Regulacija specijalizaciji endoderm u formiranju gastrointestinalnog trakta u fetusa

razvoj Gastrointestinalnog trakta se javlja u tri faze. Prva faza - primarni specijalizacija endoderm. Drugi korak uključuje tvorbu i strukturiranju crijevni kanala, koji određuje os anterior-posterior embrija i granice između različitih organa. Počinje treći stupanj formiranje tijela koje su izvan granica intestinalnog cijevi, kao što su jetra i razvoj pankreasa.

U pokusima na laboratorijskim životinjama instaliran evolucijski konzerviranih skupinu gena koji su uključeni u specijalizaciju endoderm i nekoliko drugih gena koji sudjeluju u procesu razvoja samo kralješnjaka probavnog trakta. Epitel staze načinjen od endoderm - jedan od embrionalnih klica slojeva koji se javljaju tijekom gastrulacije. Istraživanja provedena na ovim laboratorijskim organizama poput glista (tlo nematoda Caenorhabdilis elegans), voćne mušice (roda Drosophila), Afrička šapa žabe (rod Xenopus), akvarijske ribe Danio rerio i laboratorijskim miševima, dopustio da se uspostavi neke osnovne molekularne mehanizme regulacije procesa razvoja endoderm. Simulacija na laboratorijskim miševima, koji je održan nokaut specifičnih gena za proučavanje njihove funkcije, se smatra kao osnova za proučavanje gastrointestinalnih bolesti u ljudi kao što piloričkog stenoze, multiplu imperforaciju, imperforate anusa.

specijalizacija endoderm To se može pratiti unatrag do najranijih faza razvoja embrija. U klasičnim eksperimentalnih studija objašnjava pilećeg embrija pokazali sposobnost prije gastrulacije procesa, kulture, razvoj probavnog trakta, što pokazuje jasnu odlučnost procesa u ovoj fazi embrionalnog razvoja. Endoderm ptičji embriji, izolirana i stavljene u kulturi in vitro kako bi se dobilo gastrointestinalnog trakta, naznačena time ekspresiju molekularnih markera koji se normalno javljaju treba in vivo, sugerira da je rani pojava smjer.

pojaviti dokazi da podupiru hipotezu da su razlikovni elementi endoderm su zbog funkcionalnu neovisnost stanice, nego za normalan razvoj organa zahtijeva blisku interakciju endoderm i mesoderm. Trenutno, brojni laboratorijski organizmi instaliran cijele skupine gena koji pridonose specijalizacije endoderm. Jedna klasa genima za faktore transkripcije, koji se, pak, izravno aktiviraju ciljnih gena. Drugi razred gena koji kodiraju sintezu signalnih molekula, međustanična suradnja pruža postupak. Barem neke od faktora transkripcije koji su uključeni u proces specijalizacija endoderm, dalje se izražava u tkivu probavnog trakta tijekom svog daljnji razvoj, na primjer, gen obitelji Fox i gata faktori (obitelj transkripcijskih faktora karakterizirana sposobnošću da vežu s fragmentom deoksiribonukleinske kiseline (DNA) i GATA- sekvenca nukleotida).

regulacija razvoj GIT su uključeni, koji djeluju na određeno vrijeme u različitim lokusa signalnih putova ili regulatorne podražaja mehanizama za prijenos unutar stanice kroz specifične molekule lanca medijatora, predstavnici skupine faktora rasta - pretvarajući faktora rasta b uključujući izravno transformirajući faktor rasta b (TGF-b ) i koštani morfogenetski protein (BMP), kao i signalnih putova hedgehog (signalizacija sustave sisavaca, prikazane u tri različita proteina). To je pokazao da je faktor transkripcije Sox-17 ima ključnu ulogu u razvoju endoderm kod miševa na ranim fazama embriogeneze, ali Sox-17 uloga u budućnosti nije postavljen. U posljednjih nekoliko godina, utvrdio je da je signalizacija Notch (transkripcijski faktor receptora latencije, koji je lokaliziran u citoplazmi stanice) služi važnu funkciju u probavnom traktu propisa.

Do sada nije bilo moguće saznati da li postoji "glavni gen„Pokretanje formiranje endoderm i na kasniji razvoj probavnog trakta. U studiji životinjskim modelima pojedinih utvrđenih gena, potrebno je i istovremeno je dovoljno za formiranje endoderm, primjerice gena za miješanje u šapa žaba čija prisutnost. Mixl1 miševi gen igra važnu ulogu u diferencijaciji embrionalnih matičnih stanica u endoderm. U drugim laboratorijskim životinjama otkrili gene potrebne za taj proces, ali ne dovoljno da se formira kompletan endoderm.

na laboratorijskim ispitivanjima na životinjama postavljanje početne faze indukcije stvaranja endoderm. Endoderm miševi formirana od prednjeg Primitivna žilica epiblast. Ključni regulator ranoj fazi razvoja fazama endoderm - čvora-liganda superporodice faktora rasta TGF-b. Čvora je izražena u koje se nalazi u središtu blastoderm organizacijskog ili u čvoru primarnog utora mišjeg embrija. U odsutnosti čvora ekspresiju mišjih embrija nesposobnih gastrulacije i formiranje difinitivnoy endoderm. Na sličan Danio rerio embrija u odsutnosti ekspresije homologa čvora i oblikovan endoderm. Nasuprot tome, ekspresija receptora za funkcionalno aktivnog TGF-b potiče transformaciju embrija endoderm stanica. Provedba signalnog puta TGF postići stabilan kompleks proteina međuprodukti Smad.

potrebne za Razvoj endoderm To je Smad2 proteina i kucam ovaj protein dovodi do smetnji u formiranju endoderm u hindgut i različitih mutacija u genu koji kodira Smad2, uzrokuju razne anomalije raka sprijeda / glave. FoxA2 također igra važnu ulogu u razvoju endoderm, kao meta signalnog puta, trčanje preko čvora faktora Smad2 proteina. Smad2 i Smad3 zajednički regulirati razvoj endoderm u miševa, pružajući drugačiji utjecaj na formiranje prednjem crijevu i hindgut. Nadalje, Smad signalizacija sustav je potrebno za razvoj jetre. Glavnu ulogu u formiranju jetri ima Hex gene čija ekspresija je odsutan ili uvelike smanjiti kada isprekidana proizvod Smad proteine.

On je utvrdio da entoderm To je u bliskom kontaktu sa mesoderm u probavnom traktu. U eksperimentalnim ispitivanjima provedenima na kulturama tkiva, pokazalo se da je formiranje endoderm i njegove diferencijacije u posebna tijela je rezultat međudjelovanja mesoderm i endoderm. Prije svega, bilo je pokazano da je potrebno za signalni učinak mesoderm endoderm faktorom rasta fibroblasta (FGF) za formiranje Anteroposteriorni os miševa endoderm.

ostali članovi FGF obitelji i receptori za njih potrebni za formiranje jetre. Još jedna obitelj od tri gena su neophodni u procesu interakcije mesoderm i endoderm - genima koji kodiraju faktore signalnih putova jež i BMP, geni kutija.

u nematoda u tlu Caenorhabditis elegans specijalizacija stanica koje razvijaju intestinalni epitel, potrebna dva gena za faktore transkripcije gata, a Gata čimbenik roda vinske mušice Drosophila je kodiran jednim genom zmije, čija prisutnost je potrebna za diferencijaciju crijevne endoderm. U crijevu kralježnjaka izražavaju tri faktora gata skupine. Pretpostavlja se da je u procesima proliferacije i diferencijacije crijevnih epitelnih GATA4 faktora, -5 i -6 imaju različite funkcije, ali još uvijek nije uspostavljen njihov funkcionalni značaj ranim fazama crijevnog kanala u sisavaca. Osim faktora gata, predstavnici iz obitelji forkhead povezanih faktora (kodiran gena Fox) i signalni put Wnt / TCF su važni regulatori endoderm.

u kičmenjaci važnu ulogu u pokretanju formiranja endoderm igra predstavnici super porodice TGF-b. Molekula ELF3 stanični skelet uključen u signalnom putu kroz faktora TGF-P, kao što je potreba za razvojem endoderm. U odsutnosti gena koji kodira ELF3 miševi potpuno bez crijevne endoderm.

brojni čimbenici transkripcija, u početku smatra specifičnim za formiranje jetre, i igraju ulogu u razvoju crijeva. U istraživanju mišjih zametaka, primijećeno je da su neki od faktora transkripcije imaju karakteristične izraz uzoraka, što upućuje na njihovo sudjelovanje u razvoju crijeva. Na primjer, jetrena nuklearni faktor (HNF) 3b (sada poznat kao FoxA2) pokazao se značajan element u ranim fazama diferencijacije probavnog trakta i dalje biti izražene u endoderm derivata u odraslih. Homozigne mutante sa potpunim odsustvom HNF3b nije sposoban formirati primarnog trake prije nastanka crijevnih sondi, te nekoliko drugih objekata. HNF3b uključeni u formiranju prednje i sredini, ali ne i hindgut.

On identificira više Broj Fox obiteljske čimbenike, od kojih su karakterizirana pretežnim ili specifičnim ekspresiju u crijevu. Jedan predstavnik ove obitelji, Foxl1, izražen u normalnoj crijevnoj mesoderm i glavni posrednik u interakciji između epitela i mezenhimu. Nedostatak ovog faktora je praćena abnormalnom proliferacijom epitelnih stanica i crijevnih poremećaja razvoja. Ovaj faktor djeluje preko ekspresije proteoglikana se pokazuje kao koreceptori za komponente signalnog puta Wnt i time aktivira kompleks WNT / P-katenina regulira proliferaciju stanice. Skupina istraživača vodstvom Zaret predlaže model u kojem FoxA2 i gata faktora otkrilo DNA u stanicama endoderm, osiguravajući da je dostupan nakon vezivanja transkripcijskih faktora koji reguliraju gena stanice specifične. Dakle, vjerojatno razvoj crijeva brojni predstavnici obitelji Fox čimbenici igraju važnu ulogu u tom složenom procesu koji nije u potpunosti razumio.

U miševa, neki geni, homologni gen iz Drosophila kaudalnog izražen isključivo u crijevima. CDX-1, izražen u crijevu odraslih organizama, također je vrlo izražen u tkivima u razvoju embrija. Drugi gen, CDX-2 is izraženo je u visceralnoj endoderm u ranim fazama razvoja embrija, a nakon toga njegov uzorak ekspresije ograničen samo u crijevima. Prekomjerna ekspresija CDX-2 dovodi do daljnje diferencijacije populacija stanice crijeva, koje u pravilu mora ostati nediferencirane. Istovremeno, ektopijska ekspresija CDX-2 na želučanu stijenku tkiva dovodi do stvaranja analognog crijeva. CDX-2 je važan čimbenik diferencijacije crijeva, ali do sada je njegova uloga u formiranju crijevne cijevi u ranim fazama razvoja zametka nije sigurno.