Antagonisti receptora u Leikotrienovyh bronhialnoyastmy liječenje

Bronhijalna astma - kronična upalna bolest dyhatelnyhputey je glavni zdravstveni problem u svim stranmira [2]. Astma je čest u svim dobnim skupinama, a za chastoimeet teške smrtonosne. Više od 100 milijuna dolara. Čovjekova stradaetetim bolesti, a njihov broj stalno raste.

Glavnu ulogu upale u razvoju astme - priznati činjenicu da vvozniknovenii sudjeluju mnoge stanice: eozinofili, mastociti, T-limfotstiy [25]. Kod osjetljivih pojedinaca to vospalenieprivodit do ponavljajućih epizoda piskanja, zaduhe, težine u grudnoykletke i kašalj, posebno noću i rano jutarnjim satima [3, 4] dužnici simptomi su popraćeni rasprostranjenog opstrukcija bronhialnogodereva, koja je barem djelomično reverzibilan s liječenja spontannoili. Upala uzrokuje povećanje otvetadyhatelnyh trakta na različite stimulanse.

U razvoju upale su važni genetski faktori, kao što su atopije. U isto vrijeme veliki kolichestvodokazatelstv da okolišni čimbenici su faktoramiriska i može dovesti do pojave bolesti.

Inhalacijski alergeni grinja, pasivno pušenje yavlyayutsyaosobenno važno. Faktori rizika uključuju vozdeystvievybrosov automobila i profesionalne osjet. Razvivayuscheesyavospalenie dovodi do razvoja preosjetljivosti bronha, opstrukcije koji je podržan od strane okidač mehanizmi [5].

Kronična upala je karakteristika astme, neovisno otee gravitacije. Upala je povezana s razvojem i giperreaktivnostibronhov bronhialnom opstrukcijom, što su dvije temeljne opredelyayuschimifaktorami oslabljen na funkciju pluća. Giperreaktivnostdyhatelnyh načine očituje u pretjeranoj bronhokonstriktornoyreaktsii na različite stimulanse. Bronhija su važni komponentomv ovu reakciju. [5].

Bronhijalna preosjetljivosti - obvezno značajka bronhialnoyastmy i usko je povezana s težinom bolesti i učestalost vozniknoveniyasimptomov. Podaci pokazuju da postoji između tesnayasvyaz bronhijalnoj hiperreakciji i upale slizistoydyhatelnyh načina [22] i sa svojim infiltracijom upalnih efferentnymikletkami zidova, koji dominiraju mastocita, eozinofila i limfocita aktivivirovannye. Eozinofilni infiltratsiyadyhatelnyh trakta je obilježje astme i pozvolyaetdifferentsirovat ove bolesti od drugih upalnih protsessovdyhatelnyh stazama. [28]. Stanice otpuštaju razne mediatoryvospaleniya uključujući leukotriene - LTC4, LTB4, tromboksana, kislorodnyeradikaly, bazični protein, eozinofilima kationski protein, kotoryetoksichny u epitelu dušnica [23].

U patogenezi astme uključuje razne posrednici su proizvodi u stanicama koje pridonose povysheniebronhialnoy reaktivnosti i kliničke manifestacije astme. Takiemediatory kako histamin, prostaglandine i leukotriene neposredstvennoprivodyat se smanjila glatkih mišića dišnih putova povysheniyupronitsaemosti žila, povećane sekrecije mukusa u lumen dyhatelnyhputey aktivirati na drugim upalnim stanicama vysvobozhdayuschievtorichnye posrednika upale.

Jedan od mehanizama poremećaja dišne ​​funkcije, je bronhialnayaobstruktsiya.

Prema P.Devillier et al. [17] na temelju opstrukcija je dyhatelnyhputey kontrakcija glatkih mišića bronha, sluznice edem, povećane sekrecije mukusa i infiltracija kletkamivospaleniya dišnih puteva (pretežno eozinofila).

U posljednjih nekoliko godina, u patogenezi astme rolposrednikov identificirati novu klasu upale, pod nazivom leukotriene.

Povijest leukotrieni otvor koji [15, 22] povezan sa issledovaniemmedlenno reagira tvari anafilaksije (SAS-A), Broklekast, 1960.

Godine 1983. B.Samuelsson indentifitsiroval LTC4, LTD4 i LTE4. U 1993, L.Laltlnen i sur. i 1997 Z.Diamant et al. [19] opisali su reakciju na okidač aktiviranjem receptora cisteinil leykotrienovv upale dišnih putova stanica i učinak bronhokonstrikcije, edem tkiva lučenja sluzi u dišnim putovima i stimulacije kletokvospaleniya u plućnom tkivu. Cisteinilski-leukotrieni su mediatoramiobstruktsii u astmi.

Leukotrieni nastaju iz arahidonske kiseline koji uključuju lipoksigenazy.Leykotrieny sintetizirati raznim stanicama [31, 26] pod vozdeystviemspetsificheskih podražaja: IgE IgJ, endotoksini, fagocitoza faktora.

Glavno mjesto sinteze leukotriena u ljudskom tijelu - pluća, aorte i tankog crijeva. Najintenzivnija sinteza leykotrienovosuschestvlyaetsya alveolarnih makrofaga, neutrofila i eozinofila.

Uloga Leukotrienes u patogenezu bronhijalne astme zaklyuchaetsyav povećanje lučenja sluzi, supresiju njegovo uklanjanje uvelicheniivyrabotki kationske proteina oštećivanje epitela kletki.Leykotrieny povećanje priljev eozinofila, je povećana pronitsaemostkrovenosnyh plovila. Dovode do smanjenja bronhijalnog glatkog mišića, potiče migraciju stanica uključenih u razvojnom vospalitelnogoprotsessa (aktivirane T-stanice, mastocite, eozinofile) [13, 35, 39]. Nekoliko studija je pokazalo da se pacijenti bronhialnoyastmoy otkriveni su u urinu leukotrien E4 [20].

LTC4 i LTD4 ima snažno bronhokonstriktornih učinak. Effektbronhospazma, za razliku od histamina izazvana razvivaetsyamedlennee, ali je duže. Leukotrieni posude usilivayutpronitsaemost 1000 puta učinkovitiji nego histamin. Povysheniepronitsaemosti vene zbog stvaranja pukotina zbog sokrascheniyaendoteliya. LTD4 aktivniji utjecaj na proces jačanja sekretsiislizi bronhijalne sluznice.

Nađeno je da se leukotriena B4, C4, D4, E4 imaju važnu Rolv mehanizme upale i uzrokuju promjene karakteristične dlyabronhialnoy astmu [6, 35]. Leukotriena C4, D4 i rannimizmeneniyam dovesti da uzrokuje migraciju stanica u zoni dyhatelnyhputey upale.

Klinički učinci leukotriena B4 uzrokovati kemotaksiju leukocita, adheziju neutrofila, na endotel i oslobađanje proteaza obrazovaniesuperoksida neutrofila. To promiče pronitsaemostikapillyarov. Leukotrieni D4, C4 i E4 dovesti do grč bronhija gladkoymuskulatury, razvoj edema, privući eozinofili, povećana lučenja sluzi i ometanje transporta.

Nađeno je da vežu receptore leukotriene, lokalizovannymina plazma membrane stanica [7]. Daju tri osnovnyhtipa leukotrinskih receptora.

1. LTI receptor za leukotrien LTC / D / E4. Ovaj učinak oposreduetbronhokonstriktorny receptor leukotriena.

2. Receptor za LT2 LTC / D / E4- igra važnu ulogu u kontrolenad vaskularne propusnosti.

3. LTB4 receptora posreduje kemotaktičnu učinak leukotriena.

Inhibitore leukotrien receptora

Percepcija leukotrieni kao posrednika upale, pozvolilirazrabotat koncepta stvaranja nove klase lijekova, poznat kao "antileukotriene tvar" [7, 12].

Antileukotriene tvar uključuje antagoniste retseptorovk cisteina leukotriene i lijekova koji inhibiraju sintezu leukotriena [24].

Video: Kardiovaskularne bolesti i kroničnih bolesti pochek.Arutyunov GP MD, kardiologa.2014 škola

Stvaranje lijekova koji utječu na sintezu leukotrieni se obavlja na sljedeće načine. [1, 9, 21, 34, 36].

1. Stvaranje antagonist leukotrien receptora. Te otnosyatsyazafirlukast (akkolat, tvar 1S1204219) pranlukast (substantsiyaONO-1078), pobilukast (supstanca SKF 104.353), montelukast (jednina, ML-0476 tvar).

2. Pretraživanje za 5-lipoksigenazne inhibitore. To je predstavnik ovog gruppypreparatov zileuton (F-64077 tvari).

Eksperimentalne studije pokazale su da su antagonisti retseptorovleykotrienov sprječavaju razvoj bronhospazam smanjena kolichestvovospalitelnyh stanica (limfocita i eozinofila) u bronhoalveolyarnoyzhidkosti. Podaci iz kliničke studije pokazuju da antagonisti leukotrien receptora spriječiti razvitiesimptomov bronhijalne astme, poboljšanja funkcije pluća [40].

Pokazano je da in vitro antagonisti cisteinil-leukotrieni konkuriruyuts leukotrina D4 za spajanje na receptore koji prisutstvuyutv pluća stanične membrane zamoraca i ljudi [16]. Njihova skhodstvos leukotrien D4 je veća od prirodnog liganda o dvaraza. antagonistima leukotriena (zafirlukast, montelukast, pobilukast) blokiranje leukotriena D4 i E4, uzrokuje kontrakciju glatkog muskulaturyizolirovannoy traheje zamorca, ali ne blokira grč vyzvannyyleykotrienom C4. Pod utjecajem njihove koncentracije smanjuje mediatorovvospaleniya zonu u razvoju upale tormozitsyazaklyuchitelnaya bronhokonstrikcije faza induciranog antigenom kod različitih obespechivaetsyazaschita provokacije. [8, 10, 11, 30, 32, 33, 36]

Svi inhibitori leukotrien receptora s različitim stupnjevima aktivnostipreduprezhdayut LTD4 bronhokonstrikciju induciranu [30]. Oniblokiruyut rano i kasno odgovor na antigen effektyna utjecaj hladnoće i aspirina, povećati FEV na umerennoyastme svjetlo i smanjiti korištenje beta-agonista poboljšala učinak antigistaminnyhpreparatov.

Antileukotriene lijekovi dobro podnosi pacijenata, nesvodiv na razvoj ozbiljnih komplikacija [38]. Yavlyaetsyato važna činjenica da se oni koriste u formeodin tableta ili dva puta dnevno.

Nedavna istraživanja pokazuju da bi antagonisti leykotrienovmogut može koristiti kao alternativa kortikosteroidnoyterapii u stabilnom struji astma pluća [21, 27]. Antagonistyleykotrienov smanjiti dozu inhalacijskih kortikosteroida u obostreniiastmy.

Video: GP Arutyunov Trenutne preporuke za dijagnostiku i liječenje AF naglaskom na trombocitne terapije

Leukotriena D4, djeluje na glatke mišiće bronha bez vliyaetna sintezu DNA, RNA, sadržaj kolagena, elastina, biglycan, fibronektina [29]. Neki anti-leukotrieni aktivirati u pechenimikrosomalnuyu aktivnosti i aminotransferaze.

Antileukotrienes snazi ​​za izazivanje bronhospazma alergena, hladni zrak, vježbe, aspirin. Klinicheskienablyudeniya prenosi kao kratka i dlitelnogonablyudeniya [23].

antagonisti leukotriena može smanjiti doziranje drugih lijekova koji se koriste za liječenje bronhijalne astme, posebice, B2-agonista [18]. Sada se priznaje da je najbolji protivovospalitelnymeffektom imaju kortikosteroide. U isto vrijeme, kada dlitelnomprimenenii može doći do ozbiljne nuspojave [40]. Mnogiepatsienty poteškoće prilikom korištenja uređaja dlyaingalyatsii, jer ona mora biti izvedena nekoliko puta u den.Otmecheny slučajevima lokalne i sistemske tolerancije kkortikosteroidam [18, 41]. Daljnje proučavanje kako bi se utvrdila njihova učinkovitost u zajedničkim primeneniis inhalacijskim kortikosteroidima [14, 39].

Prema tome, otkriće iz nove klase medijatora upale, -leykotrienov identifikaciju vezanja njihovih receptora pozvolilisozdat novi smjer u liječenju bronhijalne astme osnoverazrabotki lijekova koji su inhibitori leykotrienovyhretseptorov. Klinička uporaba lijekova iz ove skupine - montelukastanatriya, zafirlukast, pranlukast ukazuju nesomnennoyterapevticheskoy učinkovitost. Sprečavaju bronhokonstrikciju (uključujući, noću), inhibira razvoj upale, edema, smanjenje propusnosti krvnih žila, sekreciju sluz je smanjen, uluchshayutkachestvo spavanja, smanjenu upotrebu beta-agonista. Preparatyeffektivny u liječenju pacijenata s blagom umerennovyrazhennoy astme. To je izuzetno vazhnyms uvjete sprječavanju napretka bolesti i razvitiyatyazhelyh oblika astme.

Video: Kompleksni diuretici pitanja u svakodnevnoj praksi. Arutyunov G.P.2014

književnost

1. Ado VA, Mokronosova MA, biser Yu Alergije i leukotrieni: pregled // Klinička medicina, 1995, 73, N2, 9-12
2. Stvarna problemi pulmologiju (izd. AG Chuchalina) // M., "Universum izdavaštvo"2000
3. Babak C.L., Chuchalin AG Noćna astma // ruski. med. Časopis, 1998, 6., N7, sa 11080-1114
4. Babak SL Klinički aspekti liječenje pacijenata sa sindromomobstruktivnogo apneje-hypopnea koriste neinvazivnu ventilyatsiilegkih kontinuirano pozitivnog tlaka zraka .// Sažetak Diss. C-. med. Znanosti, Moskva, 1997
5. bronhalne astme. (Izd. AG Chuchalina). M.,"agar"1997
6. Bulkina LS Chuchalin AG Antileukotriene lijekovi lecheniibronhialnoy astme // ruski. med. Zh., 1998, svezak 6, N 17, str 1116-1120
7. VL Kovalev Chuchalin AG, Kolganova NA Antagonisti i ingibitoryleykotrienov u liječenju bronhijalne astme // pulmologiju, 1998.1, sa 79-87
8. Kolganova NA, Osipov, GL, i ostali Goryachkina LA Akolat - .. Antagonistleykotrienov novi lijek za osnovnu terapije bronhialnoyastmy // pulmologiju, 1998, N-3, str 24-28
9. Mokronosova MA, Ado VA, biser Yu Leykotrienovv ulogu u patogenezi alergijske bolesti: // pregled Immunology, 1996, N-1, str 17-28
10. Sinopalnikov AI "Akolat" - antagonisti leukotriena, preparatnovogo klasa za osnovno liječenje bronhijalne astme // Mosk.med. magazin, 1999, veljača, 28-29, s
11. Fedoseev GB, Emel'yanov AV Krasnoshchekova OI Terapevticheskievozmozhnosti antileukotriene bronhialnoyastmoy lijekova u bolesnika: pregled // terapeut, knjižnica, 1998, 78, N8, sa 81-84
12. Tsoi Shore OA Novi u liječenju bronhijalne astme: ingibitoryleykotrienov: pregled // terapeuta knjižnica, 1997, 69, N2, p 83-88
13. Busse W. Uloga i doprinos leukotrieni u asthma.Ann Allerg. Astma Immunol., 1998, 81 (1), p 17-26
14. Chanes P., Bougeard Y., Vachier I. et al. Leukotrien antagonists.A novi terapeutski pristup u astmi // Presse Med., 1997, 26 (5), str 234-239
15. Chung C, Holgate S. Leukotrieni: zašto su importantmediators kod astme? // Eur. Rcspir. Rev, 1997, 7, 46, str 259-263
16. De Lepebire I, Reiss T., Rochette F. et al. Montelukast causesprolonged, potentni leukotrien D4 receptora-antagonizam u airwaysof bolesnika s astmom // Clin. Pharmacol. Ther., 1997, 61 (1), p 83-92
17. Devillier P., Baccard N. C. Advenier Leukotrieni leukotrienereceptor antagonisti i inhibitori sinteze leukotriena kod astme: ažurirati. Dio 1: sinteza, receptore i uloga leukotrienesin astme // Pharmacol. Res., 1999, 40 (1), str 3-13
18. Devillier P., Millart H., C. Advenier Les antileukotrieni-Leur posifionnement dans I yasthma // Rev. Med. Brux., 1997, 18 (4), p 279-285
19. Diamant Z., Grootendorst D., Veselić-Charvat M. et al. Theeffect montelukasta (MK-0476), a cisteinil leukotriena, na receptorantagonist odgovora dišnih putova izazvanih alergenima i sputum cellin astme // Clin. Exp. Allergy, 1999, 29 (1), p 42-51
20. Drasen L.M. Učinci cisteinill Leukotrienes o ljudskim Airways // SRS-a u leukotriene. Svitanje novi tretman Proceedingof znanstveni sastanak održan u Oakley Coury, Londonu, 8-10 October1996, str 189-201
21. Gani F., G. Senna, Givellaro M. et al. Novi lijekovi u treatmentof disanje - alergijske discases. Nuovi farmaci Nella terapiadelle allergopatie respiratorie // Recenti-Prog. Med., 1997, 88 (7-8), str 333-341
22. Holgate S.T, Dahlen S-E. Od Sporo tvar koja reagira na leukotrienskih: svjedočanstvo o znanstvenoj Endeavour i dostignuća // SRS-A toLeukotrienes. Svitanje novi tretman postupanju od scientificmeeting održanoj u Oakley Coury, London, 8-10 listopada 1996, str 1
23. Ind P. protiv leykotriene intervencija: postoji deguate informationfor kliničku uporabu u astmi // Respir. Med., 1996, 90 (10), str 575-586
24. Izrael E. inhibitora leukotriena // Astma, 1997, sv. 2, p1731-1736
25. Mackay TW, Brown P, Walance W, et al li upala slanjača ulogu nokturnalna astmom? // Am. Rev. Rcspir. Dis., 1992, 145, A22.
26. Manisto J, T. Haahtela Novi lijekovi astha liječenja. Leukotreienereceptor blokatori i inhibitori sinteze leukotriena // Nord, Med., 1997, 112 (4), p 122-125
27. Marr S. Ruolo degli un antagonisti di singolo mediatore nellaterapia dolina Asma // Ann. Ital. Med. Int., 1998, Jan-Mar, 13 (1), p 24-29
28. Oosterhoff Y, Kauffman HF, Rutgers et al. Upalnih medijatora i cellnumber m bronhoalveolarnoj tekućini i peripheralblood u osoba s astmom s povećanom noćnog airwaysnarrowing // Allergy Clin. Immunol., 1995, 96 (2), str 219-229.
29. Panettieri R., E. Tan, Ciocca V. et al. Učinci LTD4 onhuman dišnih proliferacije stanica glatkih mišića matriks expressionand kontrakcije in vitro diferencijalne sensitiviti na cysteinylleukotriene antagonisti receptora // Am. J. Respir. Stanica. Mol.Biol, 1998, 19 (3), str 453-461
30. R. Pauwels Treayment astma s anti-leukotrieni: currentand buduće Trends // SRS-A u leukotriene. Svitanje u NewTreatment postupku znanstvenom skupu održanom u Oakley Coury, Londonu, 8-10 listopada 1996, str 321-324
31. Pauwels R., Joos J., J. Kips Leukotrieni kao therapentic targetin astme // Allergy, 1995, 50, str 615-622
32. Reiss T., Chervinsky P., Dockhorn R. et al. Montelukast, aonce dnevno antagonista leukotrien receptora u liječenju astme ofchronic: multicentrično randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje / montelukast Clinical Research Study Group // Arch. Intern. Med., 1998, 158 (11), str 1213-1220
33. Reiss T., Sorkness S. Stricker W. et al. Učinci montelukast (MK-0476): potentni su antagonisti leukotrien receptora systeinyl, na bronhodilatacije u astmatičara sybjects i pomiješa s withoutinbhaled kortikosteroide // Thorax, 1997, 52 (1), p 45-48
34. Samuelsson B. Otkriće leukotrieni i StructureElucidation od SRS-A // SRS-a u leukotriene. Svitanje ofa Novi tretman Zbornik znanstvenog sastanku na OakleyCoury, Londonu, 8-10 listopada 1996, str 39-49
35. Smith J. Leukotrieni kod astme. Potencijal therapeuticrole ofantileukotriene agenata // Arch. Intern. Med., 1996, 156 (19), str 2181-2189
36. Spector S. Upravljanje astme s zafirlukust. Clinicalexperience i tolerancija profils // Droga, 1996, 52, Suppl6, str 36-46
37. Tan R. Uloga ofantileukotrienes u upravljanju astme // Curr. Opin. Pulm. Med., 1998, 4 (1), p 25-30
38. Tan R., Spector S. Antileukotriene agenti // Curr. Opin.Pulm. Med., 1997, 3 (3), str 215-220
39. Taylor L.K. Mjerenja leukotriena u astmi // SRS-Ato leukotriena. Svitanje novi tretman postupku ofa znanstvenom sastanku na Oakley Coury, Londonu, 8-10 October1996, str 203-234
40. M. Wagener Neue Entwicklungen in der astme therapic, Wiewirken die sinzelnen Leukotrien antagonisten // Schweiz.-Rundsch.Med Prax., 1998, 87 (8), 271-275 s
41. Wenzel S. Novi pristupi protuupalne terapije forasthma // Am. J. Med 1998 104 (3), str 287-300