram C. Usporedba inzulina s orwithout nastavak oralnih hipoglikemijskih sredstava u thetreatment sekundarne greške u NIDDM patients.Diabetes Care, 1995, 18, 307-314.
32. Shank M., Del Prato S. et al. Spavanja inzulin / dan glipizid. Učinkoviti therapyfor sulfonilureje propusti u NIDDM. Dijabetes, 1995, 44,165-172.
33. Clauson P., S. Karlander Steen L., S. Efendic glibenklamid i spavanje NPHinsulin vs intenzivno liječenje inzulina sulphonylureafailure: jedna godina praćenja. Diabetologia, 1994, 37 (Suppl. 1), A163.
34. Wright A., otpadak C. et al.Efficacy ranog dodavanja metformina u sulphonylureain 614 pacijenata. Dijabetička Med., 1996, 13 (suppl. 7), A15.
35. Lefebvre, P. A. Scheen Theuse akarboze u prevenciji i liječenju ofhypoglycemia. Eur. J. Clin. Invest., 1994, 24 (suppl.3), 40-44.
36. Iwamoto Y. K. Kosaka, Kuzuta T. et al. Učinak kombinirane terapije oftroglitazone i sulfonilureja u bolesnika s tipom IIdiabetes koji su slabo kontrolira sulphonylureatherapy sama. Dijabetes Med., 1996, 13,365-370.

L.V.Nedosugova
Moskva medicinska akademija. IMSechenov
Dijabetesa melitusa tipa II, iliinsulinonezavisimy dijabetes mellitus (NIDDM), -geterogennoe bolest karakterizira inzulinska narusheniemsekretsii koja postane nedovoljno dlyapreodoleniya periferne otpornosti na inzulin djelovanja tkaneyk hormona. To smanjuje biologicheskiyeffekt inzulina i razvija hronicheskayagiperglikemiya. Dva glavna veza INSD- patogeneza inzulinske otpornosti inarushenie perifernog tkiva izlučivanje inzulina - ovisno vretsiproknoy su: što je niža osjetljivost kinsulinu, veća mora vyrabatyvatbeta hormon-stanicu da prevladaju barijere, a s druge strane, što je veća koncentracija inzulina u krvi, nizhechuvstvitelnost tome perifernim tkivima , Vrezultate razvija zatvoreni krug, rezultat kotorogostanovitsya relativni nedostatak inzulina vsledstviegeneticheskoy neuspjeh beta stanica za dodatno egogipersekretsii. Postoje dva podtipa NIDDM, iako provestichetkuyu granica između njih je vrlo teško: a) NIDDM ubolnyh normalne težine, dok kotorompreobladaet kršenje lučenje insulina- b) ubolnyh NIDDM pretilo kada je više vyrazhenainsulinorezistentnost perifernih tkiva, akompensatornaya hiperinzulinemiju karakterističan tuchnyhbolnyh, nedovoljna ,
NIDDM liječenje zahtijeva primeneniyatakih sredstva koja bi mogla narushennuyusekretsiyu normalizacije osjetljivost na inzulin i povećanje nemuperifericheskih tkiva. Od svih arsenalaprotivodiabeticheskih pripreme (tablica. 1) tolkoproizvodnye sulfonilureje može djelovati na obaosnovnyh patogenim veze NIDDM. Jedan naiboleeeffektivnyh sulfonilureje ostaetsyaglibenklamid isporučuje uglavnom&ldquo-Berlin-Chemie&rdquo- (Njemačka) pod nazvaniemManinil. Glibenklamid - proizvodnoesulfonilmocheviny II generacije. To se sintetizira ivnedren u praksi u 1969. Do kraja svog primjena tretegodesyatiletiya mnogoneodnoznachnyh akumulirane informacije o lijeku koji trebuetpodvedeniya neke rezultate i pregled perspektive.
TABLICA 1. pripravci grupe peroralnyhprotivodiabeticheskih
Gruppapreparatov
Vsasyvanieglyukozy
Utilizatsiyaglyukozy
Sekretsiyainsulina
kinsulinu osjetljivost
Bigvanide (metformin)
dolje
gore
;
gore
Inhibitori Kishechnyha-glukozidaze (akarboza, miglitol)
dolje
;
;
;
Sensitayzery""inzulin (troglitazon)
;
;
;
gore
Proizvodnyesulfonilmocheviny
I generacije (tolbutamid, klorpropamid, carbutamid)
;
gore
gore
gore
II generacije (glibenklamid, gliklazid, glikvidon, glipizid,
;
gore
gore
gore
Mehanizam djelovanja
Derivati sulfonilmochevinystimuliruyut izlučivanja inzulina interakcijom receptora sospetsificheskimi membranybeta plazma stanice [1,2] da umreženi iliintegrirovany ATP-ovisne K + -kanalovplazmaticheskih strukturu membrane (Sl. 1) [3].
Sl. 1. Mehanizam deystviyaproizvodnyh sulfonilurea (s / m)
Potonji igraju ključnu ulogu vprotsesse depolarizaciju stanične membrane. Kada izmeneniikontsentratsii ATP K + kanali su zatvoreni, što dovodi kdepolyarizatsii membrane, otvaranje napon-zavisimyhSa + kanala i ulazak kalcijevih iona u stanicu. Vrezultate vnutrikletochnogokaltsiya koncentracija raste, pri čemu se sokraschenievnutrikletochnyh sekretsiyainsulina mikrofilamenti i stimulira beta-stanica eksocitozu [4]. Privzaimodeystvii sulfoniluree sretseptorami beta stanica pojavljuje zatvaranje K + -channels cijeli iinitsiiruetsya lanca događaja opisanih gore, ukida stimulacija izlučivanja inzulina [1] .Neodinakovoe vezanje na specifične retseptoramiproizvodnyh sulfonilurei uzrokuje njihovo razlichnuyusposobnost stimulira izlučivanje insulina- naiboleevyrazhen učinak glibenklamida u [5].
Glibenklamid stimuliruetsekretsiyu inzulina u skladu s razinom glyukozyblagodarya povećavaju osjetljivost beta stanica zavisnih kglyukozo inzulinotropni polipeptida (GIP) [6,7]. Povećanog lučenja inzulina i chuvstvitelnostibeta stanice na razinu glukoze, patogeneticheskiopravdannoe u NIDDM bolesnika s normalnom tjelesnom težinom, čini se sasvim prihvatljivo u bolesnika s NIDDM iozhireniem kao hiperinzulinemija usugublyaetinsulinorezistentnost, a mi tako samo vyvodimporochny krug na višu prijelazu spirale. Lismysl je u ovom slučaju primijeniti glibenklamid u bolnyhozhireniem? Ne da li će doprinijeti uvelicheniyumassy tijelo poboljšanjem apetita za sekreciju vliyaniempovyshennoy inzulina?
To prilično razumno somneniyabyli raspršio istraživanja koji je potvrdio&ldquo-extrapancreatic&rdquo- effektglibenklamida. Pokazano je da se povyshaetchuvstvitelnost inzulina tkiva zbog povysheniyachisla inzulin receptora i njihova afiniteta za gormonudazhe u uvjetima hiperinzulinemija [8,9]. Uvelicheniechuvstvitelnosti inzulin vozrastaniemaktivnosti povezati s receptorskih tirozin kinaza initsiiruyuscheybiologichesky učinak hormona [8] koja proyavlyaetsyapovysheniem aktivnost glikogen mišićnog tkiva, [10], smanjuju proizvodnju glukoze u jetri [11], povećanje iskoristivosti glukoze u perifernim tkivima.
Tako vosstanavlivayachuvstvitelnost na inzulin u perifernim tkivima u odgovarajuću isposobnost izlučivanje insulina u zavisimostiot glikemije, glibenklamid klyuchevyezvenya utječe na patogenezu NIDDM. Tako dugo lechenieglibenklamidom insulinav povezan s smanjen u odnosu s koncentracijom prije tretmana nafone smanjenje glikemije i otpornost na inzulin.
Kardiotoksi ilikardioprotektivnost?
Dijabetes povyshaetsmertnost od kardiovaskularnih bolesti u 4 raza.V prvenstveno odnosi NIDDM poskolkuharakternaya za njega hiperinzulinemija iinsulinorezistentnost ubrzati progressirovanieateroskleroza. Kompenzacija ugljikohidrata obmenasposobstvuet spriječiti napredovanje sosudistyhoslozhneny uključujući makroangiopatija [12,13]. Kao uzheupominalos, hipoglikemijsko djelovanje povezano s preparatovsulfonilmocheviny stimulaciju sekretsiiinsulina, zbog njihove sposobnosti zakryvatATF-ovisnih K + kanala membranybeta plazmi stanice i uzrokuje otvaranje naponsku zavisimyhSa + kanala, a time i povećanje kontsentratsiyavnutrikletochnogo kalcija i potiče oslobađanje ATP-ovisne insulina.Odnako K + kanali su prisutni naplazmaticheskih membrane mnogim tkivima, kao kakgladkaya i skeletnim mišićima, mozgu imiokardialnye stanica. Naravno predpolozhitvozmozhnost negativan utjecaj zatvaranja K koncentracija + -channels ipovysheniya međustaničnog kalcija nasostoyanie miokarda, osobito kod ishemijskih stanja. Prigipoksii ili smanjenje miokarda vnutrikletochnogosoderzhaniya ATP dovodi do otkrića ATP zavisimyhK + kanala. Se dobije kalij iona iz stanice miokardainitsiiruet polarizacije stanične membrane, sprečavanje ulaska kalcijevih iona ukorachivayapotentsial djelovanje i kontrakcije amplituda myocardiocytes koja učinkovito smanjuje potrebu miokarda za kisikom naknadno oštećenja. Nadalje, otkrytieK + kanala smanjuje vaskularnu rezistenciju, povyshaetkoronarny protok krvi i opskrbu miokarda kisikom [14]. Dakle, ATP-ovisnih K + kanala igrayutprotektivnuyu uloga protiv oštećenja miokarda priishemii i potencijalni negativni utjecaj na stanje proizvodnyhsulfonilmocheviny dostatochnovelika miokarda.
U sredinom 70-poyavilispublikatsii, pokazuju povećani rizik kardiovaskularnih bolesti kod smertiot primeneniiproizvodnyh prve generacije sulfonilurea, vchastnosti tolbutamid [15]. Veliki broj posvećen issledovaniybylo i glibenklamid. Dannyedostatochno dobila kontradiktorno, koji je najvjerojatnije objasniti razlike metodologija eksperimenata. U vsehissledovaniyah, pokazali djelovanje otritsatelnyekardialnye glibenklamid, vvysokih lijek intravenozno ili intrakoronarne doze koje se nikako ne može usporediti s oralnom priemompreparata NIDDM pacijenata kada glibenklamid bystrookislyaetsya koji kruži u krvi povezana s belkamiplazmy obliku (99% vezivanja) [16,17] , Klinicheskieissledovaniya, naprotiv, pokazali kardioprotektivnyyeffekt glibenklamid [18,19]. Nađeno je chtochuvstvitelnost ATP-ovisnih K + kanala u myocardiocytes kglibenklamidu značajno niže od vbeta stanicama gušterače [20,21]. Etimobyasnyaetsya smanjenje smrtnosti pacijenata s NIDDM infarktom otinfarkta 24% na recepciji I preparatovsulfonilmocheviny generacije do 8%, na lecheniiglibenklamidom [22].
Jedan od glavnih razloga gibelibolnyh u akutnim infarktom miokarda yavlyayutsyazheludochkovye aritmije izazvao snizheniemkontsentratsii unutarstanični kalija u ishemii.Glibenklamid pruža antiaritmik učinak u odnosu na druge sulfonilureje [23,24]. Antiaritmik učinak glibenklamidaobuslovlen svoju sposobnost da zatvoriti ATP zavisimyeK + kanale i spriječi prekomjerni gubitak kaliyakletkami ishemije miokarda.
Sažimanja moguće vliyaniyuglibenklamida na kardiovaskularni sustav, mozhnozaklyuchit da pripravak ima učinak skoreekardioprotektivnym meke deystvieego na ATP-ovisnih K + kanala myocardiocytes neusugublyaet ishemije miokarda kod pacijenata s bolešću koronarne arterije i kalij predotvraschaetchrezmernuyu gubitka, a time priishemii miokarda aritmije. Sve to omogućuje rekomendovatglibenklamid za liječenje NIDDM pacijenata s bolesti koronarnih arterija.
Praktična primjena: Novi stari ili nepoznato o poznatom
Cilj liječenja NIDDM -Poboljšanje kvalitetu života korrektsiimetabolicheskih kršenja klinicheskoysimptomatiki smanjenje i sprečavanje kasne sosudistyhoslozhneny. Nažalost, samo 20% NIDDM vnovvyyavlennogo ovaj cilj je moguće ostvariti preko schetizmeneniya način života, prehrane i povećati fizicheskoyaktivnosti. U drugim slučajevima, imamo primenyatsaharosnizhayuschie sredstva.
Nemikronizirovannaya formaglibenklamida (Manin-5) horoscho poznate endokrinologamkak hipoglikemici sredstva [25] i farmakodinamika .Farmakokinetika lijeka ovisi otmnogih čimbenika kao što su razine glikemije, a doza vozrastpatsienta [25-27]. Da bi se postigla potrebnu dozu optimalnogoeffekta titracije, t.e.postepenny odabir najučinkovitijeg minimalnoydozirovki. Nažalost biodostupnostnemikronizirovannoy oblik glibenklamid sostavlyaet24-69%, a koncentracija u krvi dosiže maksimumacherez 4-6 sati nakon doziranja vnutr.Ckorost apsorpcije lijeka ovisi o dostupnosti skorostioporozhneniya želuca i autonomnu neuropatiju [28]. Poluživot je od 10 do 12 sati, asaharosnizhayuschy učinak traje 24 ch.Glibenklamid 99% vezana na proteine plazme. Egookislennye metaboliti izlučuju putem bubrega i kishechnikomprimerno u jednakim omjerima. S obzirom na informacije ofarmakokinetike nemikronizirovannoy obliku preparata, možemo pretpostaviti mogućnost nekotoryhpobochnyh efekata i upozoriti ih. Najčešće razviti eksplicitan priispolzovanii glibenklamid iliskrytye smanjenja šećera u krvi stanju kotoryesposobstvuyut povećanje tjelesne težine bolesnika, a narastaniyuinsulinorezistentnosti pogoršati kardiovaskularni sosudistyhnarusheny (ubrzanje potezima, hipertenzivna kriza, itd). Sve je to zbog predoziranja Glibenclamid simptomatikabyvaet, kogdanarusheniya metabolizam ugljikohidrata povezan srikoshetnoy hiperglikemiju i prejedanje, oshibochnorastsenivayutsya liječnika kao znak neučinkovitosti lecheniyai osnova za povećanje doze. Kao što je gore navedeno, maksimalni učinak s minimalnim oslozhneniymozhno rizika postići samo kroz postupno i medlennogouvelicheniya doze. Neophodan uvjet doza pravilnostipodbora je strogo pridržavanje patsientomnizkokaloriynoy (pretilosti kod NIDDM) i isocaloric (na normalne tjelesne težine) prehrane. Prekomjerno stimulyatsiyasekretsii inzulin opažena samo primeneniiglibenklamida prejedanja, jer preparatpovyshaet osjetljivosti beta stanica za GIP [16,17] istimuliruet izlučivanja inzulina u skladu s urovnemglikemii. U ispravno odabrana doza glibenklamid nafone točna dijeta terapije, nasuprot tome, omogućava smanjenje dlitelnomprimenenii tsirkuliruyuschegoinsulina ako zbog vosstanovleniyuchuvstvitelnosti perifernim tkivima na inzulin, smanjuje razinu glukoze u krvi [28]. Liječenje Maninilomrekomenduetsya počevši od 2,5 mg ujutro hours- prineobhodimosti doza povećana na tjednoj intervalamine više od 2,5 mg / dan za postizanje potrebne doze kompensatsii.Kogda prelazi 10 mg / dan, luchshegoeffekta može postići s dvostrukim primeneniipreparata.
Naravno, želja spetsialistovimet učinkoviti lijek, manje vyzyvayuschiynezhelatelnye reakciju na prvom mjestu, hipoglikemije, debljanje i narastanieinsulinorezistentnosti. Za ovu svrhu razrabotanymikronizirovannye obliku glibenklamid (1,75 mg Mannino i3,5 mg) ima puni biodostupnost, farmakokinetiku i farmakodinamiku meke, bolsheyeffektiv- NOSTA pri nižem doziranju. Blagodaryabystromu otapanje i apsorpcija (puni vysvobozhdeniedeystvuyuschego tvar unutar 5 minuta nakon mikronizacije rastvoreniyaza računa aktivnog sastojka), mikronizirani oblik može uzeti neposredstvennopered obroka, te postizanje glatke maksimalnoykontsentratsii preko 1.7 h (1,75 mg) i 2.5 h (3 5 mg), tj. na vrhuncu postprandijalne hiperglikemije, pozvolyaetizbezhat rizik od hipoglikemijski država mezhdupriemami hranu. Poluživot mikronizirovannyhform glibenklamid 10 sati i dlitelnostsaharosnizhayuschego djelovanje - 24 h kao unemikronizirovannoy obliku. Cijeli biodostupnostpreparata smanjuje dnevne potrebe vglibenklamide 30-40%. Izbor korijen dozymikronizirovannogo glibenklamid preporuča sodnokratnogo prima 1,75 mg na doručak-dozuuvelichivayut nije ranije nego nakon 7-10 dana dodostizheniya najbolji učinak. Lijek ne sleduetnaznachat u dozi od 20 mg / dan.
Konačno bolnyhINSD stanje može se pokvariti zbog smanjenja sposobnostibeta-stanice da izlučuju inzulin i / ili koji se manifestira progressirovaniyainsulinorezistentnosti uhudsheniemmetabolicheskogo kontrolu i razvoj oralne vtorichnoyrezistentnosti hipoglikemijsko preparatam.Glibenklamid produžuje vrijeme od početne do narusheniyobmena potrebno odredište zamestitelnoyinsulinoterapii sekundarni otpor zbog kperoralnym hipoglikemicima [29 30] .Kombinatsiya glibenklamid na inzulin OAPC yaet snizitdozu potonji i izbjegne značajno uvelicheniyamassy tijelo [31]. Inzulin noću dlyapodavleniya prekomjerne proizvodnje glukoze u jetri i priemglibenklamida dana - Danas schitaetsyanaibolee učinkovito liječenje pacijenata s režim sekundarne rezistencije srazvivayuscheysya peroralnymprotivodiabeticheskim lijekove [32]. Glibenklamideffektiven u malim dozama (ne prelaze 2.5-5 mg) vsochetanii metformin [33] i akarbozu. [34] Podobnyekombinatsii mogu postići bolju metabolicheskogokontrolya pomoću mnogo manje dozglibenklamida. U borbi vtorichnoyrezistentnostyu na oralni hipoglikemijski preparatamglibenklamid mogu koristiti u kombinaciji sa drugimisredstvami koji povećavaju osjetljivost na inzulin (na primjer, troglitazon) [35]. Tako, glibenklamid učinkovito kompenzira netolko metabolizam ugljikohidrata u obliku monoterapije, ali također u kombinaciji s drugim antidijabetičkim sredstvima.
Mogući nedostaci terapije INSDglibenklamidom, kao što je rizik od hipoglikemije, tijela uvelicheniyamassy i pogoršanje ishemije miokarda kod pacijenata s NIDDM, u kombinaciji s koronarnom bolesti arterija, detaljni rassmotreniiokazyvayutsya posljedica neispravnog taktikilecheniya (predoziranja i propuštanje dietyobuslovlivayut hipoglikemija i debljanje), ili također pretjeranim (predpolagaemayakardiotoksichnost lijeka) , Naprotiv, vyyavlenkardioprotektivny antiaritmičkom effektglibenklamida, što nam omogućava da preporuči etotpreparat, posebno njegove mikronizirovannnye obliku dlyalecheniya bolesnika s NIDDM i koronarne bolesti srca (kao s normalnim massoytela i pretilosti) srednje i stare vozrasta.Pravilny odabira omogućuje doza izbezhatriska hipoglikemija i kardiovaskularne poremećaje idostignut maksimum rezultat za minimalnyhdozirovkah. Glibenklamid mogu koristiti vkombinatsii
saharosnizhayuschimisredstvami druge, što dovodi do povećanja effektivnostilecheniya.
1. Boyd A. Sulphonylureareceptors, ionski kanali i vinske mušice. Dijabetes, 1988,37, 847-856.
2. O&ć-Meara N. et al.Effects od gliburid na beta-staničnog odgovora na toglucose dijabetes mellitusa neovisnog o inzulinu. Am.J. Med., 1990, 89, 11-16.
3. Liječenje lijekom Groop L. ofnon-inzulin ovisan dijabetes melitus. U: G.Williams, J.Pickup (urednici). Udžbenik dijabetesa BlackwellScientific Publications, Oxford, 1997, 1-38.
4. pacijenata Beck-Nielsen H. liječenje ofNIDDM s peroralnim antidijabetičkih lijekova. U: C.Mogensen, E.Standl (eds). Farmakologija dijabetesa: sadašnje prakse i perspektive za budućnost. Berlin-NewYork, de Gruyter, 1991, 75-92.
5. Siconolfi-Baez L., BanerjiM., H. Karakterizacija i Lebovitz značenje ofsulphonylurea receptora. Diabetes Care, 1990, 13 (suppl.3), 2-8.
6. Meneilly G., M. Ash Bryer-et al. Učinak na osjetljivost gliburid beta stanica ovisan o toglucose inzulinotropsku polipeptida. DiabetesCare, 1992, 16, 110-114.
>7. Sandberg E., A. et Nylen al.Synergistic učinci GIP i glibenklamid na insulinand somatostatinske sekrecije. Diabetologia, 1992, 35 (Suppl. 1), A85.
8. Kolterman O., Gray R., ShpiroG. et al. Akutne i kronične učinci sulphonylureatherapy tipa II u dijabetičara. Dijabetes, 1984,33, 346-354.
9. Tankova T., Koev D. M. Karapeeva receptora inzulina kod dijabetičara withsecondary kvara na sulfoniluree, pomiješa withinsulin i u kombinaciji sa inzulinom + glibenclamide.IV Intern. Simpozij inzulinskih receptora i InsulinAction. Molekularni i klinički aspekti. Verona, 1990.204.
10. Nyomba B., Freymond D. et al. -Koštane mišića glikogen sintaze insubjects dijabetes ovisan mellitusafter gliburid terapiji inzulinu. Metab. Clin. Exp., 1990, 39,1204-1210.
11. Simonson D. Effects ofglyburide na in vivo inzulina posredovani glucosa disposal.Am. J. Med., 1990, 89 (Suppl. 2A), 47-50.
12. Abbot R. et al. Epidemiologyof nekih perifernih arterija nalaza u dijabetes muškaraca andwomen: iskustva iz Framingham studija. Am. J.Med., 1990, 88, 376-381.
13. R. Heine Role ofsulphonylureas u ne-inzulin-ovisan diabetesmellitus. Dio II. Iskustva. Horm. Metab. Res., 1996,28, 522-526.
14. Nichols C. et al.ATP-osjetljivih kalijevih kanala moduliranje domaći zamorčić akcijskog potencijala i ventrikularne kontrakcije. Circ.Res., 1991, 68, 281-287.
15. Klimt C Knotterud G., Meinert C, Prout T. Studija utjecaja ofhypoglycemic sredstva na vaskularne komplikacije bolničkih s dijabetesom u odrasloj dobi. Dijabetes, 1970, 19 (Suppl. 2), 747-815.
16. Groop L. sulfonilurea inNIDDM. Diabetes Care, 1992, 15, 737-754.
17. Olsen K., Kearns G., Kemp S.Glyburide vezanje za proteine i učinak albuminglication u djece, male djece, mladih odraslih osoba, andolder odraslih osoba s dijabetesom. J. Clin. Pharmacol., 1995,35, 739-745.
18. Fralix T. et al.Glibenclamide ne ukida preconditioningeffect na iznenadan u izolirano perfudiranom heart.Cardiovasc štakora. Res., 1993, 27, 630-637.
19. Grover G., Dzwonczyk S., Sleph P., Sargent C. ATP-osjetljive kalijeve channelblocker glibenclamid (glyburide) ne abolishpreconditioning na izoliranim srcima štakora ishemijskim. J. Pharmacol. Exp. Ter., 1993, 269, 559-564.
21. Leibowitz G., cerasi E.Sulphonylurea liječenje NIDDM pacijenata withcardiovascular bolesti: mač s dvije oštrice? Diabetologia, 1996, 39, 503-514.
22. Učinci Venkatech N. ofsulphonylureas na kalijev gubitak tijekom myocardialischemia i metaboličkom. Cirkulacija, 1989,80, 607.
23. Koltai M. et. dr. U roleof hipoglikemijski sulfonilureje u arrhythmiascontributing u smrtnosti u akutnom myocardialischemia. Acta Physiol. Hung., 1990, 75, 175-176.
24. Pogatsa G., M. Koltai, Ballagi-Pordany G. Utjecaj hypoglycaemicsulphonylurea spojeva na učestalost ventricularectopic otkucaja u NIDDM pacijenata liječenih s digitalis.Curr. Ter. Res., 1993, 53, 329-339.
25. Bijlstra P. et al. Selectiveinteraction od sulfonilureje derivata s vascularand pankreatitis K-kanala ATP u čovjeku. Diabetologia, 1995, 38 (Suppl. 1), A43.
26. Melander A., Bitzen P-O. et al. Sulfonilureje lijekovi protiv dijabetesa. Ažuriranje za theirclinical farmakologije i racionalne terapijske use.Drugs, 1998, 37, 58-72.
27. Hoffmann A., Fisher Y. i sur. Učinak hiperglikemije na apsorpcije ofgllibenclamide u pacijentu inzulin dependentdiabetes melitusa. Eur. J. Clin. Pharmacol., 1994, 47,53-55.
28. Schwinghammer T et al.Pharmacokinetics i farmakodinamiku gliburid inyoung i starije odrasle. Nedijabetičnim Clin. Pharm., 1991, 10, 532-538.
29. Lunetta M., et al Leonardi R.. Učinci kratkoročnih i dugoročnog glibenclamidetreatment o odgovoru pankreasa alfa i beta cellsto oralnu opterećenja glukoze u nastupa kod odraslih diabetes.Curr.Ther. Res., 1981, 30, 50.
30. Greco A., S. et Caputo al.The funkcije beta stanica kod NIDDM pacijenata s secondaryfailure: tri godine praćenje kombinirane oralhypoglycaemic i inzulinske terapije. Horm. Metab. Res., 1992, 24, 280-283.
31. Chun Chung Chow, Tzang L., J. Sorensen, Cockram C. Usporedba inzulina s orwithout nastavak oralnih hipoglikemijskih sredstava u thetreatment sekundarne greške u NIDDM patients.Diabetes Care, 1995, 18, 307-314.
32. Shank M., Del Prato S. et al. Spavanja inzulin / dan glipizid. Učinkoviti therapyfor sulfonilureje propusti u NIDDM. Dijabetes, 1995, 44,165-172.
33. Clauson P., S. Karlander Steen L., S. Efendic glibenklamid i spavanje NPHinsulin vs intenzivno liječenje inzulina sulphonylureafailure: jedna godina praćenja. Diabetologia, 1994, 37 (Suppl. 1), A163.
34. Wright A., otpadak C. et al.Efficacy ranog dodavanja metformina u sulphonylureain 614 pacijenata. Dijabetička Med., 1996, 13 (suppl. 7), A15.
35. Lefebvre, P. A. Scheen Theuse akarboze u prevenciji i liječenju ofhypoglycemia. Eur. J. Clin. Invest., 1994, 24 (suppl.3), 40-44.
36. Iwamoto Y. K. Kosaka, Kuzuta T. et al. Učinak kombinirane terapije oftroglitazone i sulfonilureja u bolesnika s tipom IIdiabetes koji su slabo kontrolira sulphonylureatherapy sama. Dijabetes Med., 1996, 13,365-370.

Uređaj otočića gušterače
U bolesnika s dijabetesom tipa otkrio sam da razviju svoje vlastite inzulin
Inzulin pilula više nije fantazija?
Kongenitalna adrenalna hiperplazija. Proizvodnja inzulina u gušterači
Uzroci ketoze i acidoze. Učinak inzulina na promet proteina
Reguliranje inzulina. Stimulacija izlučivanja inzulina
Učinak inzulina na rast. Mehanizam izlučivanja inzulina
Važnost regulacije glukoze. dijabetes mellitus
Razlozi za razvoj inzulinske rezistencije. Otpornost na inzulin kod dijabetesa
Sulfonilureje su povezane s visokim rizikom od raka
Klasifikacija dijabetesa melitusa
Šećerna bolest: Klasifikacija
Dodatni antidijabetika. Pored osnovnih antidijabetičkih lijekova koji se koriste za liječenje…
Endokrinologiju dijabetes
Inzulin pumpe učinkovitiji od konvencionalnih injekcije
Znanstvenici će biti u mogućnosti pokrenuti regeneraciju gušterače
Inzulin nedavno dijagnosticiran dijabetes mellitus tipa 1
Posebni aspekti čestih injekcijama inzulina u šećernoj bolesti tipa 2
Inzulinske formulacije i načini primjene
1 Dijabetes tipa
Hipoglikemike