Terapija-agresija ulogu citokina u patogenezi sindroma srčane kaheksije kod kroničnog zatajenja srca bolnyhs

rezime
U nekim slučajevima, pacijenti skhronicheskoy zatajenje srca može razviti sindromserdechnoy kaheksije, što je zajednički naziv, vklyuchayuschimv sebi gubitak težine, gubitak apetita, smanjenje kolichestvaprinimaemoy hrane, smanjuje mišićnu snagu, fleksibilnost i turgorakozhi. O kaheksije srca može govoriti ako neprednamerennoypoteri više od 7,5% tjelesne težine predočavamo neku
6 mjeseci s indeksom tjelesne mase (BMI)< 24 кг/м² isklyucheniidrugih i bolesti povezane s gubitkom težine, a u odsutnosti dinamikiotechnogo sindroma. Napredak u području imunologije i molekulyarnoybiologii pokazuju ulogu aktivacije sustava citokina patogenezesindroma srčane kaheksije kod pacijenata s kroničnom srčanim nedostatochnostyu.Vliyanie citokina u progresiju kronične srca nedostatochnostis razvoj sindroma srčanog kaheksije se ostvaruje djelovanjem TNF pryamogopovrezhdayuschegou kardiomiocitima i perifernim tkivima organizma, aktivnost neurohumoralni sustava putemmodulirovaniya azotai oksida i drugih čimbenika. Pacijenata sa sindromom srčane kaheksije otlichaetdlitelny povijesti i ozbiljnosti kroničnog zatajenja srca, značajno umanjenje miokarda kontraktilnost i pokazateleytolerantnosti fizičkoj aktivnosti opaženo naspram TNF povysheniyaurovnya u krvnoj plazmi. Značajke patogenezadannogo stanja koja uključuju citokina agresiju neobhodimostrazrabotki diktiraju nove pristupe mu Farmakoterapijska korekcija sprimeneniem modulatori citokina i neyrogumoralnoysistem.
rezime
Neki bolesnici s kroničnim zatajenjem srca može razviti cardiaccachexia sindrom koji je kolektivna pojam koji uključuje Gubitak kilograma, gubitak apetita, smanjuje potrošnja hrane, mišićne snage i elastičnosti kože i čvrstoću. Srčani kaheksija syndromemay se dijagnosticira ako ima više od 7,5% prisilno težina lossfor duže od 6 mjeseci s indeksom tjelesne mase < 24 kg/m2without other weight loss-associated diseases and progressive edema.Advances in immunology and molecular biology show that the activatedcytokine system is involved in the pathogenesis of the cardiac cachexiasyndrome in patients with chronic heart failure. The effect of cytokineson progression of chronic heart failure with evolving cardiac cachexiais achieved through the direct damaging actions of tumor necrosisfactor-a (TNF-a) on human cardiomyocytes and peripheral tissues,through modulation of the activity of the neurohumoral system andnitric oxide and some other factors. Patients with the cardiac cachexiasyndrome have a long history and severe chronic heart failure, moresignificantly impaired myocardial contractility and poor exercisetolerance with elevated plasma TNF-a levels. The pathogenetic featuresof this condition, which include cytokine aggression, show it necessaryto develop new approaches to its drug therapy with modulators ofthe cytokine and neurohumoral system.
Kombinacija srčanih bolesti i kaheksije je opisanoGippokratom mnogo stotina godina [1]. Trenutno dokazannymyavlyaetsya činjenicu da je u pacijenata s kroničnim zatajenjem srca (CHF) naglo povećane potrošnje energije organizma koji ryadesluchaev može dovesti do razvoja sindroma kardijalna kaheksija (SSC) [2-5]. Pacijenti s CHF i CCK razlikuju kraći prodolzhitelnostyuzhizni, smanjena fizička snaga, visoka umor snizheniemkostnoy mase neravnotežu između anabolički i katabolički procesi [2, 3, 6-9]. Jedinstveni definicija i dijagnostički kriteriji SSKu pacijenti sa zatajenjem srca ne postoji. Najopsežniji od njezine definicije, priznat i koji se koristi u medicini, bio predlozhenoP.Ponicowski i sur. [9]. Autori sugeriraju da CCK yavlyaetsyasobiratelnym koncept, uključujući smanjenje tjelesne težine, poteryuappetita, smanjen unos hrane, smanjena myshechnoysily, elastičnost i turgor kože. Na CCK može govoriti u gubitku sluchaeneprednamerennoy više od 7,5% tjelesne težine u odnosu na više od 6 mespri indeks tjelesne mase (BMI) <24 кг/м²i isključivanje drugih bolesti povezanih sa gubitak težine i edema sindrom otsutstviedinamiki [9]. Nadalje, za CCK naznačen snizheniesinteza proteina, od kojih su manifestacije sniženje krvnog obschegobelka manja od 3,5 mg%, manje od 17 mg% prealbumin i manje od 170 mg syvorotochnogotransferrina%.
S obzirom na raznolikost i nespecifičnu opisanim vyshepriznakov, CCK dijagnoze kod pacijenata s obzirom na CHF isklyucheniiryada drugih bolesti iskazuju simptome gore (karcinoma, infekcijskih procesa, COPD revmaticheskiebolezni, gastrointestinalnog sustava i slično) opisane. [9, 10-12].
U patogenezi SSC tradicionalno prihvaćena razlikovati neskolkomehanizmov anoreksije i prekršaja supply- snizhenievsasyvaniya u crijevu zbog ustajale yavleniy- protsessovkatabolizma dobit kao rezultat povećane aktivnosti simpatičkog-adrenalovoysistemy [2].

Danas na porogeXXI stoljeća, patogeneza zatajenja srca treba promatrati u svjetlu sovremennyhpredstavleny u kardiologiji, endokrinologiju imunologije, molekularne medicine. Jedan od najnovijih napredak u molekularnoj biologiji i oblastiimmunologii je doktrina aktivatsiisistemy citokina i njegovu ulogu u patogenezi CCK u bolesnika s KZS.
Pokazali smo da pacijenti s SSC razlikuje dlitelnyyanamnez CHF i njegova teža, značajnije narusheniesokratitelnoy funkcije miokarda i pokazatelji tolerancije na fizicheskoynagruzke vidjeti na višim razinama TNF-a u krvnoj plazmi. To povyshennyyuroven potonji omogućuje da objasni većina promjena nablyudaemyhu bolesnika s CHF i SSC.
Aktiviranje sustava citokina uglavnom nekrozaopuholey faktora alfa (TNF), Vjerojatno zbog visokog simpatoadrenalovoysistemy aktivnost [13]. Nasuprot tome, bolesnici s zatajenja srca i povišene razine TNFu plazmi kod pacijenata s normalnim vrijednostima CHF i poslednegopokazatelya CAC razine aktivnosti bila je značajno niža [14, 15].
Proupalni citokini koji su uključeni u razvoj CCK, proizvedeni su neutrofili, limfociti, aktivirani i stanice glatkih mišića endotelialnymii su proteinske molekule [16]. TNFDa ima široki spektar učinaka zbog TNF oposredovannoyinduktsii čimbenika rasta, citokini gena faktora transkripcije receptore neurotransmitera i proteina akutne faze upale, pirogena [17]. Proučavanje uloge TNF u indukciji kaheksiju posluzhilopovodom svoje definicije kao kahektin ili kaheksije tvari [17].
Utjecaj tsitokinovna razvojnu progresiju CHF CCK realiziran TNF akciji pryamogopovrezhdayuschegou kardiomiocitima i perifernih tkiva ljudskog tijela, modulirovaniyaaktivnosti neurohumoralni sustava i dušičnih oksida i broj drugihfaktorov [6, 7, 18].
Aktivacija sistemytsitokinov prati pathochemical patomorfologicheskimiizmeneniyami i na razini različitih tkiva i organa. Dakle, naiboleeveroyatnoy uzrok miopatija kod bolesnika s KZS su immunovospalitelnyereaktsii, uz povećanje razine citokina, posebice TNF. To je podržano činjenicom da citokini vysokieurovni određena kod pacijenata s drugim nozologicheskimiformami, protiv kojih se razvija kaheksije analogichnymiklinicheskimi simptoma [9]. Skeletni mišići pacijenta sHSN i CCK ima niz histološke, biokemijski ifunktsionalnyh patoloških promjena, mehanizmi razvoja nije u potpunosti razjašnjen kotoryhdo [19]. Razvojem vodećeg narusheniekrovotoka miopatije u skeletnim mišićima i metabolički gormonalnyeizmeneniya vodi do prevlasti catabolic procesa nadanabolicheskimi. Glavni kliničke manifestacije miopatije yavlyayutsyanizkaya vježbanje tolerancije, brze utomlyaemostpri opterećenja i dispneju. Između skeletnim mišićima, respiratorni vazomotorni centar postoji neurogeni komunikaciju koji osuschestvlyayutsyapri sudjelovanje ergoretseptorov nalazi u skeletnim mišićima. Etomielinovye i demijelinizirana aferentnih vlakana chuvstvitelnyeko sve metaboličke promjene povezane s radnim skeletnyhmyshts. Njihova stimulacija dovodi do promjena ventilacije u odgovoru učitavanje nafizicheskuyu i definira niz promjena u krvožilni aktivnosti rezultatepovysheniya SAS [9]. Povreda autonomno kontrolu funkcija ChSSi baroreceptorski refleks inhibicija je povezana s lošom prognozom u bolesnika s CHF [5, 8, 20]. Možda razlog patoloških kardiorespiratornyhrefleksov, baroreceptorski refleks disfunkcija je razvoj myshechnyhergoreflektornyh učinci [21].
Dakle, povećana aktivnost neurohumoralni sistemystimuliruet citokina koji imaju pro-upalno djelovanje, što određuje razvoj patoloških promjena u perifericheskihtkanyah. Kao odgovor na patološke promjene u skeletnim muskulaturenarushaetsya ergoretseptorov funkcije, očituje svoju overstimulation, što pak dovodi do hiperaktivacije na CAC zatvaranja porochnyykrug.

Značajniji smanjenje kontraktilne funkcije miokardau pacijenata s CHF i CCK u usporedbi sa skupinom pacijenata kotoryhposledny odsutan, mogu se objasniti na provospalitelnyhtsitokinov funkcije miokarda, koji se ostvaruje pomoću modulirovaniyavyrabotki endogenom dušikova oksida (NO). U bolesnika sa zatajenjem srca u sustavu vyyavlenyizmeneniya endogenog NO. Kardiomiociti ekspressiruyutdva tipa sintaze NO (NOS): eNOS i iNOS. Aktivnost eNOS reguliruetsyaposredstvom kontraktilnog stanja miokarda, dok iNOSindutsiruetsya citokini [22]. Općenito, formiranje NO iz stanica sisavaca L-argininav katalizira tri izoenzima NOS, koje se eksprimiraju ili genetski konstitutivno (tipa I ili nNOS (neurona) i tip III ili eNOS (endotelna)), ili poslestimulyatsii citokina (tip II ili iNOS (inducibilna)) , nNOS i eNOS regulira, Ca2 + iona, koji se veže na kalmodulina i uključeni su u fiziološkoj kontroli živčanih i vaskularne funktsiysootvetstvenno.
NOS izazvana citokinima i bakterijskim endotoksinamii je Ca2 + neovisna enzim koji je bio prvi opisanv Mišji makrofagi. U tim stanicama, enzim je normalno nije ekspressiruetsya.Odnako kada je izložen određeni signali zapuskaetsyaego transkripciju gena i sintezu ne pokreće. Aktivnost iNOSsohranyaetsya i tijekom dugog razdoblja broj NO, sintetizirani na ovaj način, prelazi iznos od NO, vyrabotannogos uključuju konstitutivne enzime. U srcu sisavaca sinteziruyutsyai može igrati svaku svoju ulogu kao NOS, i iNOS [22].
Neskolkihissledovany rezultati pokazuju da upalnih citokina kao što su interleukin-1 (IL-I), faktor nekroze tumora (TNF), interferoni (INF) u cardiomyocytes stimuliruyutsintez NO indukciju iNOS. Inducirane NO tsitokinamiproduktsiya inhibira u prisutnosti L-MNNA, faktor rasta deksametazon ilitransformiruyuschego (TGF). Poznato je da citokin-indutsirovannayaforma NO ima izravne toksične efekte na miokarda i rast aktiviruetprotsessy intersticijske fibroze koja pojačava otritsatelnoeinotropnoe ne djeluju na srčani mišić i uzrokuje remodelirovanieserdtsa lokus [23].
Hosenpud soavt.dokladyvali te IL-1 ima negativni inotropni spektakularne izolirana srca pas posredovanih putem proizvoda NO.Evansi et al. također pokazalo da IL-1 do modulira sokratimostmiokarda deksametozalin osjetljivog proizvodnje NO u preparatahizolirovannoy lasica papilarnog mišića. Schulz i sur. Činjenica da nablyudalitot izolirano perfudiranom srcu tuče IL-1 i TNF-induciranih smanjenje kontraktilnost, koji sprječava odnovremennymvvedeniem inhibitora NOS - L-MNNA. Ungureanu-Longrois et al. pokazali da je indukcija citokina NO ventrikulomiotsitah u štakora uzrokuje kontrakciju snizhenieih odaziv na adrenergičkih agonista, te Keaneyi sur. Otkrili smo da je inhibicija NOS povećana kontraktilnyyotvet pas napad na adrenergičkih stimulacije. Paulus i soavt.vyyavili ljudi poboljšana dijastolički distensibility levogozheludochka tijekom intrakoronarne infuzije NO donora - nitroprussidanatriya. Tako, na temelju tih podataka, povećana generatsiyaNO dovodi do stabilne smanjenje miokarda predpolozhitelnoposredstvom aktivacije topljive gvanilat ciklaze s posleduyuscheygeneratsiey cGMP koji potiskuje kontraktilnost srčanog mišića snizheniyakontsentratsii Ca2 + u citoplazmi. NE, inducirati, citokini takzheokazyvaet negativan kronotropnim učinak na kardiomiocitima.
Bolesnici s uznapredovalim kongestivnog zatajenja srca povyshennyyuroven proupalnih citokina. Iako je točan kliničke znachenieetoy udruga je još uvijek nepoznat, eksperimentalnyenahodki sugeriraju da citokini izazivaju obrazovanieNO u miokardu. Doista, razina nitrata u znachitelnovyshe plazmi u bolesnika s CHF u usporedbi s kontrolnom skupinom [23].
Osim toga, De Belder et al. Aktivnost eNOSi iNOS izmjerena je u srčanog tkiva desne klijetke i dilatatsionnoykardiomiopatiey pacijenata s kliničkim znakovima zatajenja srca. vysokayaaktivnost iNOS i NOS niska aktivnost su identificirani. Višak nema proizvodnje miokardommozhet poremetiti srčani funkciju u tih bolesnika zbog pryamogoinotropnogo i citotoksični učinci. Treba napomenuti da je etifakty dodir proizvodnju NO strane kardiomiocitima umjesto endoteliotsitamikoronarnogo krevet.
Adrenergičke agoniste, angiotenzin II i vazopressinpovyshayut citokina induciranih iNOS ekspresiju u kardiomiocitima.
Yavlyaetsyafakt pokazalo se da je TNFinducira proces programirane stanične smrti (apoptoze kardiomiocita) .U zdravo funkcioniranje tjelesnih stanja procesnih apoptozazaklyuchaetsya ulogu u uklanjanje oštećenih stanične strukture vosstanovleniitselostnosti tkiva utvrđivanja njihovog normalno funkcioniranje. Uvjeti za patologiju apoptoze gubi adaptivna harakter.Tak, u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca smanjiti broj živih kardiomiotsitovv rezultat apoptoze dovodi do smanjenja stezanja funktsiimiokarda i progresiju bolesti. Na površini kardiomiotsitovvzroslogo izražava ljudske receptore naziva smerti.FNO-Ona počinje proces apoptoze nakon vezanja na gore tipomretseptorov [24]. Štoviše, TNFpoboljšava stres oksidativne procese cardiomyocytes [25]. SvyazyvanieFNO-Smrt receptor i oksidativne procese naprezanja u kardiomiocitima zapuskayutkaspazny kaskade [17]. S druge strane, enzim kaspaza-3zapuskaet genetski program stanične smrti [26].
U literaturi iznijela podatke o razini promjena kateholaminovna različitim fazama napredovanja CHF, počevši od završava razvitiyainfarkta infarkta i krajnjim stadijem zatajenja srca [13, 27, 28]. Rezultati ove studije ukazuju da hormon uroventsirkuliruyuschih je izravno proporcionalna težini i trajanju bolesti klinicheskihproyavleny [13]. Ova činjenica omogućuje nam obyasnitpoluchennye podatke o postojanju dužeg anamnezaHSN bolesnika s SSC s povišenim razinama TNF u krvnoj plazmi.
Značajke patogenezi ovog stanja, uključujući tsitokinovuyuagressiyu diktiraju potrebu za razvojem nove pristupe mu farmakoterapevticheskoykorrektsii pomoću modulatora citokina i neyrogumoralnoysistem.
Kod ljudi, TNF-a To je sintetiziran kao monomera koji nema biološku aktivnost. Kao rezultat transformacije tselogoryada monomera TNF homotrimer oblika, može izazvati razinu učinka tkiva. TNF molekula mjesta nositi na površini za vezanje tkanevymiretseptorami dvije vrste (T1 i T2), [29]. Proteolizom udaetsyapoluchit fragmenti receptora T1 i T2, da spoj sposoban za vezanje TNF ssaytami-gomotrimera da eliminira njegovu biološku aktivnost [29]. Američki znanstvenici su koristili ovaj model za stvaranje novogopreparata etanercept, što je fuzijski protein vezanja TNF-blokiruyuschimsayty,i predstavlja Fc fragment ljudskog IgG1. Trenutno vremyaprovoditsya faze III kliničkih ispitivanja za procjenu učinkovitost, sigurnost i podnošljivost etanercept primjene. U issledovanieRENAISSANCE (Slučajni Etanercept sjevernoamerička Strategija StudyAntagonism citokina) uključen je 2000 bolesnika s CHF III FC (NYHA). Etanercept je dodijeljena u dozi od 5-12 mg /²subkutanom injekcijom pri frekvenciji pomoću 2 puta trajanje nedelyu.Planiruemaya studija 2-3 godine [29].
Od interesa je činjenica da uporaba pentoksifillinau CHF pacijenata poboljšava kontrakciju funkciju lijeve zheludochkai prognozu, koja se vjerojatno može pripisati TNF inhibitorni vliyaniempreparata [13].
Primjena TNF-ingibitorovaktivnostiu bolesnika s CHF opravdan iz perspektive suvremenih vzglyadovna mehanizama započeti proces apoptoze. U razvoju nahoditsyapreparat mogu blokirati aktivnost enzima kaspaze, zapuskayuschegogeneticheskuyu Program stanične smrti [30].
Bliski odnos imuni i upalni odgovor aktivatsiisimpatoadrenalovoy sustava pokazuje uputnost primeneniyabeta-blokatora u tih bolesnika, zahtijevaju provedeniyaklinicheskih studija o efikasnosti i sigurnosti kod bolesnika s povišenim razinama TNF u krvnoj plazmi.
Prema tome, aktiviranje citokina u bolesnika sHSN je biljeg progresije bolesti s vovlecheniemv patogenezi sve više i više novih komponenti, uključujući razvoj SSC, što zahtijeva posebnu Farmakoterapijska taktiku primjenjuje etihbolnyh. Nauk o sustavu citokina u bolesnika s KZS je sravnitelnonovym trend u suvremenoj kardiologiji, koja zahtijeva provedeniyaryada velike potencijalne komparativne studije za boleedetalnogo proučiti epidemiologija, patogeneza, klinička proyavleniyzabolevaniya i pristupe svojoj farmakoterapije.

Dijelite na društvenim mrežama:

Povezan