Opstetricije i ginekologiya- korištenje metformina u bolesnika s jajnika hiperandrogenizam iretsidiviruyuschey oblika hiperplazije endometrija

Hiperplazije endometriyayavlyaetsya jedan od glavnih oblika proliferacijskih promjena u maternicu žene slizistoyobolochki bez obzira na dob kategorii.Pomimo kronična anovulacija faktora rizika vozniknoveniyai njen povratak su stanja, kao što su jajnici, giperplasticheskieprotsessy pretilosti i dijabetesa [5, 6, 7, 8], koji karakterizira otpornost na inzulin (IC) i hiperinzulinemije (GOP). Položeni su ranija istraživanja pokazala su da pacijenti s podavlyayuschegobolshinstva hiperplazije navedeno yaichnikovayagiperandrogeniya (GA) u kombinaciji s hiperinzulinizma [3]. Nasegodnyashny dan postoji jedan gledište da primarnog ili -zu GA ili različitih pojava iste povrede geneticheskizaprogrammirovannyh. [11] Međutim, dostupan u literaturedannye sugeriraju da drži antiandrogenom terapiinormalizuet jajnika razine androgena u serumu bolnyhs sindrom policističnih jajnika (PCOS), ali nema suschestvennogovliyaniya stanje R & D [14, 24]. A GIprivodit korekcija na smanjenje sadržaja bazičnih androgena jajnika [10, 15, 18]. Također je poznato da je inzulin koji stimulira receptore sobstvennyeretseptory i IGF-1, može povećati proizvodnju androgenovv jajnika [20, 22]. Sve to dopušteno iznijela koncept da gi igra važnu ulogu u patogenezi oblika jajnika HA. U posledniegody znanstvene publikacije su se pojavili na rezultatima liječenja PCOS bolnyhs antidijabetika lijekovi koji povećavaju inzulinsku chuvstvitelnosttkaney i spuštanje GOP, kao što su metforminom i troglitazon.Odnako rezultata tih istraživanja su proturječni, jer uz korekciju GI i GA [15, 18, 19, 27 ] otmechenoi ne regulacijski učinak metformina pod tim uvjetima [4, 13].
Cilj ove studije To je procijeniti vliyaniyametformina na lučenje inzulina i hormonalnih parametara u bolnyhs HA rekurentna jajnika hiperplazije endometrija (ET).
Materijal i metodyissledovaniya. Dvanaest tjedana terapije tijek metforminomproveden 14 pacijenata u dobi od 19 do 39 godina (srednja vrijednost ± 1.54 vozrast31,6 godina, BMI - 32,2 ± 1,51 kg / m2), s formamiGA jajnika, i povremeno GI ET. Somatski Deset zdravih žena (srednja dob 29,9 ± 1,05 godina, BMI - 22,6 ± 0,60 kg / m2) bez narusheniyfunktsii jajnika i endometrija patologije napravio kontrolya.Dvenadtsat grupa (85,7%) liječenih bolesnika imalo pretilosti (BMI>30) ili težine (25>BMI<30), двое (14,3%) - нормальнуюмассу тела (ИМТ<25). У подавляющего большинства больных отмечалсяабдоминальный тип ожирения, величина индекса, отражающего отношениеокружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ), превышала 0,8, среднийпоказатель ОТ/ОБ составил -0,84±0,04. Клинические признаки андрогенизацииимелись у 13 (92,8%) больных, среднее значение гирсутного числапо шкале Ферримана - Голлвея было равно 16,2±1,21. Все пациенткиотмечали нарушения менструального цикла: 3(21,4%) -олигоменореюв виде задержек менструаций до 2-3 месяцев, 11(78,6%) - олигоменорею,сочетающуюся с менометроррагиями. Средняя длительность нарушенийменструального цикла составила -11,7±1,94 года. На фоне указанныхизменений у всех больных ранее была выявлена ГЭ, носившая рецидивирующийхарактер. Количество диагностических выскабливаний в анамнезеколебалось от 2 и до 6 и в среднем составило 2,87±0,76. Согласноданным гистологического исследования последнего соскоба эндометрия- у 10 (71,4%) больных имела место железисто-кистозная гиперплазия,у 4 из них с очаговым аденоматозом, у 4(28,6%) - диффузная аденоматознаягиперплазия. Всем больным, направленным на терапию метформином,ранее были произведены лапароскопия и клиновидная резекция яичников.У 7(50%) из пролеченных больных- гистологически верифицированыполикистозные яичники, у 5 (35,7%) - очаговая стромальная гиперплазия,у 2 (14,3%) - стромальный текаматоз.
Tretman s metformin (Siofor-500 "Berlin-Chemie AG”, Germany) je izvršena nakon okonchaniyaosnovnogo terapije (GnRH agonistima ili progestageni) kontrolne dijagnostičke histeroskopija s histološki vyskablivaniemi provjera nestanak hiperplazija endometriya.Preparat primijenjen u dnevnoj dozi od 1500 mg (500 mg x 3 puta na dan) kroz 12 ili više tjedana. Na pozadini lecheniyabolnym preporučio redovite prehrane i načina života.
Prije početka terapiimetforminom i nakon 12 tjedana liječenja su ocijenjeni toschakovyyuroven glukoze u kapilarnoj pune krvi pomoću test polosokna brojila tvrtke „Johnson & Johnson” (SAD) i sadržajnu immunoreaktivnogoinsulina (IRI) u načinu serumu krvi Irma testirati sustave ( „IBOH „Bjelorusija). Kao studije posta razine IRI glyukozyi ne može u potpunosti odražavati funkcionalne sostoyanieb stanica gušterače, bolesnici podvrgnuti standartnyyperoralny test tolerancije glukoze (OGTT) s opterećenjem 75g glukoze, protiv kojih su 30-minutnim intervalima su procijenjeni IRI haraktersekretsii i promjene u razini glukoze , Sažetak glikemijski odgovor na inzulin glukoze je izračunata u molarnom trapetsevidnomupravilu prostoru (S) u odgovarajućem sekretornymikrivymi. Dijagnoza poremećene tolerancije glukoze provodilassoglasno klasifikaciji usvojen od strane WHO. Na početku i poslije tretmana provedennogokursa radioimunoeseja pomoću sustava za ispitivanje "Immunotech" (CZ) ili (IBOH Bjelorusija) prema uputama prilozhennymk njim ispitanih pacijenata syvorotkekrovi Sadržaj LH, FSH, testosteron (T), androstenedion (A), atakzhe spolni steroidni vezanje globulin (PSSG) ( "FDIrma", Finska) .Free indeks androgena (VRI) izračunata je prema formuli: T (nmol / l) i 100 ug / PSSG (nmol / l).
Rezultati studije. Kao što se može vidjeti iz podataka u tablici privedennyhv. 1, referentne razine t i u u serumu pacijenata napravlennyhna metformina terapije bile su znatno veće nego zdorovyhzhenschin isti dobnu skupinu koja potvrđuje prisustvo nihyaichnikovoy GA. Uz ovaj prosječnog sadržaja PSSG okazalosznachitelno niži (P < 0,05). Уровни гонадотропиновдостоверно не отличались от контрольных значений (р>0,05),повышение индекса ЛГ/ФСГ > 2 было отмечено лишь у 4 больных.
Početno toschakovayagiperinsulinemiya (GI) (IRI > 25 mU / ml) je dijagnosticiran Y6 (42,9%) pacijenata tretiranih. Prosječna IRI razini oko 3,5 puta veća nego kod zdravih žena u kontrolnoj skupini (tablica. 1). Najviši sadržaj IRI otmechalosv natašte serumu pacijenata s pretilosti, ovaj uzorak podtverzhdaetpolozhitelnaya IRI korelaciju sa BMI (r = 0,466, p<0,05). Корреляционныйанализ показал также, что имеется четкая взаимосвязь между тощаковымиуровнями ИРИ и содержанием яичниковых андрогенов в сыворотке крови:Т(r=0,432 ) и А (r=0,447) (р< 0,05). Концентрация ИРИ отрицательнокоррелирована с уровнями ПССГ (r= -0,526, p<0,05).
Početno soderzhanieglyukozy svi pacijenti bili su u granicama normale, prosječna urovenne viši od zdravih žena iste dobne skupine (p>0,05) (Tablica, 1). Međutim, u bolesnika s HA ​​i ET otmechalisznachitelno veće glikemijski odgovor na glukozu nagruzkupo usporedbi s kontrolnim vrijednostima (p<0,05). Следует отметить,что если между тощаковыми уровнями глюкозы и ИМТ корреляционнойзависимости не установлено, то величины молярных площадей подгликемическими кривыми положительно коррелировали как с ИМТ (r=0,341,р<0,05), так и с уровнями Т (r=0,397) и А (r=0,464) (р<0,05).Высокие гликемические ответы при проведении ГТТ у 6 (42,9%) больныхбыли расценены как нарушения толерантности к глюкозе (НТГ).
U skupini pacijenata iz metformin za terapiju pokazala gotovo pyatikratnoepovyshenie prosječnu izlučivanje IRI tijekom OGTT od comparisonwith zdravih žena iste dobi (± 1510,1 sootvetstvenno14804,6 s HA ​​i 2759.9 ± 282.1 mU / ml / 120 min - u gruppekontrolya). Svi bolesnici imali hipersekrecijom reakcije tipa, kada je maksimalna razina u IRI opterećenja glukozom prevyshal100mkED / ml. Količina S IRI pozitivno korelira s BMI (r = 0342, str<0,05), индексом ОТ/ОБ (r=0,476, p<0,05), содержанием Т(r=0,512, p<0,05), A (r=0,548, p<0,05), САИ (r=0,542, p<0,05),и обратно - с уровнем ПССГ (r=-0,562, p<0,05). Сочетание гипергликемическойреакции на введение естественного стимулятора с выраженной ГИможет свидетельствовать об отсутствии регулирующего влияния ИРИна уровень глюкозы и указывать на наличие инсулинорезистентности(ИР) у больных с ГА и ГЭ.
Na pozadini 12 nedelnogokursa metforminom značajne promjene u tjelesnoj težini neotmecheno (BMI odnosno iznosila - 32,2 ± 1,51 i 31,7 indeks ± 1,46kg / m2 / iz -0.84 ± 0,04 i 0 83 ± 0,04). Utjecaj okazyvalpolozhitelnoe droga o karakteru menstrualnog ciklusa, trajanje menstruacije sposobstvuyaumensheniyu kašnjenja. U 3 (21,4%) bolnyhposle dva mjeseca liječenja - regulaciji ciklusa označen. Pobochnyeeffekty u obliku epizoda proljeva i nadutosti zabilježen je u 2 (14,3%) bolesnika u prvom tjednu liječenja, ali to nije potrebno otmenylecheniya.
Tablica 1. hormonska i metabolicheskieparametry pacijenata prije i nakon terapije metformin M ± m.

Kao što se vidi u tablici objavljen. 1, značajne razlike u prosječnim vrijednostima prije i poslije urovneygonadotropinov metformina ne bylo.Hotya otkrio je trend smanjenja LH / FSH indeksa 2bolnyh samo njegovi sastavni vrijednosti prelazi 2. Srednja CONTENTSon u serumu bolesnika liječenih pojavio suschestvennonizhe početne vrijednosti (odnosno 4 , 18 ± 0,30 3,06 ± 0,23ng i / ml), dok se ne može uspostaviti nikakve značajne razlike u razinama T (Tablica, 1). Provedeno je terapija rezultirala je značajnim povysheniyukontsentratsii PSSG (odnosno 44,3 ± 2,63 57,3 ± 2,74 i nmol / L, str<0,05). В результате этого, несмотря на отсутствие измененийобщего уровня Т, к концу лечения значительно снизился САИ (p<0,05).
Dvanaest tjedana terapije tijek metforminom okazyvalsuschestvennogo nikakav utjecaj na razinu glukoze natašte, a Iran privodilk smanjit u serumu (Tablica 1). sekrecije IRI Naiboleevyrazhennye promjene koje su uočene u GTT.Posle metformin insulinovyhotvetov pokazala značajno smanjenje u opterećenju glukoze, prosjek S IRI snizilsyas 14804,6 ± 1510,1 11316,3 ± 967,2 na mU / min mlі120 (p<0,05).Достоверных различий по средним величинам гликемических ответовдо и после назначения метформина установить не удалось, хотя иотмечалась тенденция к их некоторому снижению (S глюкозы соответственносоставила 16816,9±768,2 и 16259,4±797,7 мг/длі120 мин (p>0,05).Число больных, имеющих НТГ, не изменилось.
Rasprava o rezultatima. Provedennogoissledovaniya Rezultati jasno ukazuju da bolnyhs ET karakteristika jajnika GA eksponata povećava serumsku soderzhaniemv T, a posebno A. Podaci dobiveni iz podtverzhdayuttochku da kod pacijenata s vladinih stručnjaka svojstvo narusheniyafunktsionalnogo stanju gušterače B-stanica [1, 2.23]. Otkriva promjene se očituju povećanjem posta urovneyIRI, visoke inzulin i glikemijski odgovor na vvedenieestestvennogo stimulans. Trenutno najviše uchenyhsklonny smatra grupe slika kombinaciji s hiperglikemijom navvedenie odgovor na glukozu kao posljedica genetski zaprogrammirovannoyIR, čime je djelovanje inzulina na slomljena utilizatsiyuglyukozy i kompenzacijskog javlja grupu slika [12, 17, 20, 21]. Poskolkubiologichesky učinak inzulina na metabolizam glukoze je smanjen, hiperglikemija može pojaviti kao vposleduyuschem nablyudalospochti i polovice ispitanih pacijenata tijekom OGTT. Shozhiedannye NTG visoke frekvencije (40%) može se naći u časopisima posvećena istraživanju metaboličkih procesa u bolesnika sSPKYa, a njihova učestalost otprilike lish5% populacije [26]. Objavi izmjene dati razlog za uključivanje bolesnika s VEREX i IGT da postoji rizik za razvoj NIDDM.
Istraživanja su pokazala da bolesnici s vladinih stručnjaka, čak i nakon normalizacije jajnika endometriyasohranyayutsya GI i GA, što može biti patogeneticheskoyosnovoy endokrini neplodnost i ponavljanje ET. Logično je pretpostaviti da je korekcija od ovih poremećaja može imati terapijski profilakticheskiyeffekt. Za ovu svrhu metformina je primijenjen, a ingibiruyuschiyglyukoneogenez droga u jetri, poboljšava iskoristivost glukoze i inzulina uvelichivayuschiychuvstvitelnost koji je uspješno više od 30 godina ispolzuetsyadlya liječenje NIDDM [16, 25]. Utvrđeno je da je čak 12-nedelnyykurs metformina dovela je do neke smanjenja soderzhaniyatoschakovogo IRI značajno smanjuje inzulin odgovor na glyukoznuyunagruzku, iako nema značajan utjecaj na glukozu stimulirana toschakovyyi. Ovi podaci su u skladu s rezultatamibolshinstva rad o korištenju lijeka u bolesnika s PCOS [10,18, 19,27]. U brojnim studijama ove stezni metodabylo dokazao da metformin povećava inzulinsku osjetljivost i tkaneyk poboljšava iskorištenje glukoze [10, 18]. Može se pretpostaviti da je otkriven smanjenje kontakta u stupnju ozbiljnosti i GI yavlyaetsyarezultatom ispravljanje učinaka lijeka Nair. Neki autori pripisuju pad u GOP prilikom dodjeljivanja metforminaso smanjenje tjelesne težine, što je često promatraju tijekom liječenja [9, 22]. Međutim, naši rezultati su rezultati nekotoryhdrugih publikacije [10, 18], ne može objasniti polozhitelnyyeffekt metformin mršavljenja, jer je indeks promjene IMTI / iz kod tretiranih pacijenata zabilježen.
Smanjenje Održan terapiyasoprovozhdalas sadržajne A i povećanje razine serumskih PSSGv. Ti učinci lijekova su vjerojatno rezultatomsnizheniya razine IRI, što dovodi do smanjenja aktivnosti tsitohromaR450s17 - primarni enzima uključenih u biosintezu androgena, kao posljedica smanjenja inhibicijskog učinka na IRI sintezPSSG u stanicama jetre [19, 20, 22]. Posljedica sve veće urovnyaPSSG - glavni transportni protein binding, spolnih steroida je da se smanji sadržaj slobodnih frakcija androgena i estrogena, što je svakako važno za prevenciju proliferativna endometrij protsessovv.
Na pozadini provodimoyterapii pacijenata izvijestio skraćivanje kašnjenja menstruacije i nekotoryedazhe regulacija ciklusa. Hormonska kontrola ovulacije nije provedena, slučajevi trudnoće nije bilo. Iako literatura imeyutsyasoobscheniya to metformin doprinosi snizheniyuchastoty menstrualnog ciklusa čak oporavak menstruatsiypri amenoreju i povećana učestalost spontana i indutsirovannoyovulyatsii i trudnoću [15, 18, 27].
Ukupni analizpredvaritelnyh rezultati u bolesnika s recidivirajućim jajnika SEI čini GA metformin pokazuje znachitelnomumenshenii ozbiljnost oba GI i GA. Dannyeukazyvayut dobiti na korisnost lijeka za korrektsiimetabolicheskih i hormonalnih poremećaja (IR, GI i GA), sohranyayuschihsyau bolesnika s ET, nakon glavne terapije i normalizatsiisostoyaniya endometrij. Smatra se da drži dlitelnyhkursov terapija će dovesti do daljnje normalizacije funktsionalnogosostoyaniya reproduktivnog sustava, smanjenje poremećaja incidencije menstrualnogotsikla i povećati vjerojatnost trudnoće dannoykategorii pacijenata koji će doprinijeti prevenciji i liječenju endokrini retsidivovGE neplodnosti. To otvara novi perspektivydlya daljnja istraživanja u tom smjeru.

reference:
1. GM Savelyev, V. Serov Precancer endometrija. - M., Medicine, 1980.-167.
2. BM Chait Metaboličkih i endokrinih poremećaja ubolnyh s hiperplastičnih procesima i raka endometrija //Avtoref.diss. C-. med. nauk- M.1981.
3. Chernuha GE I adenomatozna žljezdane hiperplazije endometrija vreproduktivnom dobi (patogeneza, klinička obilježja, postupanje). Avtoref.diss.dokt.med.nauk. - M., 1999. - 40.
4. Acbay O., S. Gundogdu // Fertil.Steril. -1996. - Vol.65, N5. - 946-9.
5. Austin H., Austin M., Partridge e.v. et al. // Cancer.Res. - 1991. - Vol.51. - 568.
6. Baanders van Halewyn E.A., Blankenstein M.A., Thijssen J.H. etl. // Eur.J.Cancer.Prev. - 1996. - Vol.5, №2.- 105-12.
7. T. R. Baker // U: Priručnik za GynecologicOncology, ed. po Piver M. S. - 1995. - 133-40.
8. Burke T.W., Tortolero Luna G., A. Malpica // Obstet.Gynecol.Clin.North.Am.- 1996. - vol.23, №2. - 411-56.
9. žude J.C., Fimbel S., H. et Lejeune al.// J.Clin.Endocrinol.Metab. - 1995. - Vol.80, N7. - 2057-62.
10. Diamanti-Kandarakis E Kouli C TsianateliT, Bergiele A.// Eur.J.Endocrinol.-1998. - Vol.138.-269-74.
11. Dunaif A., J. R. Givens, Haseltine F., MerriamG.R. - Jajnik sindrom policističnih Blackwell Scientific. - Cambridge, 1992.
12. Dunaif A., J. Xia, Book C. et al. // J.Clin.Invest.- 1995. - Vol.96. - 801-10.
13. Ehrmann D.A., Cavaghan M.K. Imperial J.et al. // J.Clin.Endocrinol.Metab.- - 1997. - Vol.82, N2. - 524-30.
14. Falsetti L., Pasinetti E. // Acta.Obstet.Gynecol.Scand.- 1995. - Vol.74, N1. - 56-60.
15. Glueck C. J., Wang S., R. et Fortaine al.// Metabolism. - 1999. - Vol.48, N4. - 511-19.
16. Howlett H.C., C. J. Bailey // droga. Saf. -1999. - Vol.20, N6. - P.489-503.
17. Jahanfar S., Eden J.A. // Gynecol.Endocrinol.- 1996. - Vol.10. - 357-64.
18. Moghetti P, Castello R., C. et Negri al.// J.Clin.Endocrinol.Metab.- - 2000. - Vol.85, N1. - 139-46.
19. Nestler J.E, Jakubowicz D.J. // N. Engl.J.Med.- 1996. - Vol.335, N9. - 617-23.
20. Nestler J.E. // Semin. Reprod. Endocrinol.- 1997. - Vol.15, N2. - P.111-22.
21. Norman R. J., Masters S., Haag W. // Fertil.Steril.- 1996. - Vol.66. - 942-7.
22. Pugeat M., Ducluzeau P.H. // Droga - 1999.- Vol.58. Suppl. 1. - 41-6.
23. Rutanen E.M., Stenman S., Blum W. i al.// J.Clin.Endocrinol.Metab. - 1993. - Vol.77. - 199-204.
24. Scheen AJ Jandrain B.J, Humblet D.M.P.et sur. // Fertil.Steril. - 1993. - Vol.53, N4. - 797 - 802.
25. Sirtori C.R., Pasik C // Pharmacol. Res.- 1994. - Vol.30, N3. - 187 - 228.
26. Taylor A.E. // Am.J.Obst.Gynec.- 1998. - Vol.179, №6. - 94-100.
27. Velazquez E, Acosta A., Mendoza S.G. //Obstet.Gynecol. - 1997. - Vol.90, N3. - 392-5.