Terapija novi aspekti patogenezi zatajenja srca: uloga nekrozaopuholi faktor

rezimeVažno mjesto u modernoj teoriji neuroendokrini razvitiyaserdechnoy neuspjeha ukloniti faktor nekroze tumora (TNF) .Povyshenie njegova razina zabilježena u svih bolesnika s serdechnoynedostatochnostyu i korelira s težinom bolesti. Snizhenieurovnya TNF u eksperimentu značajno uluchshaetklinicheskuyu sliku bolesti, što je teoretski razvoj osnovoydlya novog smjera u liječenju zatajenja srca.

Novi aspekti u patogenezi zatajenja srca: Uloga oftumor faktora nekroze
Nasonov E.L., Samsonov M.Yu.rezime
Važno mjesto u trenutnom neuroendocrinetheory razvoja zatajenja srca je dodijeljen tumora necrosisfactor (TNF). Povećana razina TNFzabilježene su u svih bolesnika sa zatajenjem srca i correlatedto težini bolesti. Smanjenje razine TNFznačajno poboljšava klinički tijek bolesti u eksperimentima koji pruža teorijsku podlogu za izradu novog trendin terapiju srčane insuficijencije.

zastoj srca (CH) - ishod mnogih kardiovaskularnih bolesti kao što su upalne i ne-upalne prirode, uzrokovati ozbiljne poremećaje koristi kako bi se smanjila duljina života populacije u razvijenim zemljama [1-2]. Samo u SAD-u pati od zatajenja srca preko 5 milijuna, a imaju visoku 1,5mln (III-IV) funkcionalnu skupinu zatajenja srca prema klassifikatsiiNYHA. Razvoj i napredovanje zatajenja srca povezane s raznoobraznymipatofiziologicheskimi mehanizama, među kojima je u proteklih godyosoboe se pozornost posvećuje ulozi "proupalnih" citokina, naročito faktor nekroze tumora (TNF) -A [3-10].
Tablica 1. Uloga TNF-a u razvitiipatologii infarkta (prema [10] u svom modifikacije)

TNF obično ima ulogu u imunološkom regulacije fundamentalnuyufiziologicheskuyu, ali u nekim sluchayahsposoben pokazuju patološke učinke, da dio vrazvitii i napredovanje upale, mikrovaskularne hiperkoagulacijskih, hemodinamski i metaboličku propadanje (kaheksiju) u raznim ljudskim bolestima, kako infektivni i ne-infektivnog prirodi. [11] Prema strukturi TNF- homotrimer. Biološki aktivni topivi oblik membranom povezanog obrazuetsyaiz nakon cijepanja tzv TNF-konvertirajućeg enzima. TNFOn, pokazuje svoju biološku aktivnost, nakon vezanja na spetsificheskimimembrannymi receptora s molekularnom težinom od 55 kD (tip I iliCD120a) i 75 kD (tip II ili CD120b), koji se odnose na transmembrannymretseptoram tipa I i izražen na mnogim stanicama, vklyuchayakardiomiotsity i endotelnih stanica krvnih žila [12]. VzaimodeystvieFNO- receptora dovodi do aktivacije faktora transkripcije NF-kB (, AP-1), koji su regulatori gen spektramediatorov širok. To uključuje proupalnim medijatorima takiekak interleukin (IL) -1, IL-6, prostaglandine, aktivatsiitrombotsitov faktor, faktor rasta (faktor rasta krvnih pločica, rast-b transformiruyuschiyfaktor) i hormona (adrenalin) .U toga, TNFsudjeluje u regulaciji apoptoze (kontrolirano) smrt stanica koje eksprimiraju receptor TNF-(P). Općenito, TNF To pokazuje brojne sistemnyei lokalne učinke, od kojih mnogi mogu igrati važnu Rolv patologiju miokarda (tablica. 1).

Tablica 2. razina neopterina pFNOa i pIL-2 u bolesnika s različitim funkcionalnim skupinama HF (NYHA)

Tablica 3. Odnos kontsentratsieyneopterina, pFNO-P55 i pIL-2p i razvoj kaheksije CH

Eksperimentalni issledovaniyaObratimoe cardiodepressive djelovanje proyavlyayuscheesyanarusheniem kontraktilnost srčanog mišića, prodemonstrirovanoin vivo kada se daju TNF laboratorijske životinje [13-15] i in vitro modela izolirovannogoserdtsa, papilarnog mišića i cardiomyocytes u kulturi [16-18] .FNO-Da je u stanju izazvati hipertrofija miokarda [19] .u štakora koji su 2 tjedna primjenjuje se niske doze TNF (Usporedni s razinom TNF-a u serumu bolesnika sa zatajenjem srca) razvivayutsyaprogressiruyuschee atenuacije miokarda i kontraktilnost mišić remodelirovanieserdechnoy očituje u vlaknaste razgradnje kolagena, cardiomyocyte hipertrofija, dilatacije i smanjenje debljine levogozheludochka [20]. Zanimljivo, ako su negativni inotropni effektbyl se vratiti, znakovi infarkta pregradnja sohranyalisposle zaustavljanja infuzije TNF a ako se ne eliminiraju vvedeniispetsificheskogo TNF inhibitora. Smatra se da je djelovanje TNF pregradnja miokardamozhet biti povezan s aktivacijom metaloproteinaza indutsiruyuschihrazrushenie fibrilarne kolagen matriksa [21] i induktsieyekspressii angiotenzin II receptora tip I na srčani fibroblaste [22].
Od posebnog interesa su podaci da su patološki učinci TNF mogu biti povezane s lokalnom njegova ekspresija u miokarde.Etot fenomen zabilježen u akutnih i kroničnih faze eksperimentalnogovirusnogo miokarditis u miševa [23]. Kada se studiranje transgcničnih mysheybylo je utvrdio da prekomjerna ekspresija izražena TNF-a infarkt brzo dovodi kletalnomu ishod te je popraćen masivnim interstitsialnoyinfiltratsiey i infarkta edem nalik poraz serdtsapri sepse. Miševi s povećanom ekspresijom TNF umjerena razvoju patologije miokardu sličan chelovekai naznačen DCM cardiomyocyte hipertrofije, ventrikularne dilatacije, intersticijske fibroze, infiltracija, apoptoze kardiomiocita, smanjeni izbacivanja, smanjenje u odgovoru b₁-adrenergicheskiestimuly faktor prekomjerna ekspresija krv natriuretskog (ANF), u tkivu i ventrikularne smanjenja preživljavanje životinja [24-26] .Primechatelno da razvoj tih patoloških narusheniynablyudalos uslijed minimalne serdechnoymyshtsy upalne infiltracije. Prema tome, upalnih komponenata nije lokalna TNF prekomjerno eksprimiran obyazatelnymusloviem-,što dovodi do disfunkcije i infarkta pregradnja. Te dannyemogut biti od posebne važnosti za dešifriranje mehanizmovrazvitiya patogenezu i napredovanje HF u dilatacijske kardiomiopatije (DCM), kod čovjeka, koji se često detektirano samo minimalnayavospalitelnaya infiltracije.

Klinička studija 1990 B.Levine et al. [27] porast razine TNF vpervyevyyavili serumske u bolesnika s teškim zatajivanjem srca i vyskazalipredpolozhenie o sudjelovanju ovog citokina u razvoju kardialnoykaheksii sindroma. Kasnije je potvrđeno i drugi autori [28-32]. Prema mnogim istraživačima, porast TNF syvorotochnogourovnyaPrimijetio je sa septičkim i virusni miokarditis [33], i sve, što je povezano i sa DCM-om i ishemijske bolesti srca te u većini slučajeva korelira s funkcionalnim klasi zatajenja srca [32, 34-42]. Smanjujući koncentraciju TNF tijekom liječenja assotsiiruetsyas kliničkog poboljšanja i stalni porast njegove razine - sumensheniem trajanje života bolesnika [41]. Nadalje, u serumu bolesnika sa zatajenjem srca, povećanja topive (p) TNF-P tip I (55 kD) i tip II (75Kd) [32, 35-41], u korelaciji hipematrijemiju, fraktsiivybrosa i smanjenje srčane indeksa, povećanog pritiska u desnu klijetku i koncentracije noradrenalina ANF [35]. Štoviše, kardiomiotsitybolnyh sa sepsom i CH (za razliku zdorovyhlyudey kardiomiocitima) mogu ekspresiju TNF[43-49].
Daljnji dokazi o ulozi TNF u patogenezi HF su poluchenypri studija Neopterin - geterotsiklicheskoystabilnoy niske molekulske mase molekule proizvedene u monocita / makrofaga i stanica nekotoryhdrugih u sintezi biotransformacije guanozintrifosfata.Osnovnoy induktor Neopterin - interferon (IFN), TNF, ali g znatno povećava stimulaciju IFN-g produktsiyuneopterina [50, 51]. Povećanim stvaranjem Neopterin nablyudaetsyapri mnoga oboljenja uključuju imunološki aktivatsieykletochnogo [50, 51], uglavnom podudara s urovnemFNO-a ili pFNO-P [52]. Prema našim podacima, u bolesnika DCM značajna korelacija između opažene urovnemneopterina i IFN-g [53]. Naši rezultati [54] i podaci drugihavtorov [42, 54] pokazuju porast koncentracije neopterinav pacijenata sa srčanim u krvnom serumu, u korelaciji s razvojem funktsionalnymklassom CH i kaheksiji (tab. 2 i 3). Nadalje, otmechenakorrelyatsiya između koncentracije neopterina i pFNO--P55 (rs = 0,41, p < 0,01). Эти результаты однозначно свидетельствуюто важном клиническом значении определения ФНО- i neopterina u ZS.
Patogenetskih mehanizama na kojima se temelji osnoveFNO--indutsiruemoypatologii miokarda, vrlo su raznolike. One mogu bytsvyazan s sinergističkog djelovanja TNF i drugi citokini (IL-1b, IL-6 i IFN-g) u odnosu na ekspressiitak nazivom inducibilni oblik sintaze dušikovog oksida (NOS₂) U kardiomiocitima i endotelnim stanicama miokarda kapilarama [46, 47, 55-62]. Dušikov oksid i toksični obrazuyuschiysyav proizvoda u interakciji dušikovog oksida i superoksid anion, peroksinitrita, imaju sposobnost da značajno smanji sokratitelnuyusposobnost miokarda [62, 63]. TNF-ovisi ekspresija NOS₂na endotelne i glatkim mišićnim stanicama vaskularnog zida, smanjena ekspresija sochetayuschayasyaso "konstitutativnoy" oksidi azotai ortosimpaticheskoy i aktiviranje renin-angiotenzinski sustav su neophodni za razvoj drugog karakterističnog proyavleniyaSN - smanjenje vježbe netolerancije. Zadnji svyazyvayuts slabljenje krvnih žila dilatacije u fiziološkog podražaja, smanjene snage i izdržljivosti i povećava skeletnoymuskulatury katabolizma [36, 64-67].
Kao temeljni mehanizam veduschegok trajnog oštećenja miokarda kontraktilnost ikad, smatra cardiomyocyte apoptoza [68]. Utvrđeno je da indukcija dušičnog oksida kao odgovor na TNF povezana s povećanom apoptoze kardiomiocita ulaboratornyh životinja [69-73]. Poznato je da je TNF-a Prenosi signal initsiiruyuschiykletochny apoptozu vezanjem u odgovarajući TNF-P (55 Kd i 75 kD), a izraz na kardiomiocitima otkrije retseptorovoboih vrste [48]. indukcija TNF-ovisi apoptoze kardiomiocita povezane s uvelicheniemkontsentratsii sfingizina i reproducirati kada su stimulirane tip spetsificheskimantagonistom TNF-PP I [69]. Nadalje, apoptoza kardiomiotsitovpri CH može biti povezana s koncentracijom u tsitozolnogokaltsiya povećanja, tvorba slobodnih kisikovih radikala privhodyaschihk miokardijalnu ishemiju i hipoksiju [73]. CH kardiomiotsitovpri indukcija apoptoze je potvrđeno proučavanje miokarda u bolesnika stradayuschihDKMP, ishemijske kardiomiopatije [74-76], te u bolesnika sa zatajenjem srca, aritmogeničnih desne klijetke displazija svyazannoys [77]. Nesomnennyyinteres dati podatke o uskoj povezanosti TNF i neopterin od dušikovog oksida i apoptoze razvitiyakletochnogo. TNF pojačava formiranje metaboličke predshestvennikaneopterina - tetrahidrobiopterin koji sudjeluje vobrazovanii dušičnog oksida [78, 79]. S druge strane, neopterinje stimuliruetekspressiyu gen NOS₂i dušikov oksid u stanicama vaskularnih glatkih mišića, posredstvomaktivatsii transkripcijski faktor NF-kB [80], potiče obrazovanieFNO- monociti [81] i stanicama vaskularnih glatkih mišića [82]. Nadalje, neoperin (kao što je TNF-a) ima sposobnostyuindutsirovat staničnoj apoptozi [83].
Svi podaci koji se odnose na sudjelovanje TNFu razvoju i progresiji zatajenja srca su od velike praktične vrijednosti za razvoj novih pristupa liječenju ove patologije i utochneniyamehanizmov akcije već koristi farmakološko preparatov.V Trenutno postoji mnogo lijekova da TNF sintezu obladayuschihsposobnostyu-in vitro i in vivo. Lijekovi koji povećavaju razine cAMP vnutrikletochnogotsiklicheskogo (pentoksifilin i vesnarinone), sprječava transkripciju TNF,inhibirati intracelularne nakupljanje mRNA ovog citokina [84,85]. Talidomid pojačava razgradnju TNF mRNA, i glukokortikoidi potiskuju biosintezu TNF-a u translatorno i transkriptsionnomurovnyah. Neki od njih (i vesnarinone pentoksifilin) ​​prohodyataprobatsiyu u bolesnika sa zatajenjem srca [86, 87]. Iako je u posljednjih issledovaniyahbylo pokazano je da smanjuje preživljenje vesnarinone CLO [88], podaci o pentoksifilin, još obnadezhivayuschie.Effektivnost pentoksifilin (400 mg / dnevno) ispitana je u 6-mesyachnomdvoynom slijepe kontrolom studiji na 28 pacijenata s pacijentima SN.V, pomiješa se s pentoksifilin, došlo je do značajnog otpuštanja uvelicheniefraktsii (s 26,8% do 38,7%, p < 0,04) и уменьшение клиническихсимптомов СН. Четыре летальных исхода отмечено только в группепациентов, получавших плацебо [89].
Međutim, od posebnog interesa je izuchenieeffektivnosti novih bioloških lijekova, posebno TNF ingibiruyuschihaktivnost. Jedan od njih, koji je molekula sostoyaschuyuiz dimera izvanstaničnog dijela TNF-75P (235 amino kiselina) i humanog IgG1 odnogoFc fragmenta (232 amino kiselina) je nazvanieEnbrel (Etanercept). Lijek je izrađen od strane "Immunex", Etotpreparat povezan s biološki aktivnog TNFi sprječava interakcija s membranski TNF-P. Enberlrazreshen klinički značaj u nekim zabolevaniyahcheloveka poput reumatoidnog artritisa u odraslih i djece [90] prije (I faza) .Po podaci placebo kontrolirana studija koja je provedena u pacijentima s HF s povišenim razinama TNF seruma (> 3 pg / mL), nakon jedne vnutrivennoyinfuzii lijeka značajno smanjenje simptoma smanjenja razina TNF CNI 85% [91]. U slijedećoj dvostruko slijepom kontroliranim issledovaniiizuchalas učinkovitosti 2 doze (5 i 12 mg /²) U 47 pacijenata sa zatajenjem srca III i IV funkcionalnih klasa i ventrikularne vybrosalevogo frakcije manje od 35%. Utvrđeno je da je uvođenje Enbrel (2 puta tjedno s.c.) i za 3 mjeseca je bila povezana sa smanjenjem chetkoytendentsiey funkcionalne klase HF i uluchsheniemkachestva života pacijenata. Pri ovoj dozi od 12 mg / m²To je učinkovitiji od 5 mg /²[92]. Trenutno, učinkovitost Enbrela u bolesnika sa zatajenjem srca II-Vfunktsionalnyh klase, uključujući s obzirom na preživljavanje, planira se procijeniti 2 velikih dugoročnu mnogotsentrovyhissledovaniyah pod fazi II / III kliničkih ispitivanja: RENESANSA (Slučajni Etanercept sjevernoamerička Strategija Studija Antagonistof citokina, h = 900) i oporavak (istraživanje u Enbrel: Cytokineantagonist u ventrikularne disfanction).
Nema sumnje da je i dalje issledovaniyapatogeneticheskogo vrijednosti TNF u razvoju zatajenja srca pervostepennoeznachenie za poboljšanim metodama liječenja ove patologije.

reference:
1. Belenkov DN, VY Mareev, Ageev FT Medikamentoznyeputi poboljšati prognozu u bolesnika s kroničnim bolestima srca nedostatochnostyu.M., "uvid"1997, 77 str.
2. Cohn J.N. Upravljanje kronične heartfaulure. N Engl J Med 1996- 335: 490-8.
3. Lange L.G., Schreiner G.F. Imunološki mechanismsof srčane bolesti. N Engl J Med 1994-320: 1129-1135.
4. Mann D. Young J. B. Osnovni mehanizmi incongestive zatajenja srca. Imajući u vidu ulogu proinflammatorycytokines. Prsima 1994- 105: 897-904.
5. Seta Y., Shan K., Bozkurt B. et al. Basicmechanisms u herart neuspjeh: hipoteza citokina. J CardiacFailure 1996. 2: 243-9.
6. Samsonov M.U., Nassonov E.L., Wachter H., D. Fuchs Srčane bolesti i imunološki sustav za aktivaciju. Eur J InternMed 1993- 4: 267-80.
7. Mann D.L. Stess aktivira citokina i theheart. CytokiNes i faktora rasta. 1996. 7: 341-54.
8. Nasonov EL, Samsonov MY, Belenkov DN, Fuchs J. Immunopathology kongestivno zatajenje srca: roltsitokinov. Kardiologiju, 1999- 3: 66-73.
9. Feldman A.M. Combes A., Wagner i D. al.The ulogu of faktor nekroze tumora inthe patofiziologiji zatajenja srca. Am Col Cardiol 2000. do 35: 537-44.
10. Azzawi M. P. Hasleton tumorske nekroze factoralpha i kardiovaskularni sustav: njegova uloga u srčanom bolešću allograftanf srca. Cardlovasc Res 1999- 850-9.
11. Zhang M., Tracey K.J. Nekroze tumora factor.In: Thompson A. W., hm. Se citokin priručnik, 3. izd. Novi York.Academic press, 1998: 515-48.
12. Bazzoni F., B. Beutler tumorske nekroze factorligand i receptora obitelji. N Engl J Med 1996- 334: 1717-1725.
13. Michie H.R., Manogue K.R., Spriggs D.R.et al. Detekcija cirkulirajućih faktor tumorne nekroze afer endotoxinadministration. N Engl J Med 1988- 318: 1481-6.
14. Murray D. R. G. L. Freeman Tumor necrosisfactor-a inducira bifaznog učinak na srčani contractilityin budnim psima. Circ Res 1996. 28: 964-71.
15. Pagani F.D., Baker L.S., Hsi C. et al. Leftventricular sistolički i dyastolic disfunkcija nakon infusionof faktora nekroze tumora-a u pasa pri svijesti. J. Clin Invest 1992-1990: 389-98.
16. Goldhaber J. L., Kim K.H., Natterson P.D.et sur. Učinci TNF- u [Ca2 +] i kontraktilnost u izoliran odraslih kunića ventrikula myocytes.Am J Physiol 271: 1996- H1449-H1455.
17. T. Gulick, Chung M., S. Pieper et al. Interleukin1 i na faktor tumorske nekroze inhibiraju srčanih miocita b-adrenergički odgovornost. Proc. Nat. Acad. Sci USA 1989- 86: 6753-7.
18. Yokoyama T., Vaca L., Rossen R.D. i al.Cellular osnova negativnih inotropnih učinaka tumora necrosisfactor-a u središtu odraslog sisavca. J. Clin Invest 1993- 922.303-13.
19. Yokoyama T. Nakano M, Bednerczyk J.L.et al. Faktor tumorske nekroze-a izaziva hipertrofija growthresponse u odraslih miocita srca. Naklada 1997 95: 1247-1252.
20. Bozkurt B., Kribbs S.B., Clubb F. J. i al.Pathophysiologically relevantne koncentracije tumora necrosisfactor-a promoviraju progresivne lijeve ventrikularne disfunkcije andremodeling u štakora. Naklada 1998- 97: 1382-91.
21. Dollery C.M., McEwan J.D., Henney Matriksa i kardiovaskularne bolesti. Circ Res 1995- 77: 863-8.
22. Gurantz D., Cowling sobna temp, Villareal F. J., Greenberg B.H. Faktor nekroze tumora alfa regulira povišenje angiotensinII tip I receptora na srčanih fibroblaste. Circ Res 1999- 85: 272-9.
23. Shio T., Matsumori A., S. sasayama Persistentexpression citokina u kroničnoj fazi virusnih myocarditisin miševa. Cirkulacije 1996. 94: 2930-7.
24. Bryant D., Becker L., Richardson J. al.Cardiac neuspjeh u transgenis miševa s infarktom exppressionof faktora nekroze tumora-a. Naklada 1998- 97: 1375-81.
25. Kubota T., McTiernan C.F., Frye C.S. et al. Srčano specifična prekomjerna ekspresija faktora nekroze tumora-acauses letalna miokarditis u transgeničnim miševima. J kartica Neuspjeh 1997-3: 1117-24.
26. Kubota T., McTiernan C.F., Frye C.S. et al. Dilatacijske kardiomiopatije kod transgeničnih miševa sa srčanim specificoverexpression za faktor tumorske nekroze -a. Circ Res 1997 81: 627-35.
27. Levine B., J. Kalman, Mayer I. et al. elevatedcirculating razina faktora nekroze tumora teške kronične zatajenje srca. Novi Engl J Med 1090- 223: 236-41.
28. Ansari A. sindrom srčane kaheksija andthe cachexia srca: struja prespective. PROG. Cardlovasc. Dis.1987- 30: 45-60.
29. Haber H.L., Leavy J. A., Kessler P. D. et al. Brzina sedimentacije eritrocita u kongestivnog srčanog failure.N Engl J Med 1991. do 324: 353-8.
30. Pye M., Rae A.P., Cobbe S.M. Proučavanje serumC-reaktivnog proteina u koncentraciji od zatajenja rada srca. Br HeartJ 1990. 63: 228-30.
31. Anker S.D., Chua T.P., Ponikowski P. et al. Humoralni mijenja katabolizma / anabolički neravnotežu u kroničnoj zatajenje srca i njihov značaj za srčanu kaheksije Circulation1997- 96: 526-34.
32. McMurrav J., Abdulian I., Dargie H.J., ShapiroD. Povećane koncentracije faktora tumorske nekroze u "skriven"bolesnici s teškim zatajenja chronoc srca. Br Heart J 1991. do 66: 356-8.
33. Neumann D., J. Lane, Allen G. et al. Viralmyocarditis dovodi do kardiomiopatija: učiniti citokine contributeto patogenezi? Clin. Immunol. Imunol. 1993- 68: 181-90.
34. Blum A. Miller H. Uloga citokina inheart neuspjeh. Am J Heart 1998- 135: 181-6.
35. Ferrari R., T. Bachetti, Confortini R. et al. Faktor tumorske nekroze-topljivi receptos u bolesnika s variousdegrees kongestivnog zatajenja srca. Naklada 1995- 92: 1479-86.
36. Katz S.D., Rao R., Berman J.W. et al. pathophysiologicalycorrelates povećanog faktora nekroze tumora u serumu patientswith kongestivnog zatajenja srca: veza s nitryc oksid-dependentvasodilatation u cirkulaciji podlaktice. Naklada 1994. do 90: 12-6.
37. Matsumori A., Yamada T., Suzuki i H. al.Increased kruži citokine u bolesnika s miokarditis andcardiomyopathy. Br Heart J 1994. do 72: 561-6.
38. Matsumori A., K. Ono, nishio R. et al. Amiodaroneinhibits proizvodnju faktora nekroze tumora-a humanim mononuclearcells. Mogući mehanizam zbog svog učinka zatajenja srca. Circulation1997- 96: 1386-9.
39. Mohler E.R.i, Sorensen L.C., Ghall J. K. et al. Uloga citokina u mehanizmu djelovanja amlodipina: neuspjeh pokušaja POHVALA srca. J Am Coll Cardiol 1997 30: 35-41.
40. Testa M., Yeh M., Lee S. i sur. Circulatinglevels citokina i njihovih endogenih modulatora u patientswith blage do teške kongestivnog zatajenja zbog koronarnog arterydisease ili hipertenzija. J Am Coll Cardiol 1996. 28: 964-71.
41. Torre-Amione G. S. Kapadia, Benedict C.et al. Proupalnc razine citokina u bolesnika s depressedleft klijetke izbacivanje frakcije: izvješću iz StudiesOf lijeve srčane klijetke disfunkcija (SOLVD). J Am Coll Cardiol 1996-1927: 1201-6.
42. Wiedermann C. J., H. Beimpold Herold M.et al. Povećane razine seruma neopterina i smanjena productionof neutrofila superoksid anion u kroničnim zatajenjem srca withelevated razine faktora nekroze tumora-a. J Am Coll Cardiol1993- 22: 1897-901.
43. Giroir B.P., Johnson J.B., Brown T. et al.The distribucija tkiva faktora nekroze tumora biosynthesisduring endotoksemije. J. Clin Invest 1992.-90: 693-8.
44. S. Kapadia, Lee J. R., Torre-Amione G. et al. faktor tumorske nekroze gena i ekspresiju proteina u adultfeline miokarda nakon endotoksinom primjene. J Clin Invest1995- 96: 1042-1052.
45. Dovama K., H. Fujiwara, Fukumoto M. i al.Tumor faktor nekroze je izražen u srčanom tkivu zatajenja srca patientswith. Int J Cardiol 1996. 54: 217-25.
46. ​​Habib F.M., Springall D.R., Davies G.J.et al. faktor tumorske nekroze i inducibilna dušik monoksid synthasein dilatacijska kardiomiopatija. Lancet 1996. 93: 704-11.
47. Satoh M. Nakamura M., G. i Tamura al.Inducible sintaze dušikovog oksida i faktor nekroze tumora-a u ljudskoj inmyocardium dilatirajuće kardiomiopatije. J Am Coll Cardiol1997- 29: 716-24.
48. Torre-Amione G. S. Kapadia, Lee J. al.Overexpression i funkcionalni značaj nekroze tumora factorreceptors u humanom miokardiju. Naklada 1995- 92: 1487-93.
49. Torre-Amione G., S. Kapadia, Lee J. al.Tumor nekroznog faktora a i čimbenika nekroze tumora receptora inthe nedostatku srca. Naklada 1996. 93: 704-11.
50. Fuchs D., G. Weiss, G. Reibnegger, WachterH. Uloga neopterina kao monitor za staničnog imunosnog activationin transplantacija, upalne i zarazne, maligne diseases.Crit Rev Clin Lab Sci 1992.- 29: 397-41.
51. D. zabavnih Samsonov MY, Reybniger J. NasonovE.L., Wachter H. Kliničko značenje kada neopterina zabolevaniyahcheloveka. Ter. Arch. 1993- 5: 80-7.
52. Tilz P.G., Diez-Ruiz A., Baier-BitterlichG. et al. Topljivi receptor za faktor nekroze tumora i neopterinas posredovane stanicama imunološkog aktivacije. ACI Međunarodni 1997. 9: 110-8.
53. Nasonov EL, Aleksandrova DZ, SamsonovM.Yu. dr. Poremećaji humoralnog imuniteta u dilatatsionnoykardiomiopatii. Ter. Arch. 1988- 7: 25-30.
54. Samsonov M., J. Lopatin, Tilz G.P., Artner-Dworzak E., Nassonov E.L. i al.The aktivira imuni sustav i renin-angiotenzin-aldosteronesystem u kongestivnog zatajenja srca. J Intern Med 1998- 243: 93-8.
55. Kalman J., B. Levine, Mayer L. et al. Prognosticimportance cirkulirajućih neopterin u geart zatajenja: evidencefor aktivaciju monocita u bolesnika sa srčanim cachexia. Circulation1990- 82 (Suppl III.): III-315 (ABST)..
56. Balligand J-L., Ungureanu-Longrois D., SimmonsW.W. et al. Citokin-inducibilna dušik monoksid cynthase (iNOS) expressionin kardijalne miocite: characteridation i regulacije iNOS expressionand detekcije aktivnosti iNOS u jednoj srčanih miocita u vitro.J Biol Chem 1994. do 269: 27580-8.
57. Balligand J-L., Ungureanu-Longrois D., SimmonsW.W. et al. Indukcija NO sintetaze u štakora srčane microvascularendothelial stanica za IL-1b i IFN-g. Am J Physiol 1995- 268: H1293-H1303.
58. DeBelder A. I., Radomsku masa, zašto H.J.F.et sur. Nitratna aktivnosti oksid sintaze u ljudskom nyocardium. Lancet1993- 341: 84-5.
59. Haywood G.A., Tsao P.S., von der Leyen H.E.et al. Ekspresija sintetaze inducirajućeg dušikovog oksida u humanheart neuspjeh. Naklada 1996. 93: 1087-1094.
60. Kelly A., Smith T. W. Dušikov oksid: andnrtrovasodilatators similaritie, razlike i interactionsAm J Cardil 1996. 77: 2C-7C.
61. Schulz R., D. Panas, Catena R. et al. Therole dušikovog oksida u srčanu depresiju inducirane interleukin-1band faktora nekroze tumora-a. BrJPharmacol 1995- 114: 27-34.
62. Ungureanu-Longrois D., Balligand J-L., OkadaI. et al. Indukcija dušičnog oksida synrgase aktivnosti od cytokinesin klijetke miocita je potrebno, ali nije dovoljna da decreasemyocyte kontraktilnog odaziv na beta-adrenergički agonist.Circ Res 1995- 77: 494.
63. Kelly R.A., Balligand J-L., Smith T.W. Nitricoxide i srčanu funkciju. Circ Res 1996. 79: 363-78.
64. Flesch M., H. poremećen, B. et Cremers al.Effects endotoksina na ljudski miokarda kontraktilnost involvmentof dušičnog oksida i peroksinitrita. J Am Coll Cardiol 1999- 33: 1062-70.
65. Zelis R., Flaim S.R. Promjene u vasomotortone u kongestivnog zatajenja srca. Proh. Cardlovasc Dis 1982- 24: 437-59.
66. Mancini D.M., Wlater G., Reichek N. i al.Contribution skeletnog atrofije mišića za vježbanje mišića intoleranceand promijenjen metabolizam u zatajenju srca. Naklada 1992-1985: 1364-1373.
67. Vanderheydey M., E. Kersschot Paulus W.J.Pro-upalnim citokinima i endotelu ovisne o vasodilatationin foream. Eur J Heart 1998- 747-52.
68. Flores E.A., Bistrain B.D., Romposelli J.J.et al. Infuzija faktora nekroze tumora / kahektin proizvodi musclecatabolism u štakora: učinak s asynergistic interleukina 1.J Clin Invest 83: 1989- 1614-622.
69. MacLellan W. R. Schneider M. D. Smrt ByDesign. Programirana stanična smrt u cardiovaccular biologije i disease.Circ Res 1997 81: 137-44.
70. Krown K.A., stranica M.T., Nguyen C. et al.Tumor faktor nekroze a-inducirana apoptoza u srčanih miocita: umiješanost od sfingolipida signalne kaskade u srčanom celldeath. J. Clin Invest 1996. 98: 2854-65.
71. Pinsky D., Cai b., Yang X. et al. Thelethal učinci citokina induciranih dušikovog oksida na srčanu myocytesare blokiran sintetaze dušičnog oksida ili faktor antahonism transforminggrowth. J. Clin Invest 1995- 95: 677-85.
72. Pinsky D., Yang Y., Aji W. et al. Nitricoxide inducira apoptozu odraslih miocita srca. Circulation1995- 92 (Suppl 1.) 1-562 (ABST)..
73. Sharov V.G., Sabbah N. H., H. et al Shimoyama. Dokazi cardiomyocyte apoptozu u miokardu u dogswith kroničnog zatajenja srca. Am J Patk 1996- 148: 1506-12.
74. Tanaka M., H. Ito, Adachi, et al. Hypoxiainduces apoptoze s poboljšanim ekspresije Fas antigen messengerRNA u kulturi neonatalnih kardiomiocitima štakora. Circ Res 1994. do 75: 426-33.
75. Narula J., N. Halder, Virmani R. et al.Apoptosis u mišićnim stanicama u fazi krajnjeg zatajenja srca. N Engl J Med1996- 335: 1182 -9.
76. Olivetti G., Abbi R., Quaini F. et al. apoptosisin pokvareni ljudsko srce. N Engl J Med 1887- 1131-1141.
77. Yao M., A. Kseogh, Spratt P. et al. Razine ElevatedDNase I u ljudskoj idiopatskom prvobitno kardiomiopatija: anindicator od apoprosis. J Mol Cell Cardiol 1996. 28: 95-101.
78. Mallat A., Tedgui A., Fontaliran F. et al.Evidence apoptoze u arrythmogenic desne klijetke dysplasia.N Engl J Med 335 1996-: 1190-6.
79. Oddis C. V., Finkel M.S. NF-kB i GTP cyclohydrolaseregulate proizvodnju citokina induciranih dušikov oksid od srčane myocytes.Am J Physiol 1996- 271: 23928-37.
80. Simmons W.W., Ungureanu-Longrois D., SmithG.K. et al. Glukokortikoidi regulirati dušik-oksid sintazu (NOS2) inhibicijom sinteze tetrahidrobiopterin i L-argininetransport. J Biol Chem 1996- 271: 23.928 do 37.
81. Hoffman G., Schobersberg W., S. et al Frede. Neopterin aktivira faktor transcriprion mišićnih stanica krvnih žila smoth nuklearni faktor-kBin. FEBSLett 1987- 15: 181-4.
82. Barak M., N. Gruener Neopterin augmentationof proizvodnju faktora nekroze tumora. Immunol Leti 1991. do 30101-6.
83. Hoffman G., Frede S., S. i sur Kenn. Neopterin-inducedtumor faktor-a nekroze sinteze u vaskularnom glatkom mišiću cellsim vitro. Int. Luk Allerhy Immunol 1998- 116: 240-5.
84. Schobersberg W., Hoffman G., Hobisch-HagenP. et al. Neopterin i 7? 8-dihidroneopterin inducira apoptosisin alveolarne epitelne stanične linije štakora. FEBSLett 1996- 397: 263-8.
85. Torre-Amione G., Stetson S.S., Farmer J.A.Clinical posljedice faktora tumorske nekroze a antagonista bolničkih s kongestivnim zatajenjem srca. Ann Rheum Dis 58 1999- (Suppl 1.): 1103-6.
86. M. R. Bergman, Holycross B.J. Pharmacologicalmodulation infarkta faktora nekroze tumora proizvodnju phosphodiesterasainhibitore. Pharmacol Exp Ther 1996. 247-54.
87. Feldman A.M. Brostow M. R., Parmley W.W.et al. Učinci vesnarinone na morbiditet i mortalitet u neuspjeh patientswith srca. Novi Engl J Med 1993- 329 149-55.
88. Matsumori A., Shio T., Yamada T. et al.Vesnaronone, novi inotropno sredstvo, citokin inhibira productionby stimulirana ljudska krv od bolesnika sa zatajenjem srca. Circulation1994- 89: 955-8.
89. Feldman A., J. Young, Bourge R. et al. Mechanismof povećana smrtnost od vesmarinone u teškim srcem failure.J Am Coll Cardiol 1997 29 (Suppl A): 64A.
90. Silva K., Skudicky D., bombona G. et al. Randomizedinvestigation učinaka pentoxyfylline na lijevoj strani; ventricularperformance u idiopatske prvobitno kardiomiopatija. Lancet 1998-351: 1091-3.
91. Jarvis B., Faulds D. Etanercept. Reviewof njegove ure u reumatoidnom artritisu. Lijek, 1999- 57: 945-66.
92. Deswal A., Seta Y., Blosch C.M. et al. Aphase I ispitivanje receptora faktora nekroze tumora (p75) fusion protein (TNPR: Fc) u pacijenata s uznapredovalim zatajenja srca. Circulation1997- 96 (Suppl I.) I-323 (ABST).
93. Bozkurt B. Torre-Amione G., Soram O.Z.et al. Rezultati višedozne pokusu s fazom tumorske necrosisfactor receptor (p75) fusion orotein (Etanetcept) u zatajenja srca. Patientswith J Am Coll Cardiol 1999- 184: 5A.