Hematološki-temeljna problemi regulacije rasta tumora posredovanih kompleksa receptor IL-6

Odsustvo citokina specifičnih membranskih receptora (na primjer, receptor IL-6) nije zapreka aktiviranja molekule procesa rasta gp130kletochnyh (proliferacija), diferencijacije belkovogosinteza ili protiv apoptoze: u ovom slučaju uključuje tsirkuliruyuschimiv gp130 krvi kompleksa s topivog oblika citokina receptora. Bolesni, u posljednjih nekoliko godina, pokazala je mogućnost izravnog iskusstvennoyaktivatsii gp130 molekula čak i bez sudjelovanja citokina.

Konačno, uz uvođenje mikroimmunotsitofluorimetricheskih metodovpri upotrebom specifičnih monoklonskih antitijela poyavilasvozmozhnost procjenu funkcionalno stanje kompleksa receptor: aktiviran ili ne aktiviraju. Put 6-6 citokina semeystvaIL aktivirane molekule sonde, ne igra ulogu u ovoj kontekstepervostepennoy.

Interleukin-6 receptor (IL-6R) sastoji se od dva polipeptidnyhtsepey: a spoj - je sama po sebi receptor IL-6 (drugi naziv gp80, CD126) - b kruga - ukupno transdutsernaya molekula (gp130, CD130) 6 različitih citokina [ 8] IL-6, faktor leykemicheskogoingibitornogo (LIF), onkostatin M (OM), cardiotrophin-1 (CT-1), cilijarni neurotrofni faktor (CNTF) i interleukin-11 (IL-11). Citokina signala za prijenos u stanice molekule oposredovannocherez gp130, nazivaju citokini IL-6 obitelji citokina gp130-iliprosto [9].

OM i LIF receptori nazivaju gp190 i gp180, imaju vysokuyustepen homologije sa gp130 i pod utjecajem specifičnih liganada (LIF, OM, CT-1) ili kompleks CNTF s prikladnim retseptoromobrazuyut sa gp130 heterodimernu strukturu. Interakcija IL-6i IL-11 sa specifičnim receptorima dovodi do naknadnih svyazyvaniyuobrazovavshihsya komplekse sa gp130 i njegove homodimerizacije.

Sekvenca interakcijama prijenosa IL-6 vnutrkletki signala: vezanje IL-6 na lanac IL-6R- prisoedineniekompleksa IL-6 / IL-6R za gp130- kovalentna homodimerizacije gp130-kaskadu fosforilacijom intracitoplazmatska uchastiemJAK1, JAK2, TYK2, STAT1 , stat3.

Regulatorna uloga gp130 u tumorima je nedovoljno istražena. Isklyucheniemyavlyayutsya nekim hematopoetskih tumora, a posebno, na kojoj mnozhestvennayamieloma uvjerljivo dokazuje da je aktivacija gp130pod utjecaj IL-6 promiče proliferaciju malignih stanica ometa apoptoze u tim procesima [5,7,10]. IL-6 - je moschnyyrostovoy i faktor diferencijacije B-stanica [14]. To igraettsentralnuyu ulogu u rastu tumorskih stanica u multipli mijelom [7] i također u razvoju bolesti Castleman [18]. IL-6 sinteziruetsyaopuholevym okoliš limfom velikih stanica, AIDS assotsiirovannyhso [3], a njegova inhibicija može osigurati protivoopuholevoedeystvie [4]. Gp80 je izražen u značajnim udjelom bolnyhV-CLL i nekih pacijenata s limfomom B-stanica, nekvalitetanih [11].

Mi smo pronašli za prvi put promjena strukture epitopnom IL-6R (gp80 / gp130) pod djelovanjem specifičnog liganda IL-6 [2,17] .U pojednostavljenom obliku epitop mozhetbyt receptor kompleks struktura je kako slijedi. Na gp80 molekula trigruppy epitopi [12] na aktivnom mjestu vezanja IL-6 (blokiruyutsyamonoklonalnymi antitijelo / MCP / M164 i M195), u području interakcije između gp130 (mAb M182) nije povezana s djelovanjem gp80 (M91) u molekula je mnogo gp130 polimorfni antigenski epitop sadrži 10 skupine koje imaju slovom za Ota J [13]. Neki epitopi ne utječe na gp130-tsitokinovvoobsche (skupina G i H) ili funkcijom IL-6 (epitop C). Vzaimodeystvies gp80 povezane s epitopima B i dimerizacija - A. Podvliyaniem epitopa IL-6 je promjena epitop gp130.Na struktura na kombinaciju epitopa dostupnih za ica vydelit2 gp130 može oblikovati na staničnoj membrani: molekule u neaktivnom stanju (svi epitopi su dostupni za ica - a + B + C +) molekula aktivirovannomsostoyanii (nizak ili nikakav ekspresiju funkcionalnog epitopov- a-B-C +).

Pri proučavanju ekspresiju gp130 / 80 u malignim stanicama hematoloških zloćudnih bolesti 118bolnyh smo našli da IL-6 receptor naiboleeharakteren za B-stanice limfoma perifernih. Aktivirovannayaforma gp130 je karakterističan mantiynokletochnyh krupnokletochnyhV limfoma i limfoma.

Otprilike polovica pacijenata s B-ispituje linearni leykozamii malignih limfoma stanica izraženih gp80 / gp130retseptor. U 47% slučajeva otkriti gp80 i u 54% slučajeva - gp130.Naibolee često? i? IL-6 receptora Lanci su ekspressirovanyodnovremenno. U B-kompleksa linearni tumora gp130 / gp80ne opažena s pro-B ALL, prije i pre-B ALL. Većina chastotaekspressii gp130 označene limfoma stanica folikularnim plašteva (80%), kada je limfom velikih B-stanica (75%) i B-CLL (62%).

Detaljni immunophenotypic Istraživanje je provedeno u 76 bolnyhs U-line leukemije i limfomi. Izraz sdostoverno CD5 antigen pronađen je u veće učestalosti i gp80 + gp130 + gruppahv usporedbi s antigen-negativnim skupinama.

"aktivirati" fenotip gp130, tj odsutnost (maskiranje) antigena postavljen u dijelovima u dimerizatsiiili kovalentno vezanje mjesta s gp80, je podešen na 28% pacijenata s B-epitope HLL.Sovokupnost gp130 i gp80 molekule razlikuju od tipičnih"aktivirati" fenotipa gp130, nastaje kod mielomnyhkletkah pod djelovanjem IL-6. U svim slučajevima označena maskirovkaekspressii A1 epitopu (dimerizaciju). Međutim, prisutnost B1-epitopaili nedostaje gp80 molekule ne isključuju mogućnost aktivatsiigp130 osim IL-6 obitelji citokina gp130.

Većina pacijenata s B-CCL u prisutnosti membrane ekspressiigp80 ​​/ gp130 receptor kompleks epitopa sve vizualizirovaliss pomoću ICA. U nekim slučajevima je promjena u gp80 / gp130proiskhodilo in vitro strukture epitopa pod djelovanjem IL-6. To ukazuje ofunktsionalnoy zreli IL-6R i B-CCL opuholevyhlimfoidnyh sposobnost stanica da se vežu na IL-6. Značajno detekcija bolshayachastota "aktivirati" gp130 / 80 otmechenapri B-stanica limfoma. periferne U limfoma folikularne kletokmantii limfnih čvorova "aktiviranje" gp130imela mjesto u 75% slučajeva, što je u 2,5 puta češće nego u B-HLL.Vo svi slučajevi velikih B-limfoma gp130 bio u aktivirovannomsostoyanii.

Dakle, podaci u našem radu u razumijevanju može okazatsyapoleznymi gp130 mehanizama posredovanih ryadanehodzhkinskih rast B-staničnim limfomima. Posebno zanimljiva je prvi visokofrekventne ustanovlennyyfakt izražaj i aktivacija ?? - ?? akceptor kompleksaIL-6 u limfoma folikularnim plašta stanica limfnog uzlov.Klinicheskaya relevantnosti proučavanja ovog pitanja obuslovlenatem što limfom stanica plašta, otkriven u osnoveprintsipov realnom klasifikaciji [6], odlikuju najgore prognozomsredi limfomi B-stanica. 5-godišnje preživljavanje u limfom izkletok plaštu ne prelazi 30% [15], te odgovarajuće pristupe lecheniyuna danas ne postoji.

Istraživanje funkcionalno stanje receptora kompleksaIL-6 u tumorima od velikog praktičnog značenja. U nastoyascheevremya široko multiplog mijeloma, limfoma nekotoryhV-stanica i u nizu solidnih tumora dobivaju immunoterapevticheskayataktika postupak se temelji na blokadu-6 biološke aktivnosti. To blokada može se provesti na različitim razinama: Na razini IL-6, receptora IL-6, sonde gp130. Prve dvije tipaimmunoterapii već naširoko koristi u klinici, treći prohoditpoka samo eksperimentalna provjera. Izolacija bolesnika kotoryhretseptor IL-6 je u aktiviranom stanju, bit sdelatnovye Imuno pristupi su više usredotočene i stoga produktivniji.

reference:

1. 1.Tupitsyn NN / proc. Imunohistokemijska diagnostikaopuholey osoba. (Vodič-morphologists liječnika), Ed. PetrovS.V., Kiyasov AP // Publ "izdavačka kuća", Kazan 1998. -C.138 - 153.

2. Autissier P. De Vos J., J. Liautard, Tupitsyn N. et al. // Međunarodni imunologiju. 1998. - Vol.10.

3. Emilie D, Peuchmaur M., Maillot M. C. i dr., J. // Clin.Invest. -1990.Vol. 86.P.148-159.

4. Emilie D, Coumbaras J., Raphael M. et al. // Krv. -1991.Vol.80.P. 498-504.

5. Ferlin-Bezombes M., Jourdan M., Liautard J. et al. // J. Immunol.-1998.Vol. 161.P. 2692-2699.

6. Harris N. L., Jaffe E.S., Stein H. et al. // Krv. -1994.Vol.84, N5.P.1361-1392.

7. Kawano M., Hirano T., Matsuda T. et al. // Priroda. -1988.Vol.332.P. 83-85.

8. T. Kishimoto, Akira S., S. i sur Narasaki. // Krv. -1995.Vol.86 4. P. 1243-1254.

9. Klein B. // Curi. Opin. Hematol. -1998.Vol. 5.P. 186-191.

10. B. Klein, Zhang S.G., Jourdan M. et al. // Krv. -1989.Vol.73. -P.517-526.

11. Lavabre-Bertrand T., Exbrayat C, Liautard J. et al. //Brit.J. Haematol. -1995. -Vol.91. -P.871-877.

12. Liautard J., Gaillard P., mani J.C. et al. // Eur. CytokineNetwork. -1994. -Vol.5. -P.293-300.

13. Liautard J., Sun R.X., Cotte N. et al. // citokina. -1997.-Vol.9, N4. -P.233-241.

14. narezati V. // Ann. Rev. Immunol. -1990. -Vol.8. -P.253-257.

15. Non-Hodgkin`s limfoma klasifikacije projekta. //Blood.-1997. -Vol.89. -P.3909-3918.

16. Tupitsyn N. N., Frenkel M.A., Rudinskaya T.D. et al. //Int.J. Rak. -1996. -Vol.68, N2. -P.160-163.

17. Tupitsyn N., Kadagidze Z., Gaillard J.-P. et al. // J. Clin.Lab. Haemat. -1998. -Vol.20. -P.1-8.

18. Yoshizaki K., Matsuda T., Nishimoto N. et al. // Krv. -1989.-Vol.74. -P.1360-1367.