Farmakologija nuspojave NSAID i crijeva

Y. Mravi, VV Lebedev

Institut za reumatologiju ovnova, Moskva

SAŽETAK

Literatura podaci još nedovoljno osvijetljena strana deystviyahnesteroidnyh protuupalnih lijekova (NSAID), vchastnosti bessimtomnoy enteropatija koja proizlazi ubolshinstva pacijenata smatra glavni mehanizam razvitiyakotoroy propustljivost kishechnika.Privodyatsya osnovne neinvazivni testovi koji eeizuchit. Mi smo razgovarali o kliničko značenje crijevnih povyshennoypronitsaemosti uzrokovanih NSAR.

SAŽETAK

Nuspojave NONSTEROIDANTIINFLAMATORY LIJEKOVA i crijeva
Muraviev U.V., Lebedeva V. V.
Postoje književni podaci o ne dovoljno knownside efekte ofnonsteroid antiinflarnatory lijekova (NSAID), kao što su asimptomatski enteropatija. Mainsignificance u patogenezi ove enteropatija hasintestinal povećanje permiability. Glavni noninvasivemethods njegovog ispita prikazani su. Clinicalsignificance crijevne povećanja permiability, raspravlja thatwas inducirani NSAID.

Produljena priemenesteroidnyh protuupalni lijekovi (NSAID) u60-70% pacijenata razvija se asimptomatska enteropatija, koju prati gubitak krvi i gubitka proteina chtomozhet dovesti do razvoja iron deficiency anemija igipoalbunemii [13]. Broj izgubio krovisostavlyaet 1-10 ml / dan, kao što je kolorektalni opuholyah.Predpolagaetsya da glavni mehanizmi razvitiyaenteropatii - tonkokishechnoypronitsaemosti povećanje, smanjenje razine prostaglandina vslizistoy crijeva, vaskularnih lezija [8]. Smatra se da su NSAID manje vjerojatno da će prouzročiti porazheniyatolstogo crijeva, koji variraju od upalnih doperforatsy kolitis poput bolesti crijeva i krvarenje [24, 43].

Povećava crijevnu pronitsaemostrassmatrivaetsya kao razvoj upalnih patogenetecheskihmehanizmov zabolevaniykishechnika kao što je Crohnova bolest i ulcerativni kolitis, od kojih je jedna od manifestacija je izrasprostranennyh migriruyuschiyartrit brojne zglobove [30, 35, 36].

Metodyotsenki učinak NSAR na crijevne propusnosti

Testovi za određivanje kishechnoypronitsaemosti predloženi su za procjenu funktsiikishechnika kao barijera, za razliku organuabsorbtsii [25, 33]. Štoviše, nisu invazivne i novysokospetsifichnye izmereniyaobnaruzhivaemyh provodi različitih tvari u urinu nakon primjene ihperoralnogo [4]. Osnovna ispitivanja trenutno koriste, su -polietilenglikol 400 izlučivanje stupanj mochoydi / monosaharid i označen etilendiamintetraacetat po51Cr [51 Cr-EDTA]. U većini ispitivanja, provedennyhu reumatskih bolesnika, primenyayut51Cr-EDTA +/- monosaharida kao indeks kishechnoypronitsaemosti [5, 7, 9, 12, 14, 17, 18, 37] .Pervonachalno Pokazalo se da je dnevna izlučivanje navlažiti 51CrEDTA bilo je normalno (<3% дозы) у 12больных ревматоидным артритом (РА), не получающих НПВП[8]. 10 из 12 больных РА, получающие НПВП, имелизаметное повышение проницаемости кишечника и сходныерезультаты были обнаружены у больных остеоартрозом (ОА).Роль НПВП при этом была подтверждена как у больных, таки у добровольцев. Повышение проницаемости кишечниканаблюдалось в течение 12 часов после примененияибупрофена (400 мг два раза в сутки), напроксена (500 мгдва раза в сутки), индометацина (75 мг на ночь и 50 мгза час до обследования), при этом аспирин такого влиянияне оказывал [17]. Позже, также на добровольцах былопоказано, что в период бега на длинные дистанции приемибупрофена повышал проницаемость кишечника (изучалосьсоотношение выделяемых с мочой лактулозы/рамнозы), априем аспирина и сама физическая нагрузка не влияли,хотя у бегунов на длинные дистанции часто наблюдаютсяабдоминальные схватки, тошнота, понос,желудочно-кишечные кровотечения [2].

Gutanje može znachitelnopovliyat tih rezultata [6]. Nakon odnokratnogopriema lijekova, crijevna propusnost normalizirani vtechenie 24 sata i u roku od 4 dana nakon nedelnogopriema NSAID [12]. Mehanizam poboljšanja kishechnoypronitsaemosti ostaje nejasno, ali visoko aktivni lokalnayakontsentratsiya NSAID u tankom kishechnikepredstavlyaetsya važno što su NSAID, koji se nakon apsorpcije aktivnyemetabolity formirana u jetri (i nabumeton sulindak) ne podigne kishechnuyupronitsaemost volontera [26, 27]. Želudac, očito, čini mali doprinos ili nikakav učinak napovyschenie crijevna propusnost uzrokovanih NSAR [6,7]. Međutim, istodobna primjena prostaglandini (vbolshih doze) reducira povyshennuyupronitsaemost s NSAID indometacin inducirane ali pridlitelnom primjenom ili povećanjem intervalima vremenimezhdu metode ovog zaštitnog djelovanja izgubljena [14].

Iznenađujuće, glukoza-tsitratnayalekarstvennaya oblik indometacina može umenshitpovyshennuyu propusnosti induciranu indometacin, aneposredstvenny unos glukoze i citrat takav deystviyane pruža. To se može djelomično objasniti protivorechivyedannye činjenicu da je propusnost tankog crijeva nevsegda povećana kao posljedica istovremenog primeneniyaNPVP i hrane [42]. Klinički, povećana pronitsaemostkishechnika nije odmah, ali može biti u patogeneza bolshoeznachenie enteropatija uzrokovana NSAR.

Studija crijevne propusnosti

Y. Mravi, VV Lebedev

Institut za reumatologiju ovnova, Moskva

SAŽETAK

Literatura podaci još nedovoljno osvijetljena strana deystviyahnesteroidnyh protuupalnih lijekova (NSAID), vchastnosti bessimtomnoy enteropatija koja proizlazi ubolshinstva pacijenata smatra glavni mehanizam razvitiyakotoroy propustljivost kishechnika.Privodyatsya osnovne neinvazivni testovi koji eeizuchit. Mi smo razgovarali o kliničko značenje crijevnih povyshennoypronitsaemosti uzrokovanih NSAR.

SAŽETAK

Nuspojave NONSTEROIDANTIINFLAMATORY LIJEKOVA i crijeva
Muraviev U.V., Lebedeva V. V.
Postoje književni podaci o ne dovoljno knownside efekte ofnonsteroid antiinflarnatory lijekova (NSAID), kao što su asimptomatski enteropatija. Mainsignificance u patogenezi ove enteropatija hasintestinal povećanje permiability. Glavni noninvasivemethods njegovog ispita prikazani su. Clinicalsignificance crijevne povećanja permiability, raspravlja thatwas inducirani NSAID.

Produljena priemenesteroidnyh protuupalni lijekovi (NSAID) u60-70% pacijenata razvija se asimptomatska enteropatija, koju prati gubitak krvi i gubitka proteina chtomozhet dovesti do razvoja iron deficiency anemija igipoalbunemii [13]. Broj izgubio krovisostavlyaet 1-10 ml / dan, kao što je kolorektalni opuholyah.Predpolagaetsya da glavni mehanizmi razvitiyaenteropatii - tonkokishechnoypronitsaemosti povećanje, smanjenje razine prostaglandina vslizistoy crijeva, vaskularnih lezija [8]. Smatra se da su NSAID manje vjerojatno da će prouzročiti porazheniyatolstogo crijeva, koji variraju od upalnih doperforatsy kolitis poput bolesti crijeva i krvarenje [24, 43].

Povećava crijevnu pronitsaemostrassmatrivaetsya kao razvoj upalnih patogenetecheskihmehanizmov zabolevaniykishechnika kao što je Crohnova bolest i ulcerativni kolitis, od kojih je jedna od manifestacija je izrasprostranennyh migriruyuschiyartrit brojne zglobove [30, 35, 36].

Metodyotsenki učinak NSAR na crijevne propusnosti

Testovi za određivanje kishechnoypronitsaemosti predloženi su za procjenu funktsiikishechnika kao barijera, za razliku organuabsorbtsii [25, 33]. Štoviše, nisu invazivne i novysokospetsifichnye izmereniyaobnaruzhivaemyh provodi različitih tvari u urinu nakon primjene ihperoralnogo [4]. Osnovna ispitivanja trenutno koriste, su -polietilenglikol 400 izlučivanje stupanj mochoydi / monosaharid i označen etilendiamintetraacetat po51Cr [51 Cr-EDTA]. U većini ispitivanja, provedennyhu reumatskih bolesnika, primenyayut51Cr-EDTA +/- monosaharida kao indeks kishechnoypronitsaemosti [5, 7, 9, 12, 14, 17, 18, 37] .Pervonachalno Pokazalo se da je dnevna izlučivanje navlažiti 51CrEDTA bilo je normalno (<3% дозы) у 12больных ревматоидным артритом (РА), не получающих НПВП[8]. 10 из 12 больных РА, получающие НПВП, имелизаметное повышение проницаемости кишечника и сходныерезультаты были обнаружены у больных остеоартрозом (ОА).Роль НПВП при этом была подтверждена как у больных, таки у добровольцев. Повышение проницаемости кишечниканаблюдалось в течение 12 часов после примененияибупрофена (400 мг два раза в сутки), напроксена (500 мгдва раза в сутки), индометацина (75 мг на ночь и 50 мгза час до обследования), при этом аспирин такого влиянияне оказывал [17]. Позже, также на добровольцах былопоказано, что в период бега на длинные дистанции приемибупрофена повышал проницаемость кишечника (изучалосьсоотношение выделяемых с мочой лактулозы/рамнозы), априем аспирина и сама физическая нагрузка не влияли,хотя у бегунов на длинные дистанции часто наблюдаютсяабдоминальные схватки, тошнота, понос,желудочно-кишечные кровотечения [2].

Gutanje može znachitelnopovliyat tih rezultata [6]. Nakon odnokratnogopriema lijekova, crijevna propusnost normalizirani vtechenie 24 sata i u roku od 4 dana nakon nedelnogopriema NSAID [12]. Mehanizam poboljšanja kishechnoypronitsaemosti ostaje nejasno, ali visoko aktivni lokalnayakontsentratsiya NSAID u tankom kishechnikepredstavlyaetsya važno što su NSAID, koji se nakon apsorpcije aktivnyemetabolity formirana u jetri (i nabumeton sulindak) ne podigne kishechnuyupronitsaemost volontera [26, 27]. Želudac, očito, čini mali doprinos ili nikakav učinak napovyschenie crijevna propusnost uzrokovanih NSAR [6,7]. Međutim, istodobna primjena prostaglandini (vbolshih doze) reducira povyshennuyupronitsaemost s NSAID indometacin inducirane ali pridlitelnom primjenom ili povećanjem intervalima vremenimezhdu metode ovog zaštitnog djelovanja izgubljena [14].

Iznenađujuće, glukoza-tsitratnayalekarstvennaya oblik indometacina može umenshitpovyshennuyu propusnosti induciranu indometacin, aneposredstvenny unos glukoze i citrat takav deystviyane pruža. To se može djelomično objasniti protivorechivyedannye činjenicu da je propusnost tankog crijeva nevsegda povećana kao posljedica istovremenog primeneniyaNPVP i hrane [42]. Klinički, povećana pronitsaemostkishechnika nije odmah, ali može biti u patogeneza bolshoeznachenie enteropatija uzrokovana NSAR.

Studija crijevne propusnosti studija pri ovim višim vperechislennyh zabolevaniyahprovodilos pomoću niske molekulske mase šećeri, oligosaharidi, 51 Cr-EDTA i polietilen glikol [32, 38,40, 41, 47, 48]. Međutim, u smislu identifikacije narusheniykishechnogo barijeru podataka interesa egopronitsaemosti za makromolekule. Nedavno opublikovanobzor propusnosti barijere gastrointestinalnog za makromolekule vklinicheskih uvjetima [4]. To može biti primenenkuriny ovalbumin (OVA). Ispitani propisati utromnatoschak dva sirova kokošjim jajima. Nakon 3 sata, nakon uzoraka krvi etogodelayut iz vene i određen koncentracijom syvorotkekrovi OVA dvuhvalentnymimmunofermentnym krute faze metodom [53], slično ofitsialnomumetodu WHO. Gornja granica normalnog usisavanja OVA vkontrolnoy skupine definiran je kao srednja vrijednost plus 2standartnyh devijacija (M +), je 2SD 4 ng / ml [2] .Funktsionalny Ispitivanje intestinalnog pronitsaemostidlya OVA ichuvstvitelnostyu različitim visokom specifičnošću. Postoje dokazi o prisutnosti povyshennoypronitsaemosti crijevne barijere u alergije na hranu, a gdje je kombinacija promjena u crijevu za dysbiotic sgiperchuvstvitelnostyu proteinskih antigena [1, 3, 4,38].

Klinički značaj povećan pronitsaemostikishechnika uzrokovane NSAR

Približno 10% RA bolnyhaktivnym potrebna hospitalizacija imeyutgipoalbuminemiyu, koji može biti povezan sintezu sumensheniem u jetri, povećana razgradnja libopovyshennoy gubitka transcapillary albumin [8 31,45]. Kvantitativno NSAID-inducirane tankog crijeva povysheniepronitsaemosti povysheniempronitsaemosti slično Crohnove bolesti [40]. Mogućnost svyazipoteri proteina i tankog crijeva upala, vyzvannogoNPVP, ispitan u 9 bolesnika. [9] U 3 bolesnika koji nisu bylopriznakov upala i crijevnih proteina gubitak bio vpredelah standardi (<25 мл сыворотки/сут). У остальных 6имелась энтеропатия, вызванная НПВП, и повышенная потерябелка в основном умеренная с незначительнымиклиническими последствиями, но у 1 больного былавыраженной (318 мл/сут), вызвавшей гипоальбуминемию.Подобно дефициту железа гипоальбуминемия может бытьобусловлена рядом взаимодействующих факторов, но лечитьее трудно. Признаки воспаления тонкого кишечника убольных, получающих НПВП, были определенно показаны спомощью меченых 111In нейтрофилов [18, 19]. Меченныеклетки в течение 4 часов накапливаются в областяхактивного воспаления у 90% больных воспалительнымизаболеваниями кишечника [50]. У больных РА и ОА, неполучающих НПВП, не обнаружено каких-либосцинтиграфических изменений. В то же время почти у 50%больных, принимающих НПВП более шести месяцев,обнаружено более позднее накопление меченных клеток(спустя 20 часов) в правой подвздошной области, чтоуказывает на низкую активность воспаления в отличие отбольных воспалительными заболеваниями кишечника.Выделение с калом 111In у больных, получающих НПВП,подтверждает низкую активность воспаления кишечника уних по сравнению с классическим воспалительнымзаболеванием кишечника. У больных, не леченных НПВП,111In выделяется с калом в пределах нормальных величин,но у 60-70% пациентов, принимающих НПВП, этот показательповышен, что является определенным признаком вызваннойНПВП энтеропатии. Два сходных исследования [49, 51] иеще одно с использованием энтероскопии [45] подтверждаютэти данные, но интерпретация результатов в одном из нихдругая, предполагается, что обнаруженные измененияобусловлены самим РА [51]. Изменения проницаемостинаблюдаются в течение часов, а воспаление, по-видимому,дольше. Показано, что после обнаружения воспаления,выделение с калом меченных 111In лейкоцитов может бытьповышено в течение 16 месяцев после отмены НПВП [20]. Вряде исследований получены данные, позволяющие говоритьо том, что кишечное кровотечение связано с энтеропатией,вызванной НПВП. Во-первых, у больных, получающих НПВП необнаружено взаимосвязи между эндоскопической картинойверхние отделов ЖКТ и кишечным кровотечением, даже вслучаях хронической потери крови, приводившей кжелезодефицитной анемии [10, 11, 23]. Во-вторых, у 32больных, получающих НПВП, было проведено исследование,позволяющее уточнить локализацию кровотечения путемодновременного введения меченных 111In нейтрофилов и99mТс эритроцитов. Оказалось что спустя 20 часов,полученные результаты у 9 больных были нормальными. У 19- помимо одинаковой локализации меченных эритроцитов,отмечалось накопление меченных нейтрофилов в правойподвздошной области, что является показателем потерикрови из области воспаления. У остальных 4 больныхотмечалось несоответствие. В третьих, исследования поколичественному анализу воспаления (4-х дневнаяэкскреция с калом меченных 111In нейтрофилов) и потерикрови (5-ти дневная экскреция с калом меченных 51Crэритроцитов) у больных, получающих НПВП, показализначительную корреляцию выраженности воспаления вкишечнике и уровня кишечной кровопотери [54], т.е.кровотечение вызвано воспалением. В дальнейшем былопроведено сходное исследование, но с дополнительнойгастроскопией [15]. Кровопотеря коррелировала своспалением, но не была связана ни с эндоскопическимипризнаками (оценка по Ланза), ни с морфологическойкартиной биоптатов двенадцатиперстной кишки, телажелудка и антрума. Наконец, при проведении энтероскопииу получающих НПВП больных РА с железодефицитной анемией,не связанной с данными гастроскопии и колоноскопии, вболее чем половине случаев в тонком кишечнике былиобнаружены повреждения, вызывающие кровотечение [45]. Вцелом эти исследования показали, что тонкий кишечникявляется областью хронической кровопотери у больныхпринимающих НПВП. Повышенная потеря крови (1-10 мл/сут)оказывает заметное влияние на гомеостаз железа.

Bolesnici s RA svibanj imati ryadvzaimosvyazannyh čimbenike predisponirajući im kvozniknoveniyu nedostatka željeza:
a) Limited gutanje zbog smanjenja apetita (vliyanieaktivnogo upale) ili dispepsije obuslovlennoyNPVP;
b) prisutan u hrani Nevozmozhnostvosstanovleniya trehvalentnogozheleza na dvovalentni (usisni mnogi od razbystree trovalentni) u vezi s otnositelnoygipoatsidnostyu (ilisoputstvuyuschim gastritis uzrokovan primjenom ili antisekretornom antatsidnyhpreparatov);
c) Nevozmozhnostpovysheniya crijevne apsorpcije egodefitsite željeza u [56].

S obzirom na ove obstoyatelstvumerennaya gubitak krvi iz crijeva može bytvazhnym kofaktor nedostatka željeza. Soglasnoprovedennym Istraživanje je promatrana u 50% bolnyhRA kao indeksi obično koristi za tu svrhu, vznachitelnoy ovisi o utjecaju "upala anemiihronicheskogo" [22, 34, 55].

U naknadno issledovaniyahpokazano da trenutni NSAR uzrokuju enteropatija ivyrazhennuyu anemije u bolesnika s RA [29].

Također proveo sugubopredvaritelnuyu procjenu učinka najviše shirokoprimenyaemogo NSAID - diklofenak na pronitsaemostkishechnika 4 bolesnika s kroničnom (zabolevaniyamisustavov osteoartritisa, reumatoidnog artritisa, psorijatičnog artritisa) za upotrebu definiranje metodimmunofermentnogo OVA. Povišen vsasyvanieetogo antigen uočeno je u 3 bolesnice (8,7-19,5 znacheniyaprevyshali kontrola u vremenu), te 2 nihotmechalas anemije.

Dakle, anemija mozhetrassmatrivatsya i povećana propusnost markera crijeva ivospaleniya u bolesnika prinimayuschihNPVP dugo.

književnost

1. Beyul EA Nolgaller AM, Mazo VK, i sur. Propusnost crijevnog zida za pacijente s belkau alergija na hranu. Klin. Med., 1988, N7, S.96-100.
2. Loranskaya ID Zorin SN, Gmoshinsky IV et al. pronitsaemostikishechnogo Procjena barijera za makromolekule u bolesnika s ulcerativnim kolitisom i boleznyuKrona. Klinička medicina 1999. godine, N11, s.31-33.
3. AA Nizov Gmoshinsky IV, Royenko NF et al. Propusnost barerazheludochno sustava za proteinskog antigena ubolnyh alergije na hranu i sigurno soputstvuyuschimizabolevaniyami probavnih organa. Ross. zhurn.gastroenterol., gepatol., koloproktol., 1996, V.6, N3, S.26-30.
4. Parfenov AI, Ekisenina NI, Mazo VK et al. funktsiyazheludochno barijera trakta. Ter arhiva 2000, N2, S.64-66.
5. Aabakken S., Osnes M.51Cr-ethylenedi-aminetetraacetic apsorpcije kiselina test.Effects naproxen nesteroidni anti-inflammatorydrug. Scand. Gastroenterol., 1990, v.25, p.917-927.
6. Aabakken L., LarsenS., M. Osnes cimetidin tableta ili suspenzija u theprevention gastrointestinalnih mukoznih lezija uzrokovanih bynonsteroidal anti-upalni lijekovi. Scand. J.Rheumatol., 1989, v. 18 p.647-655.
7. Aabakken L., Larsen S., M. Osnes sukralfat forprevention naproksena induciranih oštećenja sluznice. Scand.J. Rheumatol., 1989, v. 18 p.361-368.
8. Allison M.C., Howatson A.G., C. G. Torrans et al.New. Engl. J. Med., 1992, v. 10, str. 749-754.
9. Auer I.O., Habscheid W. Hillerss., I sur. Nichtsteroidale antiphlogisticka erohen diedarmpermeabilitat. Dtsch. Med. Wochensch., 1987, v.112, p.l032-1037.
10. Bahrt K.M., Korman L.Y., Nashel D. Značaj pozitivan testfor okultne krvi u stolici bolesnika takinganti-upalni lijekovi. Arch. Int. Mes., V. 144, p.2165-2166.
11. Bartle W. R., Gupta A.K., J. Lazor Nesteroidni protuupalni drigsand gastrointestinalnog krvarenja: a case-control study.Arch. Int. Med., 1986, V.146, p.2365-2367.
12. Bjarnason I., Fehily B., Smethurst P. et al. Važnost lokalnih versussystemic učinaka nesteroidnih anti-inflammatorydrugs povećati crijevna propusnost u čovjeku. Gut, 1991, V.32, P.275-277.
13.Bjarnason I., Hayllar J. Macpherson A. J., Russele A.S.Gastroenterology, 1993, v.l04, p.l832-1847.
14. Bjarnason I., Smethurst P., FennG.C. et al. Mizoprostol smanjuje indometacin inducedchanges u ljudskom Smal crijevne propusnosti. Dig. Dis.Sci., 1989, V.34, p.407-411.
15.Bjamason I., Smethurst P., J. Hayllar, Levi A.J. NSAJDenteropathy: čovjek mjestu gubitka krvi kod pacijenata onNSAIDs (ChemAbstr). Gut, 1990 v.31, A1203.
16. Bjamason I., Smethurst P., Macpherson A, et al.Glucose i citrat smanjiti permeabilnost od changescaused indomethacin u ljudi. Gastroenterologija, 1992, v.l02, str. 1546-1550.
17.Bjamason I., Williams P. Smethurst P.et sur. U effectsof NSAR i prostaglandini o propusnosti thehuman tankog crijeva. Gut., 1986, V. 27- međunarodni standard za sinkroni prijenos, P.1292-1297.
18. Bjamason I., Williams P. Dakle A.et sur. Crijevna propusnost i upala inrheumatoid artritis učinci nisu steroidalanti-upalni lijekovi. Lancet, 1984, v.2, p.1171-1174.
19. Bjamason I., Zanelli G., Prouse P. et al. Krv i gubitak proteina viasmall crijevnih upala izazvana nonsteroidalantiinflammatory lijekova. Lancet, 1987, v.2, p.711-714.
20. Bjamason I., ZanelliG. Smith T.et sur. Nesteroidni protuupalni inducedinflammation droga kod ljudi. Gastroenterologija, 1987, v.93, p.480-490.
21. Boddy K., Will G.Iron apsorpcije kod reumatoidnog artritisa. J. Rheum. Dis., 1969, v.28, p.537-570.
22.Cartwright GE, Lee G. R. Anemije chronicdisorders. Br. J. Haematol, 1971, V.21, p.147-52.
23. Collins A. J., A du trud J. Uppergastrointestinal nalazi i krvi u stolici Bolnički pacijenti s reumatska bolest izvodi nonsteroidalantiinflammatory lijekova. Br. J. Rheumatol, 1987, v.26, P.295-298.
24. Collins A. J., NewStandards Arthr. Njega, 1991, v.2, N2, p.2-6.
25. Cooper B.t. Testovi intestinalpermeability u kliničkoj praksi. J. Clin.Gastroenterol., 1984, V.6, p.499-501.
26. Davies G. R., Rampton D.C., Relevance ofintestinal bakterije, prostaglandina i pro-drugadministration na induciranog povećanja NSAID u gutpermeability (Abstr.). Gut, 1991, V.32, A1224.
27. Davies G. R., Rampton D.S. sulindak Thepro-lijek može smanjiti rizik od intestinaldamage povezane s primjenom protuupalnih lijekova conventionalnon-steroidni. Hrana Phannacol.Ther., 1991, V.5, P.593-598.
28.Davies J.W.L, Ricketts C.R., Bull J.P. Studije plasmaprotein metabolizma. Clin. Sci. 1962, V. 23- međunarodni standard za jednosmjerni asinkr, p.411-423.
29. Davies N.M., Jamali F., Skeith K.J. Nesteroidni antiinflammatorydrug inducirana enteropatija i teška kronična anemija u apatient s reumatoidnim artritisom. Arthritis Rheum., 1996, v.39, p.321-324.
30. DvorakA.M., Diskerson G.R. Crohn`s bolesti: electronmicroscopic studije. Patk. Ann., 1979, v. 14 p.259-306
31. Fleck A., RainesG., Hawker F. et al. Povećanje vaskularnu permeabilnost: Gradonačelnik uzrok hipoalbuminemije u bolesti i injury.Lancet, 1985, v.1, P.781-784.
32.Geerling B.J., Nieuwenhoven M.A., Stockbrugger R.W., brummer R.Y.M, je crijevna propusnost reallyincreased u bolesnika s upalnom bolesti crijeva? United European Gastroenterological Tjedni 5-og, 1996, str. 1433.
33. Hamilton I. Smallintestinal propusnost u: liti R. E. ed. Recentadvances u gastoenterology-6. Edinburgh: ChurchillLivingstone, 1986, p.73-91.
34.Hansen T.M. Hansen N.E., Birgens H.S. et al. Serumferritin i procjena nedostatka željeza u reumatoidni artritis. Scand. J. Rheumatol., 1983, v.l2, p.353-9.
35. Hollander D., Vadheim C.M., Brettholz E. et al. Povećana crijevna propusnost Bolnički pacijenti s Cron`s bolesti i njihovim obiteljima. Ann.Intem. Med., 1986, v.l05, P.883-885.
36. Hollander D. crijevna permeabilitybarier. Hipoteza o njegovoj regulaciji i involmentin Cron`s bolesti. Scand. Gastroenterol., 1992, V. 27- međunarodni standard za sinkroni prijenos, p.721-726.
37. Issenman R.M., Jenkins sobna temp, Crijevna propusnost u odnosu inpediatric i odraslih pacijenata s upalnim boweldisease. Clin. Investirajte. Med., 1993, v.16, N3, p.l87-196.
38. Jackson PP, Lessof M.H. Baker R.W.R. et al. pacijenti Crijevna permeabilityin s ekcemi i alergije na hranu. Lancet, 1981, v.1, str. 1285-1286.
39. JenkinsR.T. Jones D. B. Goodacre R.L. et al. Reverzibilnost ofintestinal propusnost 51 Cr-EDTA u bolesnika withgastrointestinal upalnih bolesti. Amer. J.Gastroenterol, 1987, v.82, N11, P.1159-1164.
40. Jenkins sobna temp, Ramage J. K., JonesD.B. et al. Tankog crijeva i coionic propusnost 51CrEDTA u bolesnika s aktivnim upalna disease.Clin. Investirajte. Med., 1988, V.11, p.151-155.
41. Jenkins sobna temp, Rooney PJ, JonesD.B. et al. Povećana propusnost interstinal bolničkih reumatoidnog artritisa: A nuspojava oforal nesteroidnim godina upale terapije. Br.J. Rheumatol., 1987, v.26, p.103-107.
42. Jenkins A.P., Trew D.R., Crump B.J. et al. Dononsteroidal protuupalni lijekovi povećavaju coionicpermeability? Gut., 1991, V.32. p.66-69.
43. S. Livi, Shaw-Smith C. Brit. J. Reum., 1994, v.33, n7, p.605-612.
44. MaxtonD.G., Bjamason I., Reynolds A.P. et al. Laktuloza 51Crlabelled ethylenedi-ainetetraacetate, l-ramnoza andpolyethylene glikol 400 asprobe markeri za procjenu invivo ljudske crijevne propusnosti. Clin. Sci., 1986, v.71, p.71-80.
45. Morris A. J., Wasson L. A., MacKenize J. F. Mali crijeva enteroscopy inudiagnosed gastrointestinalni gubitak krvi. Gut, 1992, v.33, p.887-889.
46. ​​Moshage H. J. Janssen J.A.M., Franssen J. H. et al. Proučavanje mehanizma themolecular smanjene sinteze albumina ininflammation. J. Clin. Invest., 1987, v.79, p.1635-1641.
47. Munkholm P., Langholz E., Hollander D. i sur. Crijevna permeabilityin bolesnika s Cronh`s bolest i ulcerozni colitisand svoje bližih srodnika. Gut, 1994, V.35, N1, p.68-72.
48. Oriishi T., Sata M, Toyonaga A. et al. Procjena crijeva bolesnika s upalnim permeabilityin usinglactulose trbušne bolesti i mjerenja antitijela na lipida A. Gut, 1995, v.36, N6, P.891-896.
49.Rooney PJ, Jenkins sobna temp, Smith K.M. et al.111-Indij-označene polimorfonuklearni Leucocyte skenira inrheumatoid artritis - važan klinički uzrok ofpositive rezultata. Br. J. Rheumatol., 1986, v.25, p.l67-170.
50. Saverymuttu S.H., Peters A.M. lavande J.P. et al. 111 Indij autologusleucocyte na upalne bolesti crijeva. Gut, 1983, V.24, p.293-299.
51. Segal A. W., Isenberg D.A., Hajirousow V. i sur. Preliminarni evidencefor crijevo involment u patogenezi reumatoidni artritis? Br. J. Rheumatol., 1986, v.25, str. 162-166.
52. Smetanka R.D., Lambert G.P., Murray R. et al. Crijevna propusnost u trkača inthe 1996 Chicago marafon. Int. J. Sport. Nutr., 1999, v.9, p.426-433.
53. Stuart C. A Twistelton R. Nicholas M.K., sakrij D. W. Prolaz cow`smilk proteina u majčino mlijeko. Clin. Alergija, 1984, v.l4, N6, p.533-535.
54. Teahon K., Livi A. J., Bjamason I. upala crijeva andbleeding u NSATO enteropatijom i upalna boweldisease (Abstr). Gut, v.31, A593.
55. Vreugdenhil G., A. W. Wognum, Van Eijk H.G., Swaak A.J. Anemija kod reumatoidnog artritisa: ulozi ofiron, vitamin B12, folna kiselina i nedostatak, anderytropoietin reakcije. Ann. Rheum. Dis., 1990, v.49, p.93-8.
56. Weber G., WerreJ.M., Julius H.W., Marks J.J.M. Smanjen željezo absorptionin bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom, kod andwithout nedostatka željeza. Ann. Rheum. Dis., 1988, v.47, P.404-409.

Y. Mravi, VV Lebedev

Institut za reumatologiju ovnova, Moskva

SAŽETAK

Literatura podaci još nedovoljno osvijetljena strana deystviyahnesteroidnyh protuupalnih lijekova (NSAID), vchastnosti bessimtomnoy enteropatija koja proizlazi ubolshinstva pacijenata smatra glavni mehanizam razvitiyakotoroy propustljivost kishechnika.Privodyatsya osnovne neinvazivni testovi koji eeizuchit. Mi smo razgovarali o kliničko značenje crijevnih povyshennoypronitsaemosti uzrokovanih NSAR.

SAŽETAK

Nuspojave NONSTEROIDANTIINFLAMATORY LIJEKOVA i crijeva
Muraviev U.V., Lebedeva V. V.
Postoje književni podaci o ne dovoljno knownside efekte ofnonsteroid antiinflarnatory lijekova (NSAID), kao što su asimptomatski enteropatija. Mainsignificance u patogenezi ove enteropatija hasintestinal povećanje permiability. Glavni noninvasivemethods njegovog ispita prikazani su. Clinicalsignificance crijevne povećanja permiability, raspravlja thatwas inducirani NSAID.

Produljena priemenesteroidnyh protuupalni lijekovi (NSAID) u60-70% pacijenata razvija se asimptomatska enteropatija, koju prati gubitak krvi i gubitka proteina chtomozhet dovesti do razvoja iron deficiency anemija igipoalbunemii [13]. Broj izgubio krovisostavlyaet 1-10 ml / dan, kao što je kolorektalni opuholyah.Predpolagaetsya da glavni mehanizmi razvitiyaenteropatii - tonkokishechnoypronitsaemosti povećanje, smanjenje razine prostaglandina vslizistoy crijeva, vaskularnih lezija [8]. Smatra se da su NSAID manje vjerojatno da će prouzročiti porazheniyatolstogo crijeva, koji variraju od upalnih doperforatsy kolitis poput bolesti crijeva i krvarenje [24, 43].

Povećava crijevnu pronitsaemostrassmatrivaetsya kao razvoj upalnih patogenetecheskihmehanizmov zabolevaniykishechnika kao što je Crohnova bolest i ulcerativni kolitis, od kojih je jedna od manifestacija je izrasprostranennyh migriruyuschiyartrit brojne zglobove [30, 35, 36].

Metodyotsenki učinak NSAR na crijevne propusnosti

Testovi za određivanje kishechnoypronitsaemosti predloženi su za procjenu funktsiikishechnika kao barijera, za razliku organuabsorbtsii [25, 33]. Štoviše, nisu invazivne i novysokospetsifichnye izmereniyaobnaruzhivaemyh provodi različitih tvari u urinu nakon primjene ihperoralnogo [4]. Osnovna ispitivanja trenutno koriste, su -polietilenglikol 400 izlučivanje stupanj mochoydi / monosaharid i označen etilendiamintetraacetat po51Cr [51 Cr-EDTA]. U većini ispitivanja, provedennyhu reumatskih bolesnika, primenyayut51Cr-EDTA +/- monosaharida kao indeks kishechnoypronitsaemosti [5, 7, 9, 12, 14, 17, 18, 37] .Pervonachalno Pokazalo se da je dnevna izlučivanje navlažiti 51CrEDTA bilo je normalno (<3% дозы) у 12больных ревматоидным артритом (РА), не получающих НПВП[8]. 10 из 12 больных РА, получающие НПВП, имелизаметное повышение проницаемости кишечника и сходныерезультаты были обнаружены у больных остеоартрозом (ОА).Роль НПВП при этом была подтверждена как у больных, таки у добровольцев. Повышение проницаемости кишечниканаблюдалось в течение 12 часов после примененияибупрофена (400 мг два раза в сутки), напроксена (500 мгдва раза в сутки), индометацина (75 мг на ночь и 50 мгза час до обследования), при этом аспирин такого влиянияне оказывал [17]. Позже, также на добровольцах былопоказано, что в период бега на длинные дистанции приемибупрофена повышал проницаемость кишечника (изучалосьсоотношение выделяемых с мочой лактулозы/рамнозы), априем аспирина и сама физическая нагрузка не влияли,хотя у бегунов на длинные дистанции часто наблюдаютсяабдоминальные схватки, тошнота, понос,желудочно-кишечные кровотечения [2].

Gutanje može znachitelnopovliyat tih rezultata [6]. Nakon odnokratnogopriema lijekova, crijevna propusnost normalizirani vtechenie 24 sata i u roku od 4 dana nakon nedelnogopriema NSAID [12]. Mehanizam poboljšanja kishechnoypronitsaemosti ostaje nejasno, ali visoko aktivni lokalnayakontsentratsiya NSAID u tankom kishechnikepredstavlyaetsya važno što su NSAID, koji se nakon apsorpcije aktivnyemetabolity formirana u jetri (i nabumeton sulindak) ne podigne kishechnuyupronitsaemost volontera [26, 27]. Želudac, očito, čini mali doprinos ili nikakav učinak napovyschenie crijevna propusnost uzrokovanih NSAR [6,7]. Međutim, istodobna primjena prostaglandini (vbolshih doze) reducira povyshennuyupronitsaemost s NSAID indometacin inducirane ali pridlitelnom primjenom ili povećanjem intervalima vremenimezhdu metode ovog zaštitnog djelovanja izgubljena [14].

Iznenađujuće, glukoza-tsitratnayalekarstvennaya oblik indometacina može umenshitpovyshennuyu propusnosti induciranu indometacin, aneposredstvenny unos glukoze i citrat takav deystviyane pruža. To se može djelomično objasniti protivorechivyedannye činjenicu da je propusnost tankog crijeva nevsegda povećana kao posljedica istovremenog primeneniyaNPVP i hrane [42]. Klinički, povećana pronitsaemostkishechnika nije odmah, ali može biti u patogeneza bolshoeznachenie enteropatija uzrokovana NSAR.

Studija crijevne propusnosti studija pri ovim višim vperechislennyh zabolevaniyahprovodilos pomoću niske molekulske mase šećeri, oligosaharidi, 51 Cr-EDTA i polietilen glikol [32, 38,40, 41, 47, 48]. Međutim, u smislu identifikacije narusheniykishechnogo barijeru podataka interesa egopronitsaemosti za makromolekule. Nedavno opublikovanobzor propusnosti barijere gastrointestinalnog za makromolekule vklinicheskih uvjetima [4]. To može biti primenenkuriny ovalbumin (OVA). Ispitani propisati utromnatoschak dva sirova kokošjim jajima. Nakon 3 sata, nakon uzoraka krvi etogodelayut iz vene i određen koncentracijom syvorotkekrovi OVA dvuhvalentnymimmunofermentnym krute faze metodom [53], slično ofitsialnomumetodu WHO. Gornja granica normalnog usisavanja OVA vkontrolnoy skupine definiran je kao srednja vrijednost plus 2standartnyh devijacija (M +), je 2SD 4 ng / ml [2] .Funktsionalny Ispitivanje intestinalnog pronitsaemostidlya OVA ichuvstvitelnostyu različitim visokom specifičnošću. Postoje dokazi o prisutnosti povyshennoypronitsaemosti crijevne barijere u alergije na hranu, a gdje je kombinacija promjena u crijevu za dysbiotic sgiperchuvstvitelnostyu proteinskih antigena [1, 3, 4,38].

Klinički značaj povećan pronitsaemostikishechnika uzrokovane NSAR

Približno 10% RA bolnyhaktivnym potrebna hospitalizacija imeyutgipoalbuminemiyu, koji može biti povezan sintezu sumensheniem u jetri, povećana razgradnja libopovyshennoy gubitka transcapillary albumin [8 31,45]. Kvantitativno NSAID-inducirane tankog crijeva povysheniepronitsaemosti povysheniempronitsaemosti slično Crohnove bolesti [40]. Mogućnost svyazipoteri proteina i tankog crijeva upala, vyzvannogoNPVP, ispitan u 9 bolesnika. [9] U 3 bolesnika koji nisu bylopriznakov upala i crijevnih proteina gubitak bio vpredelah standardi (<25 мл сыворотки/сут). У остальных 6имелась энтеропатия, вызванная НПВП, и повышенная потерябелка в основном умеренная с незначительнымиклиническими последствиями, но у 1 больного былавыраженной (318 мл/сут), вызвавшей гипоальбуминемию.Подобно дефициту железа гипоальбуминемия может бытьобусловлена рядом взаимодействующих факторов, но лечитьее трудно. Признаки воспаления тонкого кишечника убольных, получающих НПВП, были определенно показаны спомощью меченых 111In нейтрофилов [18, 19]. Меченныеклетки в течение 4 часов накапливаются в областяхактивного воспаления у 90% больных воспалительнымизаболеваниями кишечника [50]. У больных РА и ОА, неполучающих НПВП, не обнаружено каких-либосцинтиграфических изменений. В то же время почти у 50%больных, принимающих НПВП более шести месяцев,обнаружено более позднее накопление меченных клеток(спустя 20 часов) в правой подвздошной области, чтоуказывает на низкую активность воспаления в отличие отбольных воспалительными заболеваниями кишечника.Выделение с калом 111In у больных, получающих НПВП,подтверждает низкую активность воспаления кишечника уних по сравнению с классическим воспалительнымзаболеванием кишечника. У больных, не леченных НПВП,111In выделяется с калом в пределах нормальных величин,но у 60-70% пациентов, принимающих НПВП, этот показательповышен, что является определенным признаком вызваннойНПВП энтеропатии. Два сходных исследования [49, 51] иеще одно с использованием энтероскопии [45] подтверждаютэти данные, но интерпретация результатов в одном из нихдругая, предполагается, что обнаруженные измененияобусловлены самим РА [51]. Изменения проницаемостинаблюдаются в течение часов, а воспаление, по-видимому,дольше. Показано, что после обнаружения воспаления,выделение с калом меченных 111In лейкоцитов может бытьповышено в течение 16 месяцев после отмены НПВП [20]. Вряде исследований получены данные, позволяющие говоритьо том, что кишечное кровотечение связано с энтеропатией,вызванной НПВП. Во-первых, у больных, получающих НПВП необнаружено взаимосвязи между эндоскопической картинойверхние отделов ЖКТ и кишечным кровотечением, даже вслучаях хронической потери крови, приводившей кжелезодефицитной анемии [10, 11, 23]. Во-вторых, у 32больных, получающих НПВП, было проведено исследование,позволяющее уточнить локализацию кровотечения путемодновременного введения меченных 111In нейтрофилов и99mТс эритроцитов. Оказалось что спустя 20 часов,полученные результаты у 9 больных были нормальными. У 19- помимо одинаковой локализации меченных эритроцитов,отмечалось накопление меченных нейтрофилов в правойподвздошной области, что является показателем потерикрови из области воспаления. У остальных 4 больныхотмечалось несоответствие. В третьих, исследования поколичественному анализу воспаления (4-х дневнаяэкскреция с калом меченных 111In нейтрофилов) и потерикрови (5-ти дневная экскреция с калом меченных 51Crэритроцитов) у больных, получающих НПВП, показализначительную корреляцию выраженности воспаления вкишечнике и уровня кишечной кровопотери [54], т.е.кровотечение вызвано воспалением. В дальнейшем былопроведено сходное исследование, но с дополнительнойгастроскопией [15]. Кровопотеря коррелировала своспалением, но не была связана ни с эндоскопическимипризнаками (оценка по Ланза), ни с морфологическойкартиной биоптатов двенадцатиперстной кишки, телажелудка и антрума. Наконец, при проведении энтероскопииу получающих НПВП больных РА с железодефицитной анемией,не связанной с данными гастроскопии и колоноскопии, вболее чем половине случаев в тонком кишечнике былиобнаружены повреждения, вызывающие кровотечение [45]. Вцелом эти исследования показали, что тонкий кишечникявляется областью хронической кровопотери у больныхпринимающих НПВП. Повышенная потеря крови (1-10 мл/сут)оказывает заметное влияние на гомеостаз железа.

Bolesnici s RA svibanj imati ryadvzaimosvyazannyh čimbenike predisponirajući im kvozniknoveniyu nedostatka željeza:
a) Limited gutanje zbog smanjenja apetita (vliyanieaktivnogo upale) ili dispepsije obuslovlennoyNPVP;
b) prisutan u hrani Nevozmozhnostvosstanovleniya trehvalentnogozheleza na dvovalentni (usisni mnogi od razbystree trovalentni) u vezi s otnositelnoygipoatsidnostyu (ilisoputstvuyuschim gastritis uzrokovan primjenom ili antisekretornom antatsidnyhpreparatov);
c) Nevozmozhnostpovysheniya crijevne apsorpcije egodefitsite željeza u [56].

S obzirom na ove obstoyatelstvumerennaya gubitak krvi iz crijeva može bytvazhnym kofaktor nedostatka željeza. Soglasnoprovedennym Istraživanje je promatrana u 50% bolnyhRA kao indeksi obično koristi za tu svrhu, vznachitelnoy ovisi o utjecaju "upala anemiihronicheskogo" [22, 34, 55].

U naknadno issledovaniyahpokazano da trenutni NSAR uzrokuju enteropatija ivyrazhennuyu anemije u bolesnika s RA [29].

Također proveo sugubopredvaritelnuyu procjenu učinka najviše shirokoprimenyaemogo NSAID - diklofenak na pronitsaemostkishechnika 4 bolesnika s kroničnom (zabolevaniyamisustavov osteoartritisa, reumatoidnog artritisa, psorijatičnog artritisa) za upotrebu definiranje metodimmunofermentnogo OVA. Povišen vsasyvanieetogo antigen uočeno je u 3 bolesnice (8,7-19,5 znacheniyaprevyshali kontrola u vremenu), te 2 nihotmechalas anemije.

Dakle, anemija mozhetrassmatrivatsya i povećana propusnost markera crijeva ivospaleniya u bolesnika prinimayuschihNPVP dugo.

književnost

1. Beyul EA Nolgaller AM, Mazo VK, i sur. Propusnost crijevnog zida za pacijente s belkau alergija na hranu. Klin. Med., 1988, N7, S.96-100.
2. Loranskaya ID Zorin SN, Gmoshinsky IV et al. pronitsaemostikishechnogo Procjena barijera za makromolekule u bolesnika s ulcerativnim kolitisom i boleznyuKrona. Klinička medicina 1999. godine, N11, s.31-33.
3. AA Nizov Gmoshinsky IV, Royenko NF et al. Propusnost barerazheludochno sustava za proteinskog antigena ubolnyh alergije na hranu i sigurno soputstvuyuschimizabolevaniyami probavnih organa. Ross. zhurn.gastroenterol., gepatol., koloproktol., 1996, V.6, N3, S.26-30.
4. Parfenov AI, Ekisenina NI, Mazo VK et al. funktsiyazheludochno barijera trakta. Ter arhiva 2000, N2, S.64-66.
5. Aabakken S., Osnes M.51Cr-ethylenedi-aminetetraacetic apsorpcije kiselina test.Effects naproxen nesteroidni anti-inflammatorydrug. Scand. Gastroenterol., 1990, v.25, p.917-927.
6. Aabakken L., LarsenS., M. Osnes cimetidin tableta ili suspenzija u theprevention gastrointestinalnih mukoznih lezija uzrokovanih bynonsteroidal anti-upalni lijekovi. Scand. J.Rheumatol., 1989, v. 18 p.647-655.
7. Aabakken L., Larsen S., M. Osnes sukralfat forprevention naproksena induciranih oštećenja sluznice. Scand.J. Rheumatol., 1989, v. 18 p.361-368.
8. Allison M.C., Howatson A.G., C. G. Torrans et al.New. Engl. J. Med., 1992, v. 10, str. 749-754.
9. Auer I.O., Habscheid W. Hillerss., I sur. Nichtsteroidale antiphlogisticka erohen diedarmpermeabilitat. Dtsch. Med. Wochensch., 1987, v.112, p.l032-1037.
10. Bahrt K.M., Korman L.Y., Nashel D. Značaj pozitivan testfor okultne krvi u stolici bolesnika takinganti-upalni lijekovi. Arch. Int. Mes., V. 144, p.2165-2166.
11. Bartle W. R., Gupta A.K., J. Lazor Nesteroidni protuupalni drigsand gastrointestinalnog krvarenja: a case-control study.Arch. Int. Med., 1986, V.146, p.2365-2367.
12. Bjarnason I., Fehily B., Smethurst P. et al. Važnost lokalnih versussystemic učinaka nesteroidnih anti-inflammatorydrugs povećati crijevna propusnost u čovjeku. Gut, 1991, V.32, P.275-277.
13.Bjarnason I., Hayllar J. Macpherson A. J., Russele A.S.Gastroenterology, 1993, v.l04, p.l832-1847.
14. Bjarnason I., Smethurst P., FennG.C. et al. Mizoprostol smanjuje indometacin inducedchanges u ljudskom Smal crijevne propusnosti. Dig. Dis.Sci., 1989, V.34, p.407-411.
15.Bjamason I., Smethurst P., J. Hayllar, Levi A.J. NSAJDenteropathy: čovjek mjestu gubitka krvi kod pacijenata onNSAIDs (ChemAbstr). Gut, 1990 v.31, A1203.
16. Bjamason I., Smethurst P., Macpherson A, et al.Glucose i citrat smanjiti permeabilnost od changescaused indomethacin u ljudi. Gastroenterologija, 1992, v.l02, str. 1546-1550.
17.Bjamason I., Williams P. Smethurst P.et sur. U effectsof NSAR i prostaglandini o propusnosti thehuman tankog crijeva. Gut., 1986, V. 27- međunarodni standard za sinkroni prijenos, P.1292-1297.
18. Bjamason I., Williams P. Dakle A.et sur. Crijevna propusnost i upala inrheumatoid artritis učinci nisu steroidalanti-upalni lijekovi. Lancet, 1984, v.2, p.1171-1174.
19. Bjamason I., Zanelli G., Prouse P. et al. Krv i gubitak proteina viasmall crijevnih upala izazvana nonsteroidalantiinflammatory lijekova. Lancet, 1987, v.2, p.711-714.
20. Bjamason I., ZanelliG. Smith T.et sur. Nesteroidni protuupalni inducedinflammation droga kod ljudi. Gastroenterologija, 1987, v.93, p.480-490.
21. Boddy K., Will G.Iron apsorpcije kod reumatoidnog artritisa. J. Rheum. Dis., 1969, v.28, p.537-570.
22.Cartwright GE, Lee G. R. Anemije chronicdisorders. Br. J. Haematol, 1971, V.21, p.147-52.
23. Collins A. J., A du trud J. Uppergastrointestinal nalazi i krvi u stolici Bolnički pacijenti s reumatska bolest izvodi nonsteroidalantiinflammatory lijekova. Br. J. Rheumatol, 1987, v.26, P.295-298.
24. Collins A. J., NewStandards Arthr. Njega, 1991, v.2, N2, p.2-6.
25. Cooper B.t. Testovi intestinalpermeability u kliničkoj praksi. J. Clin.Gastroenterol., 1984, V.6, p.499-501.
26. Davies G. R., Rampton D.C., Relevance ofintestinal bakterije, prostaglandina i pro-drugadministration na induciranog povećanja NSAID u gutpermeability (Abstr.). Gut, 1991, V.32, A1224.
27. Davies G. R., Rampton D.S. sulindak Thepro-lijek može smanjiti rizik od intestinaldamage povezane s primjenom protuupalnih lijekova conventionalnon-steroidni. Hrana Phannacol.Ther., 1991, V.5, P.593-598.
28.Davies J.W.L, Ricketts C.R., Bull J.P. Studije plasmaprotein metabolizma. Clin. Sci. 1962, V. 23- međunarodni standard za jednosmjerni asinkr, p.411-423.
29. Davies N.M., Jamali F., Skeith K.J. Nesteroidni antiinflammatorydrug inducirana enteropatija i teška kronična anemija u apatient s reumatoidnim artritisom. Arthritis Rheum., 1996, v.39, p.321-324.
30. DvorakA.M., Diskerson G.R. Crohn`s bolesti: electronmicroscopic studije. Patk. Ann., 1979, v. 14 p.259-306
31. Fleck A., RainesG., Hawker F. et al. Povećanje vaskularnu permeabilnost: Gradonačelnik uzrok hipoalbuminemije u bolesti i injury.Lancet, 1985, v.1, P.781-784.
32.Geerling B.J., Nieuwenhoven M.A., Stockbrugger R.W., brummer R.Y.M, je crijevna propusnost reallyincreased u bolesnika s upalnom bolesti crijeva? United European Gastroenterological Tjedni 5-og, 1996, str. 1433.
33. Hamilton I. Smallintestinal propusnost u: liti R. E. ed. Recentadvances u gastoenterology-6. Edinburgh: ChurchillLivingstone, 1986, p.73-91.
34.Hansen T.M. Hansen N.E., Birgens H.S. et al. Serumferritin i procjena nedostatka željeza u reumatoidni artritis. Scand. J. Rheumatol., 1983, v.l2, p.353-9.
35. Hollander D., Vadheim C.M., Brettholz E. et al. Povećana crijevna propusnost Bolnički pacijenti s Cron`s bolesti i njihovim obiteljima. Ann.Intem. Med., 1986, v.l05, P.883-885.
36. Hollander D. crijevna permeabilitybarier. Hipoteza o njegovoj regulaciji i involmentin Cron`s bolesti. Scand. Gastroenterol., 1992, V. 27- međunarodni standard za sinkroni prijenos, p.721-726.
37. Issenman R.M., Jenkins sobna temp, Crijevna propusnost u odnosu inpediatric i odraslih pacijenata s upalnim boweldisease. Clin. Investirajte. Med., 1993, v.16, N3, p.l87-196.
38. Jackson PP, Lessof M.H. Baker R.W.R. et al. pacijenti Crijevna permeabilityin s ekcemi i alergije na hranu. Lancet, 1981, v.1, str. 1285-1286.
39. JenkinsR.T. Jones D. B. Goodacre R.L. et al. Reverzibilnost ofintestinal propusnost 51 Cr-EDTA u bolesnika withgastrointestinal upalnih bolesti. Amer. J.Gastroenterol, 1987, v.82, N11, P.1159-1164.
40. Jenkins sobna temp, Ramage J. K., JonesD.B. et al. Tankog crijeva i coionic propusnost 51CrEDTA u bolesnika s aktivnim upalna disease.Clin. Investirajte. Med., 1988, V.11, p.151-155.
41. Jenkins sobna temp, Rooney PJ, JonesD.B. et al. Povećana propusnost interstinal bolničkih reumatoidnog artritisa: A nuspojava oforal nesteroidnim godina upale terapije. Br.J. Rheumatol., 1987, v.26, p.103-107.
42. Jenkins A.P., Trew D.R., Crump B.J. et al. Dononsteroidal protuupalni lijekovi povećavaju coionicpermeability? Gut., 1991, V.32. p.66-69.
43. S. Livi, Shaw-Smith C. Brit. J. Reum., 1994, v.33, n7, p.605-612.
44. MaxtonD.G., Bjamason I., Reynolds A.P. et al. Laktuloza 51Crlabelled ethylenedi-ainetetraacetate, l-ramnoza andpolyethylene glikol 400 asprobe markeri za procjenu invivo ljudske crijevne propusnosti. Clin. Sci., 1986, v.71, p.71-80.
45. Morris A. J., Wasson L. A., MacKenize J. F. Mali crijeva enteroscopy inudiagnosed gastrointestinalni gubitak krvi. Gut, 1992, v.33, p.887-889.
46. ​​Moshage H. J. Janssen J.A.M., Franssen J. H. et al. Proučavanje mehanizma themolecular smanjene sinteze albumina ininflammation. J. Clin. Invest., 1987, v.79, p.1635-1641.
47. Munkholm P., Langholz E., Hollander D. i sur. Crijevna permeabilityin bolesnika s Cronh`s bolest i ulcerozni colitisand svoje bližih srodnika. Gut, 1994, V.35, N1, p.68-72.
48. Oriishi T., Sata M, Toyonaga A. et al. Procjena crijeva bolesnika s upalnim permeabilityin usinglactulose trbušne bolesti i mjerenja antitijela na lipida A. Gut, 1995, v.36, N6, P.891-896.
49.Rooney PJ, Jenkins sobna temp, Smith K.M. et al.111-Indij-označene polimorfonuklearni Leucocyte skenira inrheumatoid artritis - važan klinički uzrok ofpositive rezultata. Br. J. Rheumatol., 1986, v.25, p.l67-170.
50. Saverymuttu S.H., Peters A.M. lavande J.P. et al. 111 Indij autologusleucocyte na upalne bolesti crijeva. Gut, 1983, V.24, p.293-299.
51. Segal A. W., Isenberg D.A., Hajirousow V. i sur. Preliminarni evidencefor crijevo involment u patogenezi reumatoidni artritis? Br. J. Rheumatol., 1986, v.25, str. 162-166.
52. Smetanka R.D., Lambert G.P., Murray R. et al. Crijevna propusnost u trkača inthe 1996 Chicago marafon. Int. J. Sport. Nutr., 1999, v.9, p.426-433.
53. Stuart C. A Twistelton R. Nicholas M.K., sakrij D. W. Prolaz cow`smilk proteina u majčino mlijeko. Clin. Alergija, 1984, v.l4, N6, p.533-535.
54. Teahon K., Livi A. J., Bjamason I. upala crijeva andbleeding u NSATO enteropatijom i upalna boweldisease (Abstr). Gut, v.31, A593.
55. Vreugdenhil G., A. W. Wognum, Van Eijk H.G., Swaak A.J. Anemija kod reumatoidnog artritisa: ulozi ofiron, vitamin B12, folna kiselina i nedostatak, anderytropoietin reakcije. Ann. Rheum. Dis., 1990, v.49, p.93-8.
56. Weber G., WerreJ.M., Julius H.W., Marks J.J.M. Smanjen željezo absorptionin bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom, kod andwithout nedostatka željeza. Ann. Rheum. Dis., 1988, v.47, P.404-409.