Genetska reguliranje diferencijacije matičnih stanica tankog crijeva

Iz matične stanice se javljaju Četiri populacije stanica tankog crijeva. Koristeći različite pristupe utvrdio je da ključnu ulogu u diferencijaciji određenih staničnih populacija signalni put igra Notch. Prekomjerna ekspresija usjek u pratnji nestanka čaša Paneth stanica i enteroendokrinom stanica, a povećava populaciju proliferacijom stanica. Signalni put Notch aktivira hes-1 i inhibira faktore Math1 i ngn3, potvrđuje ulogu u diferencijaciji stanica.

promjena Signalni put Notch zatvaranjem ključne međuprodukte elemente tog puta popraćeno hiperplazije proliferaciju vrčastih prekurzorskih stanica. Slično tome, primjena inhibitora topljivih y-sekretaze, koji inhibiraju aktivaciju signalni put Notch u kombinaciji s povećanjem broja vrčastih stanica u tankom crijevu. Nadalje, utvrđeno je da se u crijevu u razvoju pod utjecajem čimbenika javlja Notch reverzibilni proces stanica morfologije, uz značajno smanjenje broja ishodišnih stanica.

U isto vrijeme kao odrasla osoba Tijelo Notch čimbenici utjecati na stanice bez utjecaja na proces morfogeneze. Uspostavljen ulogu faktorima kao što su, Math1 Hes-1 i ngn3 koji su mete signalnog puta Notch. Gašenje Math1, faktor transkripcije koji igra važnu ulogu u diferencijaciji živčanih stanica je u pratnji nestanka Paneth stanica i enteroendokrinom vrčaste stanice su zadržane samo limbičkom ili stupolika enterociti.

Dakle, Mathl To je glavni čimbenik potreban za formiranje populacije sekretornih stanica. Smatra se da je Mathl potisnuti izražavanje još jedan faktor transkripcije - Hes-1, koji nestaje u populaciji sekretornih stanica, ali i dalje se proizvodi u ranim fazama razvoja limba cntcrocitima. U laboratorijskim miševa s knockout gena Hes-1 je pokazao kako povećati broj endokrinih stanica u crijevima i u gušterači. Ta činjenica ukazuje da Hes-1 inhibitor populacije endokrinih stanica. Ishodišne ​​stanice izlučivanje stanovništvo izvorno izdan kao Math1 i faktora transkripcije Gfi1.

Nakon toga, tu je formiranje dvaju populacija stanica - enteroendokrinom stanice, eksprimiraju Gfi1 i ngn3 i stanične linije, od kojeg se kasnije oblikovani Paneth stanice i vrčaste stanice koje proizvode, a istovremeno blokiranje Math1 Gfi1 proizvoda. Tako, u skladu sa suvremenim konceptima signalnim putem Notch, koji djeluje između susjednih ćelija povećava ekspresiju hes faktor. S druge strane, povećani Factor HES pratnji potiskivanje ekspresije Math1, što dovodi do transformacije stanica u limbičkim enterocitima. U stanicama s niskom ekspresijom Hes Math1 pojačanih produkata, što je rezultiralo u formiranju populacije sekretorne stanice.

enteroendokrinom stanice naznačen izraz Gfi1, ali Gfi1 proizvodnja prestaje u staničnoj populaciji, čime se popeti na Paneth stanica i mukoznih stanica. Faktor Hes-1 također je potreban za formiranje enteroendokrine stanice želuca i gušterače, kao i za formiranje enteroendokrine stanice tankog crijeva. Faktor KLF4 je potrebno za formiranje kolona vrčastih stanica, ali njegova prisutnost nije potrebna u procesu razvoja stanica stanovnika sličan tankog crijeva. Nasuprot tome, selektivna ablacija populacija stanica želuca uklanjanje Paneth stanice u tankom crijevu nema nikakvog utjecaja na druge stanične linije tankog crijeva.

U nedavno objavljenom, promatranja od interesa je opis bolesnika s teškim enterokolitis, popraćeno značajnim nedostatkom utvrđenih Paneth stanica, pehara i enteroendokrinom stanica. Ovo opažanje je sličnost u modelu transgeničnih miševa s brisanja faktora Math1, koji je nedostajalo sva tri populacije stanica. Molekularna osnova defekta otkriven kod pacijenta, nije utvrđena.

Posljedica unitarne hipoteze podrijetlo epitelnih stanica je predloženo da grobnice sadrže međuprodukte stanice koje nisu u potpunosti od predan u jednom određenom stanične populacije. Neyrogenin-3 je potreban za proces diferencijacije endokrinih stanica crijeva. Miševa s knockout ngn3 u zametnih stanica nema formiranje endokrinih stanica u gušterači ili crijeva, ali još uvijek endokrine stanice želuca. U tih miševa izrazio Mathl. To dalje pokazuje da Math1 utječe ngn3. Formirani ngn3 crijeva proizvedeni u malom broju stanica koje su smještene u blizini baze kripte, što ukazuje proizvod ovog faktora u ranim fazama diferencijacije.

Očigledno, ngn3 proizveden u matičnim stanicama ili njihovim potomcima - međuprodukata ishodišnih stanica.

na Na temelju analize staničnih populacija Utvrđeno je da su ishodišne ​​stanice diferenciraju u endokrinog, a ne da takve stanice linije funkcija. Ova činjenica ukazuje na to da ngn3 početku izražena u ishodišne ​​stanice koje još nisu ušle u nepovratan proces diferencijacije u endokrinih stanica.

blok staničnog ciklusa usko povezan s terminalne diferencijacije epitelnih stanica debelog crijeva, ali mehanizam ovog procesa dalje neistražena. Formulacija c-myc kontrolom Wnt signaliziranja sustava i predstavlja glavni faktor u prijelazu od proliferacije na diferencijaciju. Nadalje, nađeno je da sustav od c-myc aktiviran prekursorskih stanica crijeva. U isto vrijeme, brisanje gena c-myc u pratnji privremenog inhibicije stvaranja kripti, ali nema značajan utjecaj na narednim procesima razvoja. U in vitro studije su utvrdile vrijednosti dvaju inhibitora stanične proliferacije - p21 i p27, a njihova selektivna brisanje fenotipa ne prati promjene u crijevu in vivo. Možda, postoji bliska interakcija brojnih čimbenika različitim obiteljima, a proces je još uvijek predmet daljnjih istraživanja. Ključna crijevnu mehanizama regulacije razvoj komplicira činjenica da je diferencijacija limba cntcrocitima i Paneth stanica može biti induciran Rac1 faktor bez blokiranja proliferaciju stanica.

U laboratoriju, na čelu s Gordon, proučavao ekspresiju gena u prekurzorskih stanica, izolirana pomoću laserskog skalpelom i kliješta. Kao što su laboratorijski model miševi koristi u kojoj su uklonjene Paneth stanice kako bi se povećao broj potencijalnih kompenzacijskih matičnih stanica. Kada pokušava uspostaviti gena, koji imaju najveći utjecaj na funkciju matičnih stanica, veliki broj gena s povećanom ili smanjenom izražavanja nije pronađen. Slična studija provedena je u odnosu na želučane ishodišne ​​stanice. U proučavanju epitelnih matičnih stanica kao tankog crijeva, želuca i otkriven je nekoliko varijanti molekularnim mehanizmima i ekspresije gena uzoraka.

kada se uspoređuju podaci obrasci uzoraka ekspresije, osnovana u istraživanju matičnih hematopoetskih stanica, a ne mogu naći nikakve zajedničke gene. To može biti odraz objektivne poteškoće koje nastaju kada se uspoređuju rezultati različitih studija, ili pokazuju da matične stanice u različitim tkivima imaju pojedine jedinstvene značajke. Nejasno je da li postoji niz univerzalne „stabljike” ili genske varijante imaju jedinstven izražaj gena specifičnih matičnih stanica u određenom tkivu.