Farmakologija glibenklamid (maninil): izgledi za primjenu na rubu XXI stoljeća

L.V.Nedosugova

sadržaj

L.v.nedosugova

Moskva medicinska akademija. imsechenov
Tablica 1. pripravci grupe peroralnyhprotivodiabeticheskih
Mehanizam djelovanja
Sl. 1. mehanizam deystviyaproizvodnyh sulfonilurea (s / m)
Kardiotoksi ilikardioprotektivnost?
Praktična primjena: novi stari ili nepoznato o poznatom

L.v.nedosugova

Moskva medicinska akademija. imsechenov
Tablica 1. pripravci grupe peroralnyhprotivodiabeticheskih
Mehanizam djelovanja
Sl. 1. mehanizam deystviyaproizvodnyh sulfonilurea (s / m)
Kardiotoksi ilikardioprotektivnost?
Praktična primjena: novi stari ili nepoznato o poznatom

Moskva medicinska akademija. IMSechenov

Dijabetesa melitusa tipa II, iliinsulinonezavisimy dijabetes mellitus (NIDDM), -geterogennoe bolest karakterizira inzulinska narusheniemsekretsii koja postane nedovoljno dlyapreodoleniya periferne otpornosti na inzulin djelovanja tkaneyk hormona. To smanjuje biologicheskiyeffekt inzulina i razvija hronicheskayagiperglikemiya. Dva glavna veza INSD- patogeneza inzulinske otpornosti inarushenie perifernog tkiva izlučivanje inzulina - ovisno vretsiproknoy su: što je niža osjetljivost kinsulinu, veća mora vyrabatyvatbeta hormon-stanicu da prevladaju barijere, a s druge strane, što je veća koncentracija inzulina u krvi, nizhechuvstvitelnost tome perifernim tkivima , Vrezultate razvija zatvoreni krug, rezultat kotorogostanovitsya relativni nedostatak inzulina vsledstviegeneticheskoy neuspjeh beta stanica za dodatno egogipersekretsii. Postoje dva podtipa NIDDM, iako provestichetkuyu granica između njih je vrlo teško: a) NIDDM ubolnyh normalne težine, dok kotorompreobladaet kršenje lučenje insulina- b) ubolnyh NIDDM pretilo kada je više vyrazhenainsulinorezistentnost perifernih tkiva, akompensatornaya hiperinzulinemiju karakterističan tuchnyhbolnyh, nedovoljna ,

NIDDM liječenje zahtijeva primeneniyatakih sredstva koja bi mogla narushennuyusekretsiyu normalizacije osjetljivost na inzulin i povećanje nemuperifericheskih tkiva. Od svih arsenalaprotivodiabeticheskih pripreme (tablica. 1) tolkoproizvodnye sulfonilureje može djelovati na obaosnovnyh patogenim veze NIDDM. Jedan naiboleeeffektivnyh sulfonilureje ostaetsyaglibenklamid isporučuje uglavnom&ldquo-Berlin-Chemie&rdquo- (Njemačka) pod nazvaniemManinil. Glibenklamid - proizvodnoesulfonilmocheviny II generacije. To se sintetizira ivnedren u praksi u 1969. Do kraja svog primjena tretegodesyatiletiya mnogoneodnoznachnyh akumulirane informacije o lijeku koji trebuetpodvedeniya neke rezultate i pregled perspektive.

TABLICA 1. pripravci grupe peroralnyhprotivodiabeticheskih

Gruppapreparatov

Vsasyvanieglyukozy
Utilizatsiyaglyukozy
Sekretsiyainsulina
kinsulinu osjetljivost

Bigvanide (metformin)

dolje

gore

;

gore

Inhibitori Kishechnyha-glukozidaze (akarboza, miglitol)

dolje

;

Sensitayzery""inzulin (troglitazon)

;

gore

Proizvodnyesulfonilmocheviny

I generacije (tolbutamid, klorpropamid, carbutamid)

;

gore

II generacije (glibenklamid, gliklazid, glikvidon, glipizid,

;

gore

Mehanizam djelovanja

Derivati sulfonilmochevinystimuliruyut izlučivanja inzulina interakcijom receptora sospetsificheskimi membranybeta plazma stanice [1,2] da umreženi iliintegrirovany ATP-ovisne K + -kanalovplazmaticheskih strukturu membrane (Sl. 1) [3].

Sl. 1. Mehanizam deystviyaproizvodnyh sulfonilurea (s / m)

Potonji igraju ključnu ulogu vprotsesse depolarizaciju stanične membrane. Kada izmeneniikontsentratsii ATP K + kanali su zatvoreni, što dovodi kdepolyarizatsii membrane, otvaranje napon-zavisimyhSa + kanala i ulazak kalcijevih iona u stanicu. Vrezultate vnutrikletochnogokaltsiya koncentracija raste, pri čemu se sokraschenievnutrikletochnyh sekretsiyainsulina mikrofilamenti i stimulira beta-stanica eksocitozu [4]. Privzaimodeystvii sulfoniluree sretseptorami beta stanica pojavljuje zatvaranje K + -channels cijeli iinitsiiruetsya lanca događaja opisanih gore, ukida stimulacija izlučivanja inzulina [1] .Neodinakovoe vezanje na specifične retseptoramiproizvodnyh sulfonilurei uzrokuje njihovo razlichnuyusposobnost stimulira izlučivanje insulina- naiboleevyrazhen učinak glibenklamida u [5].

Glibenklamid stimuliruetsekretsiyu inzulina u skladu s razinom glyukozyblagodarya povećavaju osjetljivost beta stanica zavisnih kglyukozo inzulinotropni polipeptida (GIP) [6,7]. Povećanog lučenja inzulina i chuvstvitelnostibeta stanice na razinu glukoze, patogeneticheskiopravdannoe u NIDDM bolesnika s normalnom tjelesnom težinom, čini se sasvim prihvatljivo u bolesnika s NIDDM iozhireniem kao hiperinzulinemija usugublyaetinsulinorezistentnost, a mi tako samo vyvodimporochny krug na višu prijelazu spirale. Lismysl je u ovom slučaju primijeniti glibenklamid u bolnyhozhireniem? Ne da li će doprinijeti uvelicheniyumassy tijelo poboljšanjem apetita za sekreciju vliyaniempovyshennoy inzulina?

To prilično razumno somneniyabyli raspršio istraživanja koji je potvrdio&ldquo-extrapancreatic&rdquo- effektglibenklamida. Pokazano je da se povyshaetchuvstvitelnost inzulina tkiva zbog povysheniyachisla inzulin receptora i njihova afiniteta za gormonudazhe u uvjetima hiperinzulinemija [8,9]. Uvelicheniechuvstvitelnosti inzulin vozrastaniemaktivnosti povezati s receptorskih tirozin kinaza initsiiruyuscheybiologichesky učinak hormona [8] koja proyavlyaetsyapovysheniem aktivnost glikogen mišićnog tkiva, [10], smanjuju proizvodnju glukoze u jetri [11], povećanje iskoristivosti glukoze u perifernim tkivima.

Tako vosstanavlivayachuvstvitelnost na inzulin u perifernim tkivima u odgovarajuću isposobnost izlučivanje insulina u zavisimostiot glikemije, glibenklamid klyuchevyezvenya utječe na patogenezu NIDDM. Tako dugo lechenieglibenklamidom insulinav povezan s smanjen u odnosu s koncentracijom prije tretmana nafone smanjenje glikemije i otpornost na inzulin.

Kardiotoksi ilikardioprotektivnost?

Dijabetes povyshaetsmertnost od kardiovaskularnih bolesti u 4 raza.V prvenstveno odnosi NIDDM poskolkuharakternaya za njega hiperinzulinemija iinsulinorezistentnost ubrzati progressirovanieateroskleroza. Kompenzacija ugljikohidrata obmenasposobstvuet spriječiti napredovanje sosudistyhoslozhneny uključujući makroangiopatija [12,13]. Kao uzheupominalos, hipoglikemijsko djelovanje povezano s preparatovsulfonilmocheviny stimulaciju sekretsiiinsulina, zbog njihove sposobnosti zakryvatATF-ovisnih K + kanala membranybeta plazmi stanice i uzrokuje otvaranje naponsku zavisimyhSa + kanala, a time i povećanje kontsentratsiyavnutrikletochnogo kalcija i potiče oslobađanje ATP-ovisne insulina.Odnako K + kanali su prisutni naplazmaticheskih membrane mnogim tkivima, kao kakgladkaya i skeletnim mišićima, mozgu imiokardialnye stanica. Naravno predpolozhitvozmozhnost negativan utjecaj zatvaranja K koncentracija + -channels ipovysheniya međustaničnog kalcija nasostoyanie miokarda, osobito kod ishemijskih stanja. Prigipoksii ili smanjenje miokarda vnutrikletochnogosoderzhaniya ATP dovodi do otkrića ATP zavisimyhK + kanala. Se dobije kalij iona iz stanice miokardainitsiiruet polarizacije stanične membrane, sprečavanje ulaska kalcijevih iona ukorachivayapotentsial djelovanje i kontrakcije amplituda myocardiocytes koja učinkovito smanjuje potrebu miokarda za kisikom naknadno oštećenja. Nadalje, otkrytieK + kanala smanjuje vaskularnu rezistenciju, povyshaetkoronarny protok krvi i opskrbu miokarda kisikom [14]. Dakle, ATP-ovisnih K + kanala igrayutprotektivnuyu uloga protiv oštećenja miokarda priishemii i potencijalni negativni utjecaj na stanje proizvodnyhsulfonilmocheviny dostatochnovelika miokarda.

U sredinom 70-poyavilispublikatsii, pokazuju povećani rizik kardiovaskularnih bolesti kod smertiot primeneniiproizvodnyh prve generacije sulfonilurea, vchastnosti tolbutamid [15]. Veliki broj posvećen issledovaniybylo i glibenklamid. Dannyedostatochno dobila kontradiktorno, koji je najvjerojatnije objasniti razlike metodologija eksperimenata. U vsehissledovaniyah, pokazali djelovanje otritsatelnyekardialnye glibenklamid, vvysokih lijek intravenozno ili intrakoronarne doze koje se nikako ne može usporediti s oralnom priemompreparata NIDDM pacijenata kada glibenklamid bystrookislyaetsya koji kruži u krvi povezana s belkamiplazmy obliku (99% vezivanja) [16,17] , Klinicheskieissledovaniya, naprotiv, pokazali kardioprotektivnyyeffekt glibenklamid [18,19]. Nađeno je chtochuvstvitelnost ATP-ovisnih K + kanala u myocardiocytes kglibenklamidu značajno niže od vbeta stanicama gušterače [20,21]. Etimobyasnyaetsya smanjenje smrtnosti pacijenata s NIDDM infarktom otinfarkta 24% na recepciji I preparatovsulfonilmocheviny generacije do 8%, na lecheniiglibenklamidom [22].

Jedan od glavnih razloga gibelibolnyh u akutnim infarktom miokarda yavlyayutsyazheludochkovye aritmije izazvao snizheniemkontsentratsii unutarstanični kalija u ishemii.Glibenklamid pruža antiaritmik učinak u odnosu na druge sulfonilureje [23,24]. Antiaritmik učinak glibenklamidaobuslovlen svoju sposobnost da zatvoriti ATP zavisimyeK + kanale i spriječi prekomjerni gubitak kaliyakletkami ishemije miokarda.

Sažimanja moguće vliyaniyuglibenklamida na kardiovaskularni sustav, mozhnozaklyuchit da pripravak ima učinak skoreekardioprotektivnym meke deystvieego na ATP-ovisnih K + kanala myocardiocytes neusugublyaet ishemije miokarda kod pacijenata s bolešću koronarne arterije i kalij predotvraschaetchrezmernuyu gubitka, a time priishemii miokarda aritmije. Sve to omogućuje rekomendovatglibenklamid za liječenje NIDDM pacijenata s bolesti koronarnih arterija.

Praktična primjena: Novi stari ili nepoznato o poznatom

Cilj liječenja NIDDM -Poboljšanje kvalitetu života korrektsiimetabolicheskih kršenja klinicheskoysimptomatiki smanjenje i sprečavanje kasne sosudistyhoslozhneny. Nažalost, samo 20% NIDDM vnovvyyavlennogo ovaj cilj je moguće ostvariti preko schetizmeneniya način života, prehrane i povećati fizicheskoyaktivnosti. U drugim slučajevima, imamo primenyatsaharosnizhayuschie sredstva.

Nemikronizirovannaya formaglibenklamida (Manin-5) horoscho poznate endokrinologamkak hipoglikemici sredstva [25] i farmakodinamika .Farmakokinetika lijeka ovisi otmnogih čimbenika kao što su razine glikemije, a doza vozrastpatsienta [25-27]. Da bi se postigla potrebnu dozu optimalnogoeffekta titracije, t.e.postepenny odabir najučinkovitijeg minimalnoydozirovki. Nažalost biodostupnostnemikronizirovannoy oblik glibenklamid sostavlyaet24-69%, a koncentracija u krvi dosiže maksimumacherez 4-6 sati nakon doziranja vnutr.Ckorost apsorpcije lijeka ovisi o dostupnosti skorostioporozhneniya želuca i autonomnu neuropatiju [28]. Poluživot je od 10 do 12 sati, asaharosnizhayuschy učinak traje 24 ch.Glibenklamid 99% vezana na proteine plazme. Egookislennye metaboliti izlučuju putem bubrega i kishechnikomprimerno u jednakim omjerima. S obzirom na informacije ofarmakokinetike nemikronizirovannoy obliku preparata, možemo pretpostaviti mogućnost nekotoryhpobochnyh efekata i upozoriti ih. Najčešće razviti eksplicitan priispolzovanii glibenklamid iliskrytye smanjenja šećera u krvi stanju kotoryesposobstvuyut povećanje tjelesne težine bolesnika, a narastaniyuinsulinorezistentnosti pogoršati kardiovaskularni sosudistyhnarusheny (ubrzanje potezima, hipertenzivna kriza, itd). Sve je to zbog predoziranja Glibenclamid simptomatikabyvaet, kogdanarusheniya metabolizam ugljikohidrata povezan srikoshetnoy hiperglikemiju i prejedanje, oshibochnorastsenivayutsya liječnika kao znak neučinkovitosti lecheniyai osnova za povećanje doze. Kao što je gore navedeno, maksimalni učinak s minimalnim oslozhneniymozhno rizika postići samo kroz postupno i medlennogouvelicheniya doze. Neophodan uvjet doza pravilnostipodbora je strogo pridržavanje patsientomnizkokaloriynoy (pretilosti kod NIDDM) i isocaloric (na normalne tjelesne težine) prehrane. Prekomjerno stimulyatsiyasekretsii inzulin opažena samo primeneniiglibenklamida prejedanja, jer preparatpovyshaet osjetljivosti beta stanica za GIP [16,17] istimuliruet izlučivanja inzulina u skladu s urovnemglikemii. U ispravno odabrana doza glibenklamid nafone točna dijeta terapije, nasuprot tome, omogućava smanjenje dlitelnomprimenenii tsirkuliruyuschegoinsulina ako zbog vosstanovleniyuchuvstvitelnosti perifernim tkivima na inzulin, smanjuje razinu glukoze u krvi [28]. Liječenje Maninilomrekomenduetsya počevši od 2,5 mg ujutro hours- prineobhodimosti doza povećana na tjednoj intervalamine više od 2,5 mg / dan za postizanje potrebne doze kompensatsii.Kogda prelazi 10 mg / dan, luchshegoeffekta može postići s dvostrukim primeneniipreparata.

Naravno, želja spetsialistovimet učinkoviti lijek, manje vyzyvayuschiynezhelatelnye reakciju na prvom mjestu, hipoglikemije, debljanje i narastanieinsulinorezistentnosti. Za ovu svrhu razrabotanymikronizirovannye obliku glibenklamid (1,75 mg Mannino i3,5 mg) ima puni biodostupnost, farmakokinetiku i farmakodinamiku meke, bolsheyeffektiv- NOSTA pri nižem doziranju. Blagodaryabystromu otapanje i apsorpcija (puni vysvobozhdeniedeystvuyuschego tvar unutar 5 minuta nakon mikronizacije rastvoreniyaza računa aktivnog sastojka), mikronizirani oblik može uzeti neposredstvennopered obroka, te postizanje glatke maksimalnoykontsentratsii preko 1.7 h (1,75 mg) i 2.5 h (3 5 mg), tj. na vrhuncu postprandijalne hiperglikemije, pozvolyaetizbezhat rizik od hipoglikemijski država mezhdupriemami hranu. Poluživot mikronizirovannyhform glibenklamid 10 sati i dlitelnostsaharosnizhayuschego djelovanje - 24 h kao unemikronizirovannoy obliku. Cijeli biodostupnostpreparata smanjuje dnevne potrebe vglibenklamide 30-40%. Izbor korijen dozymikronizirovannogo glibenklamid preporuča sodnokratnogo prima 1,75 mg na doručak-dozuuvelichivayut nije ranije nego nakon 7-10 dana dodostizheniya najbolji učinak. Lijek ne sleduetnaznachat u dozi od 20 mg / dan.

Konačno bolnyhINSD stanje može se pokvariti zbog smanjenja sposobnostibeta-stanice da izlučuju inzulin i / ili koji se manifestira progressirovaniyainsulinorezistentnosti uhudsheniemmetabolicheskogo kontrolu i razvoj oralne vtorichnoyrezistentnosti hipoglikemijsko preparatam.Glibenklamid produžuje vrijeme od početne do narusheniyobmena potrebno odredište zamestitelnoyinsulinoterapii sekundarni otpor zbog kperoralnym hipoglikemicima [29 30] .Kombinatsiya glibenklamid na inzulin OAPC yaet snizitdozu potonji i izbjegne značajno uvelicheniyamassy tijelo [31]. Inzulin noću dlyapodavleniya prekomjerne proizvodnje glukoze u jetri i priemglibenklamida dana - Danas schitaetsyanaibolee učinkovito liječenje pacijenata s režim sekundarne rezistencije srazvivayuscheysya peroralnymprotivodiabeticheskim lijekove [32]. Glibenklamideffektiven u malim dozama (ne prelaze 2.5-5 mg) vsochetanii metformin [33] i akarbozu. [34] Podobnyekombinatsii mogu postići bolju metabolicheskogokontrolya pomoću mnogo manje dozglibenklamida. U borbi vtorichnoyrezistentnostyu na oralni hipoglikemijski preparatamglibenklamid mogu koristiti u kombinaciji sa drugimisredstvami koji povećavaju osjetljivost na inzulin (na primjer, troglitazon) [35]. Tako, glibenklamid učinkovito kompenzira netolko metabolizam ugljikohidrata u obliku monoterapije, ali također u kombinaciji s drugim antidijabetičkim sredstvima.

Mogući nedostaci terapije INSDglibenklamidom, kao što je rizik od hipoglikemije, tijela uvelicheniyamassy i pogoršanje ishemije miokarda kod pacijenata s NIDDM, u kombinaciji s koronarnom bolesti arterija, detaljni rassmotreniiokazyvayutsya posljedica neispravnog taktikilecheniya (predoziranja i propuštanje dietyobuslovlivayut hipoglikemija i debljanje), ili također pretjeranim (predpolagaemayakardiotoksichnost lijeka) , Naprotiv, vyyavlenkardioprotektivny antiaritmičkom effektglibenklamida, što nam omogućava da preporuči etotpreparat, posebno njegove mikronizirovannnye obliku dlyalecheniya bolesnika s NIDDM i koronarne bolesti srca (kao s normalnim massoytela i pretilosti) srednje i stare vozrasta.Pravilny odabira omogućuje doza izbezhatriska hipoglikemija i kardiovaskularne poremećaje idostignut maksimum rezultat za minimalnyhdozirovkah. Glibenklamid mogu koristiti vkombinatsii

saharosnizhayuschimisredstvami druge, što dovodi do povećanja effektivnostilecheniya.

1. Boyd A. Sulphonylureareceptors, ionski kanali i vinske mušice. Dijabetes, 1988,37, 847-856.

2. O&ć-Meara N. et al.Effects od gliburid na beta-staničnog odgovora na toglucose dijabetes mellitusa neovisnog o inzulinu. Am.J. Med., 1990, 89, 11-16.

3. Liječenje lijekom Groop L. ofnon-inzulin ovisan dijabetes melitus. U: G.Williams, J.Pickup (urednici). Udžbenik dijabetesa BlackwellScientific Publications, Oxford, 1997, 1-38.

4. pacijenata Beck-Nielsen H. liječenje ofNIDDM s peroralnim antidijabetičkih lijekova. U: C.Mogensen, E.Standl (eds). Farmakologija dijabetesa: sadašnje prakse i perspektive za budućnost. Berlin-NewYork, de Gruyter, 1991, 75-92.

5. Siconolfi-Baez L., BanerjiM., H. Karakterizacija i Lebovitz značenje ofsulphonylurea receptora. Diabetes Care, 1990, 13 (suppl.3), 2-8.

6. Meneilly G., M. Ash Bryer-et al. Učinak na osjetljivost gliburid beta stanica ovisan o toglucose inzulinotropsku polipeptida. DiabetesCare, 1992, 16, 110-114.

>7. Sandberg E., A. et Nylen al.Synergistic učinci GIP i glibenklamid na insulinand somatostatinske sekrecije. Diabetologia, 1992, 35 (Suppl. 1), A85.

8. Kolterman O., Gray R., ShpiroG. et al. Akutne i kronične učinci sulphonylureatherapy tipa II u dijabetičara. Dijabetes, 1984,33, 346-354.

9. Tankova T., Koev D. M. Karapeeva receptora inzulina kod dijabetičara withsecondary kvara na sulfoniluree, pomiješa withinsulin i u kombinaciji sa inzulinom + glibenclamide.IV Intern. Simpozij inzulinskih receptora i InsulinAction. Molekularni i klinički aspekti. Verona, 1990.204.

10. Nyomba B., Freymond D. et al. -Koštane mišića glikogen sintaze insubjects dijabetes ovisan mellitusafter gliburid terapiji inzulinu. Metab. Clin. Exp., 1990, 39,1204-1210.

11. Simonson D. Effects ofglyburide na in vivo inzulina posredovani glucosa disposal.Am. J. Med., 1990, 89 (Suppl. 2A), 47-50.

12. Abbot R. et al. Epidemiologyof nekih perifernih arterija nalaza u dijabetes muškaraca andwomen: iskustva iz Framingham studija. Am. J.Med., 1990, 88, 376-381.

13. R. Heine Role ofsulphonylureas u ne-inzulin-ovisan diabetesmellitus. Dio II. Iskustva. Horm. Metab. Res., 1996,28, 522-526.

14. Nichols C. et al.ATP-osjetljivih kalijevih kanala moduliranje domaći zamorčić akcijskog potencijala i ventrikularne kontrakcije. Circ.Res., 1991, 68, 281-287.

15. Klimt C Knotterud G., Meinert C, Prout T. Studija utjecaja ofhypoglycemic sredstva na vaskularne komplikacije bolničkih s dijabetesom u odrasloj dobi. Dijabetes, 1970, 19 (Suppl. 2), 747-815.

16. Groop L. sulfonilurea inNIDDM. Diabetes Care, 1992, 15, 737-754.

17. Olsen K., Kearns G., Kemp S.Glyburide vezanje za proteine i učinak albuminglication u djece, male djece, mladih odraslih osoba, andolder odraslih osoba s dijabetesom. J. Clin. Pharmacol., 1995,35, 739-745.

18. Fralix T. et al.Glibenclamide ne ukida preconditioningeffect na iznenadan u izolirano perfudiranom heart.Cardiovasc štakora. Res., 1993, 27, 630-637.

19. Grover G., Dzwonczyk S., Sleph P., Sargent C. ATP-osjetljive kalijeve channelblocker glibenclamid (glyburide) ne abolishpreconditioning na izoliranim srcima štakora ishemijskim. J. Pharmacol. Exp. Ter., 1993, 269, 559-564.

21. Leibowitz G., cerasi E.Sulphonylurea liječenje NIDDM pacijenata withcardiovascular bolesti: mač s dvije oštrice? Diabetologia, 1996, 39, 503-514.

22. Učinci Venkatech N. ofsulphonylureas na kalijev gubitak tijekom myocardialischemia i metaboličkom. Cirkulacija, 1989,80, 607.

23. Koltai M. et. dr. U roleof hipoglikemijski sulfonilureje u arrhythmiascontributing u smrtnosti u akutnom myocardialischemia. Acta Physiol. Hung., 1990, 75, 175-176.

24. Pogatsa G., M. Koltai, Ballagi-Pordany G. Utjecaj hypoglycaemicsulphonylurea spojeva na učestalost ventricularectopic otkucaja u NIDDM pacijenata liječenih s digitalis.Curr. Ter. Res., 1993, 53, 329-339.

25. Bijlstra P. et al. Selectiveinteraction od sulfonilureje derivata s vascularand pankreatitis K-kanala ATP u čovjeku. Diabetologia, 1995, 38 (Suppl. 1), A43.

26. Melander A., Bitzen P-O. et al. Sulfonilureje lijekovi protiv dijabetesa. Ažuriranje za theirclinical farmakologije i racionalne terapijske use.Drugs, 1998, 37, 58-72.

27. Hoffmann A., Fisher Y. i sur. Učinak hiperglikemije na apsorpcije ofgllibenclamide u pacijentu inzulin dependentdiabetes melitusa. Eur. J. Clin. Pharmacol., 1994, 47,53-55.

28. Schwinghammer T et al.Pharmacokinetics i farmakodinamiku gliburid inyoung i starije odrasle. Nedijabetičnim Clin. Pharm., 1991, 10, 532-538.

29. Lunetta M., et al Leonardi R.. Učinci kratkoročnih i dugoročnog glibenclamidetreatment o odgovoru pankreasa alfa i beta cellsto oralnu opterećenja glukoze u nastupa kod odraslih diabetes.Curr.Ther. Res., 1981, 30, 50.

30. Greco A., S. et Caputo al.The funkcije beta stanica kod NIDDM pacijenata s secondaryfailure: tri godine praćenje kombinirane oralhypoglycaemic i inzulinske terapije. Horm. Metab. Res., 1992, 24, 280-283.

31. Chun Chung Chow, Tzang L., J. Sorensen, Cockram C. Usporedba inzulina s orwithout nastavak oralnih hipoglikemijskih sredstava u thetreatment sekundarne greške u NIDDM patients.Diabetes Care, 1995, 18, 307-314.

32. Shank M., Del Prato S. et al. Spavanja inzulin / dan glipizid. Učinkoviti therapyfor sulfonilureje propusti u NIDDM. Dijabetes, 1995, 44,165-172.

33. Clauson P., S. Karlander Steen L., S. Efendic glibenklamid i spavanje NPHinsulin vs intenzivno liječenje inzulina sulphonylureafailure: jedna godina praćenja. Diabetologia, 1994, 37 (Suppl. 1), A163.

34. Wright A., otpadak C. et al.Efficacy ranog dodavanja metformina u sulphonylureain 614 pacijenata. Dijabetička Med., 1996, 13 (suppl. 7), A15.

35. Lefebvre, P. A. Scheen Theuse akarboze u prevenciji i liječenju ofhypoglycemia. Eur. J. Clin. Invest., 1994, 24 (suppl.3), 40-44.

36. Iwamoto Y. K. Kosaka, Kuzuta T. et al. Učinak kombinirane terapije oftroglitazone i sulfonilureja u bolesnika s tipom IIdiabetes koji su slabo kontrolira sulphonylureatherapy sama. Dijabetes Med., 1996, 13,365-370.