Razvoj Farmakologija tahifilakse u bolesnika koji su primali HMG-CoA reduktaze

Elagin RI

Primenenieingibitorov 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A (HMG-CoA) reduktaze (statini) za lecheniyagiperholesterinemii značajno utjecati naprogressirovanie koronarne bolesti srca (CHD) .Terapiya statin smanjuje količina sereznyhserdechno-vaskularni događaji i smrtnost od obscheysmertnosti koronarne bolesti srca , Klinicheskihispytany traju rezultati ukazuju na to da dostignutoesnizhenie lipoproteina niske gustoće (HSLPNP) je dovoljno stabilna i pohranjeni vtechenie više od 5 godina su uzimali ove lijekove. Međutim vklinicheskoy praksu u bolesnika koji su primali jednu i istu dozu statina, s vremenom često otmechaetsyapostepennoe povećati LDL kolesterol. Takve nablyudeniyapytalis objasniti povredu pacijent način lecheniya.Drugoe moguće objašnjenje - tahifilaksija (smanjen terapijski učinak sa ponovio vvedeniyahlekarstvennogo znači). Cilj ovog radnog yavilosizuchenie LDL dinamike kod pacijenata poluchayuschihstatiny (atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin i simvastatin), vozmozhnostitahifilaksii za procjenu.
Metode. U retrospektivi byliproanalizirovany promatranja rezultati lipidnymspektrom od 254 pacijenata koji su imali dokaze klipid snižavanje terapii- dobila monoterapija statinamiv stalnu dozu od 300 dana ili više, ili ne perenosilisereznyh kardiovaskularne komplikacije techenieperioda nablyudeniya- nije dobio inzulin, hipoglikemijski lijekovi, gormonalnoyzamestitelnoy terapiju glukokortikoidima i diuretike - u, koji je imao priliku za procjenu LDL kolesterola.
Za kazhdogoiz pacijente koji koriste linearne regresije nagib linije izračunava analizabyl &ldquo-LDL vremenske&rdquo-, nakon čega su izračunate sredniepokazateli nagiba (mg / dl / tjedno.) za svaki od dozkazhdogo statina. Pozitivni nagib liniiregressii smatrati tahifilaksija kpreparatu.
Rezultati. Najveće smanjenje kolesterola LPNPnablyudalos na sve istraživane doze 6-8 nedlecheniya. Kada tahifilakse bylavyyavlena daljnje terapije u bolesnika s dozama 20 mg atorvastatina 10ili (LDL kolesterola porast bio je statistički značajan u usporedbi s ekvivalentnim dozama simvastatin). Ako je, međutim, doze su pregledani rezultatomuvelicheniya prethodno primljenih doza atorvastatina tahifilaksa u odnosu na ekvipotentan dozamisimvastatina nije primijetio. Preostale vsehotsenennyh statini u dozama ne uzrokuje tahifilaksa.
Takzheprovedeno je modeliranje kinetike tahifilaksa. KinetikaHS LDL kod prijema atorvastatin ima dvuhfaznyyharakter: nakon početnog smanjenja LDL kolesterola (fazaI) promatrana je hiperbolički (faza II) povysheniedo postizanje platoa faze (+ 15% u usporedbi s razinama postignutim egonaimenshim) priblizitelno220 kasnije dani najveće redukcije.
Uchityvayaprirodu HMG-CoA reduktaze i LDL hiperbolički harakteruvelicheniya razvijen jedan enzim ADEAS egokineticheskaya model koji tochnostyupozvolyaet predvidjeti s visokim razinama LDL kolesterola u priemeatorvastatina.
Rasprava. Različiti stupnjevi za snižavanje kolesterola, liječenje atorvastatinom LPNPpri ovisno o trajanju primanja prethodno promatrane. Na primjer, u jednom izissledovany atorvastatina 80 mg 8 tjedana lecheniyavyzyval 55% smanjenje LDL kolesterola u drugoj studiji priprimenenii isti lijek u istom dozom 18 mesterapii smanjenje bilo 46%.
rezultati ova studija takzheukazyvayut da je atorvastatin - eliminacija lijekova poluraspada sdlitelnym - vyzyvaettahifilaksiyu dok gruppystatinov drugi lijekovi koji imaju kratko vrijeme poluraspada, a ne takimsvoystvom posjeduju. Moguće objašnjenje ovog faktazaklyuchaetsya vnutrikletochnogoholesterinovogo homeostaze u mogućnosti, koji je podržan trošak dva procesa: sinteza kolesterola u staničnom iretseptor ovisne endocitoze LDL syvorotki.Dokazano tom inhibicijom sinteze kolesterola ključa fermentakletochnogo - HMG-CoA reduktazy- dovodi do aktivacije LDL receptora. U usloviyahpriema dugo drži tijelo atorvastatinaproiskhodit produljeno inaktivaciju HMG-CoA reduktaze chtovedet brzo povećanje ekspresije LDL receptora, endocitoze povećanje LDL kolesterola, a kao posljedica - ksnizheniyu LDL seruma. Ako nije endocitoza pozvolyaetpodderzhat stanični homeostaze kolesterola, razvivaetsyagiperproduktsiya HMG-CoA reduktaze i sinteze kolesterola aktivnostvnutrikletochnogo dobiven je potreba za receptore koji se vežu LDL kolesterola smanjena, te je kolesterol LDL u serumu vnovuvelichivaetsya sadržaj. Taj se model može objasniti i slabuyutahifilaksiyu (ili njegov nedostatak) na postepennomnaraschivanii (titracijom) doza atorvastatina.
Formulacije zhes male poluživot vyzyvayutkratkovremennoe inhibiciju inhibitora HMG-CoA reduktaze, a ne blokiruyapolnostyu sintezu kolesterola u stanici. Stoga odnazhdydostignuty izraz LDL-retseptorovprakticheski neće promijeniti. To kontseptsiyupodtverzhdaet i kinetički model koristi vdannom studiju.
Zaključci ove studije se temelje naretrospektivnom analizu podataka i treba biti dovoljno snažan bytpodtverzhdeny prospektivnymiissledovaniyami.

Literatura: Cromwell W.C., Ziajka P.E. Developmentof tahifilaksija kod pacijenata koji uzimaju HMG CoA reductaseinhibitors. / Am J 2000.-Cardiol 86: 1123-1127.

Elagin RI

Primenenieingibitorov 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A (HMG-CoA) reduktaze (statini) za lecheniyagiperholesterinemii značajno utjecati naprogressirovanie koronarne bolesti srca (CHD) .Terapiya statin smanjuje količina sereznyhserdechno-vaskularni događaji i smrtnost od obscheysmertnosti koronarne bolesti srca , Klinicheskihispytany traju rezultati ukazuju na to da dostignutoesnizhenie lipoproteina niske gustoće (HSLPNP) je dovoljno stabilna i pohranjeni vtechenie više od 5 godina su uzimali ove lijekove. Međutim vklinicheskoy praksu u bolesnika koji su primali jednu i istu dozu statina, s vremenom često otmechaetsyapostepennoe povećati LDL kolesterol. Takve nablyudeniyapytalis objasniti povredu pacijent način lecheniya.Drugoe moguće objašnjenje - tahifilaksija (smanjen terapijski učinak sa ponovio vvedeniyahlekarstvennogo znači). Cilj ovog radnog yavilosizuchenie LDL dinamike kod pacijenata poluchayuschihstatiny (atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin i simvastatin), vozmozhnostitahifilaksii za procjenu.
Metode. U retrospektivi byliproanalizirovany promatranja rezultati lipidnymspektrom od 254 pacijenata koji su imali dokaze klipid snižavanje terapii- dobila monoterapija statinamiv stalnu dozu od 300 dana ili više, ili ne perenosilisereznyh kardiovaskularne komplikacije techenieperioda nablyudeniya- nije dobio inzulin, hipoglikemijski lijekovi, gormonalnoyzamestitelnoy terapiju glukokortikoidima i diuretike - u, koji je imao priliku za procjenu LDL kolesterola.
Za kazhdogoiz pacijente koji koriste linearne regresije nagib linije izračunava analizabyl &ldquo-LDL vremenske&rdquo-, nakon čega su izračunate sredniepokazateli nagiba (mg / dl / tjedno.) za svaki od dozkazhdogo statina. Pozitivni nagib liniiregressii smatrati tahifilaksija kpreparatu.
Rezultati. Najveće smanjenje kolesterola LPNPnablyudalos na sve istraživane doze 6-8 nedlecheniya. Kada tahifilakse bylavyyavlena daljnje terapije u bolesnika s dozama 20 mg atorvastatina 10ili (LDL kolesterola porast bio je statistički značajan u usporedbi s ekvivalentnim dozama simvastatin). Ako je, međutim, doze su pregledani rezultatomuvelicheniya prethodno primljenih doza atorvastatina tahifilaksa u odnosu na ekvipotentan dozamisimvastatina nije primijetio. Preostale vsehotsenennyh statini u dozama ne uzrokuje tahifilaksa.
Takzheprovedeno je modeliranje kinetike tahifilaksa. KinetikaHS LDL kod prijema atorvastatin ima dvuhfaznyyharakter: nakon početnog smanjenja LDL kolesterola (fazaI) promatrana je hiperbolički (faza II) povysheniedo postizanje platoa faze (+ 15% u usporedbi s razinama postignutim egonaimenshim) priblizitelno220 kasnije dani najveće redukcije.
Uchityvayaprirodu HMG-CoA reduktaze i LDL hiperbolički harakteruvelicheniya razvijen jedan enzim ADEAS egokineticheskaya model koji tochnostyupozvolyaet predvidjeti s visokim razinama LDL kolesterola u priemeatorvastatina.
Rasprava. Različiti stupnjevi za snižavanje kolesterola, liječenje atorvastatinom LPNPpri ovisno o trajanju primanja prethodno promatrane. Na primjer, u jednom izissledovany atorvastatina 80 mg 8 tjedana lecheniyavyzyval 55% smanjenje LDL kolesterola u drugoj studiji priprimenenii isti lijek u istom dozom 18 mesterapii smanjenje bilo 46%.
rezultati ova studija takzheukazyvayut da je atorvastatin - eliminacija lijekova poluraspada sdlitelnym - vyzyvaettahifilaksiyu dok gruppystatinov drugi lijekovi koji imaju kratko vrijeme poluraspada, a ne takimsvoystvom posjeduju. Moguće objašnjenje ovog faktazaklyuchaetsya vnutrikletochnogoholesterinovogo homeostaze u mogućnosti, koji je podržan trošak dva procesa: sinteza kolesterola u staničnom iretseptor ovisne endocitoze LDL syvorotki.Dokazano tom inhibicijom sinteze kolesterola ključa fermentakletochnogo - HMG-CoA reduktazy- dovodi do aktivacije LDL receptora. U usloviyahpriema dugo drži tijelo atorvastatinaproiskhodit produljeno inaktivaciju HMG-CoA reduktaze chtovedet brzo povećanje ekspresije LDL receptora, endocitoze povećanje LDL kolesterola, a kao posljedica - ksnizheniyu LDL seruma. Ako nije endocitoza pozvolyaetpodderzhat stanični homeostaze kolesterola, razvivaetsyagiperproduktsiya HMG-CoA reduktaze i sinteze kolesterola aktivnostvnutrikletochnogo dobiven je potreba za receptore koji se vežu LDL kolesterola smanjena, te je kolesterol LDL u serumu vnovuvelichivaetsya sadržaj. Taj se model može objasniti i slabuyutahifilaksiyu (ili njegov nedostatak) na postepennomnaraschivanii (titracijom) doza atorvastatina.
Formulacije zhes male poluživot vyzyvayutkratkovremennoe inhibiciju inhibitora HMG-CoA reduktaze, a ne blokiruyapolnostyu sintezu kolesterola u stanici. Stoga odnazhdydostignuty izraz LDL-retseptorovprakticheski neće promijeniti. To kontseptsiyupodtverzhdaet i kinetički model koristi vdannom studiju.
Zaključci ove studije se temelje naretrospektivnom analizu podataka i treba biti dovoljno snažan bytpodtverzhdeny prospektivnymiissledovaniyami.

Literatura: Cromwell W.C., Ziajka P.E. Developmentof tahifilaksija kod pacijenata koji uzimaju HMG CoA reductaseinhibitors. / Am J 2000.-Cardiol 86: 1123-1127.