Terapija lijekovima metabolizma lipida: statini

Dislipidemija obuhvaća metode liječenje non-lijekova i odredišne ​​lijekove za snižavanje lipida za sprječavanje ateroskleroze njegovih komplikacija. Glavni cilj terapije - za postizanje optimalne performanse lipida i lipoproteina.

terapija lijekovima metabolizma lipida je usmjeren na smanjenje sinteze kolesterola, smanjivanje apsorpciju iz intestinalnog lumena, povećavajući postupak lipolizu i sintezu HDL. Pomoću normalizaciju metabolizma lipida, uključuju: inhibitore 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A reduktaze inhibitorima (statini), inhibitori apsorpcije kolesterola u crijevu (ezetimib), sekvesteranti žučne kiseline, nikotinska kiselina (niacin), fibrate.

statini - osnovni lijekovi u liječenju hiperlipidemije. Trenutno, Rusija registrirani lovastatin, simvastatin, pravastatin, atorvastatin, fluvastatin, rosuvastatin.

Statiny- inhibitori enzima 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A reduktaze. Zbog smanjenja unutarstanični kolesterola jetre stanica povećava količinu LDL receptora na svojim površinama koje priznaju, vezati i ukloniti LDL kolesterola iz krvi. Statini su dodijeljeni visokih doza (40-80 mg po danu), inhibirati sintezu VLDL u stanici jetre. Potonji, kao što znamo, su prekursori LDL. Nadalje, statini su pleiotropskim svojstva utječu broj procesa, koji se ne odnose na njihovu hipolipidemijskom aktivnošću, posebno pri visokim dozama, smanjuju razinu C-reaktivnog proteina, inhibicije agregacije trombocita i proliferativnu aktivnost stanica glatkih mišića krvnih žila zida. Smatra se da je ovo djelovanje posredovano zbog djelomične supresije sinteze farnezil pirofosfata i geranil-geranil pirofosfata - tvari koje sudjeluju u kaskadi aktivacije upale u vaskularnom zidu. Statini su dodijeljene početkom 70-ih godina (A. Endo) u juhi kulture gljivične mikroorganizama Penicillium citrinum, Penicillium brevecompactum, Aspergillus terrens. To je zbog kulttsry posljednje dvije identificirane su strukturni analozi prvih prirodnih statina - lovastatin, simvastatin i pravastatin. Fluvastatin - prvo priprema sintetizirati kemijski, atorvastatin i rosuvastatina, također sintetiziraju. U kliničkoj praksi, prvi lijek odobren za upotrebu u bolesnika u 1987, bio je lovastatin. Statini su istaknuti na farmakokinetičkih svojstava: lipofilnost, apsorpciju, vezivanje na proteine ​​plazme, interakcije s citokroma, izlučivanje i načina poluraspada i drugih farmakokinetičkih parametara. Tako, lovastatin i simvastatin - prolijek toga, a tek nakon prvog prolaza kroz jetru, stječu svojstva aktivnog oblika doziranja, a svi ostali statini inicijalno dovodi u obliku aktivnog lijeka.

Važno svojstvo statina smatra lipofilnost (sposobnost da se otapaju masnoće okoliš). Najniža lipofilnost su pravastatin i rosuvastatin. To znači da oni djeluju uglavnom na razini jetrenih stanica i ne prodiru kroz stanične membrane, koji se sastoje od dva sloja lipida i drugih organa i tkiva. To ima pozitivan aspekt, koji se sastoji u manjoj vjerojatnosti oštećenja drugih staničnih membrana, naprmer mišićnog tkiva koji je svojstven drugi više lipofilni statina. Dokaz ove situacije je činjenica da je najmanji broj rabdomiolize U bolesnika koji su uzimali pravastatin.

Kao na osnovnu enzim puteva statin, a zatim lovastatin, simvastatin i atorvastatin metabolizira citokrom SYRZA4, fluvastatin - preko SYR2S9, rosuvastatin - P450- za pravastatin put metabolizma koje nije definirano (dijelom to se događa kroz enzimskog sustava, djelomično, bez njezina sudjelovanja).

Poluživot statina u rasponu od 1,5 do 3 sata, osim posljednje generacije statina - atorvastatina i rosuvastatina, njihov poluživot 15 sati i 20 odnosno. Statini su izvedena uglavnom kroz jetru i manjeg broja (od 2 do 20%), - preko bubrega.

Općenito, statini primjenjuju se samo jednom, za vrijeme večere kao sinteza kolesterola pojavljuje najintenzivnije tijekom noći. Doziranje statina i očekivanih učinaka na lipidni profil prikazani su u tablici. 1.

Prikazan je u Tablici pripremama registrirani i odobreni za uporabu u ruskom zdravstvo i socijalni razvoj Ruske Federacije. U zagradama su trgovački nazivi izvornog statina. (Tablica preuzeta iz ruskih preporuka "Dijagnoza i korekcija poremećaja metabolizma lipida u prevenciji i liječenju ateroskleroze").

priprema	doze mg	Maksimalna tjedan akcije	Srednja% promjene
			LDL	HDL	TG
Atorvastatin (Lipitor) Lovastatin (Mezakor) Pravastatin (Lipostat) Simvastatin (ZOCOR) Fluvastatin (LESCOL®) Rosuvastatin (crestor)	Siječanj 10 puta dnevno Siječanj 20 puta dnevno 1 do 40 puta dnevno 1 do 80 puta dnevno 10 po noći 20 po noći 40 po noći 20 sata 2 40 sata 2 10 po noći 20 po noći 40 po noći 5 noći 10 po noći 20 po noći 40 po noći 80 po noćenju 20 po noći 40 po noći 40 sata 2 80 po noćenju 10 mg 1 puta dnevno 20 mg 1 puta dan 40 mg 1 puta dnevno	6 6 6 6 6 6 6 6 12 8 8 8 6 6 6 18-24 18-24 9 4 4-8 4 4 4 4	-39 -43 -50 -60 -21 -27 -31 -32 -40 -22 -32 -34 -26 -30 -38 -41 -47 -22 -24 -35 -36 -46 -52 -55	+6 +9 +6 +5 +5 +6 +5 +2 +10 +7 +2 +12 +10 +12 +8 +9 +8 umjeren povećanje +21 +7.7 +9.5 +9.6	-19 -26 -29 -37 -10 -9 -8 -6 -19 -15 -11 -24 -12 -15 -15 -18 -24 umjeren smanjiti -25 -19 -23 -26

Liječenje preporučiti počevši s minimalnom dozom bilo koji od statina, postepeno titrira se optimalno, čime bi se postigla ciljane razine LDL kolesterola. Postavljanjem maksimalnu dnevnu dozu statina obično pribjegavaju u CHD bolesnika s teškom hiperkolesterolemijom i prisutnost drugih kardiovaskularnih čimbenika rizika. Kada dodjeljivanje maksimalnu dozu statina treba redovito pratiti aktivnost enzima ALT, AST i kreatin fosfokinaze (CPK) s velikom vjerojatnošću nuspojava nastaju oštećenjem jetre, miopatije, rabdomiolize rijetko.

Statin terapija smanjuje LDL kolesterol od 20-60%, trigliceride 8-15% i povećanje razine HDL kolesterola 5-15%. Produžena primjena statina (najmanje 5 godina) smanjuje učestalost smrtnosti od ishemične bolesti srca i drugih kardiovaskularnih 25-40%. To je uvjerljivo dokazana u više centara, međunarodne randomiziranih kliničkih studija, kao što 4S, WOSCOPS, NJEGA, lipida, AF / Tex kape, HPS.

Nedavna studija HPS (Heart Study Protection) je poznat kao Cambridge studiji simvastatina i antioksidacijskih vitamina u 20,536 bolesnika s koronarnom bolesti srca ili s visokim rizikom za njegov razvoj. To je vjerojatno najveći suđenje statina u posljednjih nekoliko godina, pokazuju da korištenje simvastatinom 40 mg smanjuje učestalost koronarne bolesti je 24%, bez obzira na početne razine LDL kolesterola, dob, spol bolesnika, prisutnost ili odsutnost hipertenzije, dijabetes. Također smanjuje smrtnost od svih drugih uzroka za 13% (potonje zapravo negirao postojala predrasuda da statini mogu povećati učestalost smrtnosti zbog drugih uzroka, posebno raka). U isto vrijeme prima antioksidansa vitamina u HPS studiji nije imalo utjecaja na razvoj novih epizoda kardiovaskularnih komplikacija. Bilo je to nakon što je HPS studija pojavio veliki interes za proučavanje plejotropskih svojstva statina, budući da se rezultati nisu mogli objasniti samo njihov učinak snižavanja razine lipida. No, glavni rezultat ovog i prethodnih istraživanja bio je formiranje statini odredište koncepta apsolutno svi pacijenti koji boluju od koronarne bolesti srca, bez obzira na početnu razinu LDL kolesterola. Kasnije je organizirao randomiziranih međunarodne studije na agresivne (intenzivnog) terapijom snižavanja razine lipida, svrha kojih je bila potvrditi ili opovrgnuti hipotezu, prema kojoj je navodno - niža razina LDL kolesterola, manja incidencija kardiovaskularnih komplikacija će promatrati ovo pacijenata. Trenutno smo završili i detaljna analiza takvih studija u tom smjeru, kao preokret, dokaži-TIMI 22, TNT, A do Z, idealno. Njihova bit sastoji se u činjenici da je najviše doze (80 mg), najmoćniji atorvastatin lijekova za snižavanje lipida je uspoređena ili s drugim lijekom, obično sa statinima, postavlja se u uobičajenom terapeutskom dozom (20-40 mg) ili atorvastatin, na niskoj dozi - 10 mg ( TNT). U studiji A do Z su uspoređene u dozi od 80 mg simvastatina i 40, a u istraživanju IIDEAL - atorvastatin 80 mg 40 mg simvastatina. Ove studije jasno su pokazali da terapija intenzivna dugo prati uz naglašenije smanjenjem LDL kolesterola (i do 1,7-2,0 mmol / L) na frekvenciji od ponovljenih događaja povezanih s bolesti koronarnih arterija ili drugih vaskularnih bolesti. Postotak smanjenja kretale su se od 11 do 24 godine, bila statistički značajna, što je omogućilo američki stručnjaci iz Nacionalnog programa obrazovanja (NCEP) za izmjenu razine ciljne LDL kolesterola u bolesnika s vrlo visokim rizikom od srčanih i vaskularnih komplikacija, naime smanjiti LDL-C na 1,7 -2.0 mmol / l. Međutim, takve preporuke su u odnosu na druge kategorije rizika, te ciljanim razinama LDL-C za sve ostale kategorije bolesnika ostala nepromijenjena. U Europi, kao iu Rusiji, novi ciljevi i novi korak gradaciju bolesnika s vrlo visokim rizikom još nije ušla. Vjerojatno, to je stvar bliskoj budućnosti. Administracija terapija statinima visoke doze u širokom krugu ljudi i otežavaju čimbenici kao što su povećana učestalost nuspojava i, posljednje, ali ne i najmanje važno, visoke cijene intenzivnoj njezi. Međutim, istraživanja na jedinici intenzivnog liječenja pokazali su prednosti visokih doza statina u bolesnika s visokim rizikom. Posebno, kod primjene preokret studija atorvastatin pokazuje mogućnost regresije ateroma na koronarne posude prema IVUS. Također je zanimljiva činjenica da se visoko u pozadini terapije s atorvastatina značajno smanjuje razine vrlo specifičan C-reaktivnog proteina, glavni marker upale. Potonji okolnost opravdava davanje visokih doza atorvastatina u bolesnika s akutnim koronarnim sindromom, pri čemu promatranom pogoršanje upale u koronarnim arterijama.

Statini čak i pri visokim dozama dobro podnosi, no njihova tehnika može rovozhdatsya bolovi u trbuhu, nadutost, zatvor, bol i slabost u mišićima. U 0,5-1,5% bolesnika može povećati aktivnost jetrenih enzima. Ako je razina barem jedan od navedenih enzima u dva uzastopna mjerenja veći od 3 gornja granica normalne vrijednosti, droga poništio. Više umjereno povećanje aktivnosti enzima je dovoljno da se ograniče smanjenje doze. Tipično, za kratko vrijeme aktivnost enzima se vraća na normalne vrijednosti, a isti tretman se nastavlja u dozi lijeka na bilo koji drugi, više "mekih „statin (pravastatin, fluvastatin). U 0,1-0,5% bolesnika s mogućim znakovima miopatije (bol i slabost u mišićima, povećanje razine CK za više od 5 puta od gornje granice laboratorija normalnog). Najopasniji komplikacija - rabdomiolize ili mišića kvar blokiranje bubrežnih tubula, što je popraćeno povećanjem razine CPK više od 10 puta, i taman urin zbog mioglobinurija. Ako miopatija i rabdomioliza statina liječenje treba odmah prekinuti. U slučaju zatajenja bubrega i primijeniti vantjelesnog metode pročišćavanja krvi - Plazmafereza i / ili hemodijalizi. Rabdomioliza javlja češće kada se statini u kombinaciji s drugim lijekovima metaboliziraju citokrom P sustava450 i njegove izoforme. Ovi lijekovi uključuju fibrate svega, citostatici, antibiotici (makrolida). Ako je to potrebno za obavljanje kombiniranu terapiju (na primjer, nakon što je smješten ili transplantacije bubrega), bolesnika treba redovito pratiti pomoću kardiologa i praćenje navedenih enzimi najmanje 1 put mjesečno.

Međutim, unatoč imenovanju statina, čak iu visokim dozama, u 60-65% bolesnika razvije kardiovaskularne komplikacije. Ta činjenica postavlja pitanje pronalaženja druge pristupe koji će omogućiti još veći stupanj smanjiti rizik.

Kukharchuk VV

lijekovi za snižavanje lipida

Dijelite na društvenim mrežama: