Patogeneza način NFkB / relativni reakcija na bakteriji intestinalnog epitela

pristupanje PRR na relevantne Mamre To dovodi do aktivacije citoplazmatskih signalnih sustava. Potonji osobito obuhvaćaju klasičan način NFkB / REL, put mitogenom-aktiviranu protein kinazu (MAPK) i transkripcijski faktor koji inducira interferon odgovor (IRF). Sve tri sheme koristi za signalizaciju posttranslacijsku releja kontrolirane kontrolira i regulira prijenos kovalentne modifikacije (fosforilacije i ubikvitiranja) duž niza citoplazmatskih proteina medijatora. Aktivacija NFkB putova, MAPK i IRF na kraju dovodi do prijenosa jezgre faktor transkripcije obitelji rel, bZip i IRF respektivno.

Kada se to dogodi pristupanje specifični elementi promotor i aktiviranje transkripcije gena od onih programa koji su uključeni u zaštiti organizma domaćina.

NFkB općenito se odnosi na član Rel obitelji DNA-vezujući transkripcijskih faktora koji se vežu na specifične sekvence u motivima promotor gena koji reguliraju imunoloških i upalnih odgovora. U crijevu NFkB obično postoji kao heterodimer dviju srodnih proteina - P65 i P50.

Aktivacija NFkB pažljivo regulirati normalan proces je izoliran u citoplazmi 1 kV. Kompleks slijed događaja što rezultira aktivaciju bakterija NFkB po TLR i NOD proteinima shematski prikazan na slici. U skladu s trenutno postojećih hipoteza odgovara Mamre pridružuje TLR / NOD, što dovodi do nastajanja dimerizaciju i TIR-domene, koji se tada može biti povezan na skupinu prijelaza (adaptera) proteina.

Klasa prolazne proteina sastoji se od MyD88, MAL / TIRAP i TRIF / TICAM. Postoje dokazi da su ti prolazni proteini mogu bolje komunicirati sa specifičnim TLR i vjerojatno uključivati ​​većinu relevantnih signalnih putova u interakciji između Mamre i TLR. Sve adaptera MyD88 obitelji interakciju sa drugom tranzicije molekule kinaze povezanog s IL-1 receptora (Iraku) neke članove obitelji koji su trenutno poznati već.

Usput, specifična uloga ovog proteina u upravljanju bakterijske stresa podržava promatranja genetskih poremećaja uslijed mutacije IRAK4, očituje ponavljane piogeni infekcije u djetinjstvu. Zatim Irak, serinkinaza aktivira citoplazmatski signal intermedijer povezane s TNF faktor 6 (TRAF6), po mogućnosti po fosforilacije. Kada se aktivira, postaje ubikvitinarnym TRAF6, što zauzvrat aktivira TAK1 kinaze kompleks s TAB1 i TAV2. Kompleksni TAK1 / TAB1 / IKV TAV2 funkcionira kao kinaza kinaze (IkKK), koji aktivira IKV kompleksa kinaze (IKK).

1kk On djeluje vjerojatno kao link signalna, za prijem i transformaciju signala iz više proupalnih prijenosa signala. Osim TLR posreduju signalima na mnogo podražaja aktivaciju IKK kompleksa, uključujući proupalnih citokina faktora nekroze tumora (TNF) i IL-1 koji je preko specifičnih receptora i medijatora signalnim djeluje na IKK. Nakon dolaska Mamre odgovara NOD-receptor interakcija izaziva dimerizaciju CARD drugog glasnika - serin / treonin kinaza plast, što zauzvrat aktivira 1kk i može izravno aktiviranje apoptoze.

mobilizaciju kalcija²⁺ To također može aktivirati ove načine. U svakom slučaju, signali spajaju (spojiti) na složenom IKK. Glavne komponente katalitičkog kompleksa i dobro IKK IKK-b, dvije fosforilirani serin ostatak IKV.

fosforilirani IKV poliubikvitinirovannym brzo postaje kompleks djelovanjem ubikvitin ligaze (b-TrCP-SCF). Ovaj kompleks se sastoji od:
(1) b-TrSR koji fizički stupa u interakciju s fosfo-IKV;
(2) ubikvitin ligaze enzim (E2);
(3) vezanje podjedinice nazvane skp-1;
(4) regulacijska podjedinica Cul-1, koji je i sam je regulirano kovalentna modifikacija Nedd8 ubikvitin poput molekule.

Kao rezultat toga, poliubikvitinatsii IKV To spada u proteazomu, što dovodi do proteolitičke razgradnje IKV molekule. Nakon razgradnje IKV NFkB pomiče duž staničnu membranu s naknadnim vezanja DNA na odgovarajući promotor i transkripcijsku aktivnost indukcije sintezu novih mRNA.

bilo je pokazao, da interakcija nepatogenih bakterija in vitro modelu epitelnih inhibirao aktivacije NFkB na razini ubikvitiranja IKV. Nakon toga se pokazalo da je ova inhibicija je zbog bakterije posredovane gubitak NeddS modificiraju regulacijska podjedinica Cul-1 i zatim gubitak enzimske aktivnosti kompleksa 1kV / ubikvitin ligazom.

Ta otkrića dopušteno predložene mehanizme koji normalno bakterijska kolonizacija u probavnom traktu može utjecati upale, određivanje ukupno preživljenje organizma način.

dok NFkB, vjerojatno ključnih aktivira mikrobnih signala, a druga dva puta se može aktivirati brzo TLR i eventualno djeluju kao modifikatori za specifične obrasce ekspresije dizajnirane za optimalnu odgovor djelovanjem posebnih klasa mikroorganizama.