Zlokachestvennayagipertermiya

Maligna hipertermija (M) - maligni hypermetabolic stanje skeletnih mišića uzrokovane nestabilnom inhalaciju anestezije, sukcinilholin, i vjerojatno će se stresa i opterećenja. Zlokachestvennogosindroma ova frekvencija je oko 1 na 60.000 slučajeva od zajedničkog primjene anesteziis sukcinilholin, a od 1 do 220.000 kada se koristi Sukcinilholin (1). Pobačaj, blago izražene oblici ZGvstrechayutsya frekvencija od 1 do 4500 slučajeva općoj anesteziji bezispolzovaniya sukcinilholin, što je češći u djece nego u odraslih.

patofiziologija

Sada se vjeruje da je primarni patofiziološki mehanizam, kada M je kalij osvobozhdeniiizbytochnogo količine sarkoplazmatskog retikuluma (2). Akumulacija viška kalija u citoplazmi miocita zapuskaettsep hypermetabolic reakcije koje uključuju: 1) aktiviranje kontraktilnih elemenata 2) Hidroliza ATP, 3) obrazovanietepla 4) apsorpcijski kisik, 5) Dobivanje CO2 i laktata, 6), procesi za odvajanje od oksidacije i fosforilacije. i 7) konechnoerazrushenie stanica s otpuštanje unutarstaničnih sadržaja (CK, K +, Ca ++ i mioglobin). Sve predraspolozhennyhk maligne hipertermije (PZG) svinje otkrivenih grešaka kalcij osvobozhdayuschihkanalov (rijanoidnog receptora (RYRI () (3). Rijanodin retseptorpredstavlyaet iz velikog proteina koji se sastoji od 5,032 aminokiselina koja povezuje jaz između T-tubula i sarkoplazmaticheskimretikulumom (CP) i izvođenje kao kanal kroz koji proiskhoditvyhod Ca ++ iz Slovačkoj. istraživanja su pokazala da, kada ispolzovaniigalotana rijanodin receptora ostaje u otvorenom položaju, tako da se otpuštanje više Ca ++ (4). b svinja l detektiranje proučavao gen odgovoran za RYRI. U svim predraspolozhennoyk MH (PZG) populacije svinja na nukleotida 1843 timin supstituiran natsitozin, a to opet dovodi do činjenice da je protein RYRIv položaj 615 cistein supstituiran arginin (5). Ovaj geneticheskiydefekt je lako otkriven u istraživanju genetske materialaiz estragirovannyh iz krvnih limfocita. Nošene ljudi molekulyarnyemetody proučavanje gena dopušteno identificirati gen ili više genovv 19. kromosom u poglavlju 13.1, koji (e) se pojavi da bude odgovoran za predraspo Prijedlog pojedinca pacijenta MH (7) .To je odgovoran za genetsku dijela rijanodin retseptor.Takim način se vjerovalo da je kod ljudi, kao i kod svinja u tochechnayamutatsiya rijanoidnog receptora je uzrok svih sluchaevpredraspolozhennosti MH. Nažalost, genetičkih uzroka sluchaevpredraspolozhennosti MH ljudi su mnogo složeniji nego što je svinja. Prvo, samo dva više od 100 obitelji lyudeys MH predispozicije da imaju točkastu mutaciju sličnu onoj u svinja (8). Drugo, PZG sochetayutsyas slučajeva druge vrste poremećaja mišića i geni, takva kršenja vedeniikotoryh ne koegzistiraju s gen RYRI.Bolee toga, druge studije su do sada otkrivena takva polufinalu predispozicije za GA, u kojoj je 19-kromosom uchastke13.1 bilo gena za rijanoidnog receptora, ne obnaruzhivaetsyavoobsche. Konačno, slučajevi predispozicija za GA svinja nosyatretsessivny prirodi i, prema tome, razlikuju se u prirodi od sluchaevPZG ljudi, jer potonji su naslijedio u autosomno dominantnomutipu.

Rezimirajući sve navedeno, napominjemo da PZG ljudi polyetiology. Rijanoidnog receptora, na primjer, mogu postojati i druge nedostatke. Poznato je da se s upatsientov PZG poremećen metabolizam lipida IP3 (inozitol 1,4,5-trifosfata), kao i druge masne kiseline. Osim toga, kada PZG obnaruzhivaetsyadefekt natrij (Na +) kanala (9). Sve gore navedene nedostatke, svaki na svoj način, doprinose akumulaciji viška kolichestvakaltsiya u citoplazmi mišićnih stanica i stoga može poslužiti kao razvoj MO puskovymmehanizmom. Iako je studija učinjeno MO bolshoyprogress, mi još uvijek ne u potpunosti razumjeti patofiziologichesiemehanizmy ovog stanja u ljudi.

Differentsialnyydiagnoz

Klasične znakove ZGvklyuchayut tahikardije, tahipneu, groznica, mišića generalizovannuyurigidnost, metaboličkih i respiratornog acidoze, snizhenienasyscheniya hemoglobina kisikom u središnjem venskoj krvi i hiperkapnija CO2 povećanje krajnje-plime (ETSO2). Sve anesteziologidolzhny stanju prepoznati fulminantnih klasični epizoda DIG čuvajte ga aktivan način. Kliničar bi trebao probati spravitsyas ovom potencijalno po život opasno stanje u maksimalnorannie uvjetima, bez čekanja bit će prikazano sve klasične znakove koji omogućuju dijagnozu MH pouzdano. Pokušavaju diagnostirovati liječiti MH u ranijim razdobljima, možemo pogriješiti i zbunjen vdiagnoze MO s druge patologije. Sljedeća dva dostovernyhpriznaka MH dopustiti grešku u dijagnostici: 1) uvelichennoeETSO2 i 2) povećanje broja otkucaja srca i povyshenietemperatury.

Povećanje ETSO2 yavlyaetsyanaibolee značajne kliničke znakove MH. Bilo uvelichenieETSO2 5 mmHg. Čl. i višak prtljaga dolzhnobyt pažljivo analizirati. Neki slučajevi MH u nachalene uvijek prati povećanje viška ETSO2 ustanovlennoynormy. To može biti zbog hiperventilacije, pogreshnostyamipri ETSO2 mjerenje ili prisutnosti velika razlika između pokazatelyamiETSO2 i koncentraciju CO2 u arterijskoj krvi. MH dovodi do rostuETSO2, ali Tablica 1 prikazuje drugih razloga povysheniyaETSO2.

Epizode povećati smanjenje chastotyserdechnyh ili porast temperature (više od 2 (C sat ili 1 (F za 15 minuta) treba podvrgnuti tschatelnomuanalizu. Ne postoji veza s MH razloga moraju brzo vyyavlenyi otkloniti (Tablica 2). Tablica 2. Fokus obratitena da kokain opijenost javlja hypermetabolism državu, koja je u pratnji tahikardija, groznica i ukočenost mišića, što je potrebno imati na umu u diferencijalnoj dijagnozi.

Ako bilo koji drugi prichinusostoyaniya hipermetabolizma ne može brzo identificirati, vynosyatdiagnoz MO i početi provoditi tretman u skladu s postavlennymdiagnozom. Ne uklapaju u klasične sliku MH situatsiizastavlyayut krivo ne samo uobičajena klinička, ali i opytnyhekspertov. Ja sam težak to poboljšati stanje u dijagnostici MH SeveroamerikanskiySovet na proučavanju malignu hipertermiju razvijene klinicheskuyushkalu osjetljivosti na MH, koji omogućuje procjenu veroyatnostvozniknoveniya MO kroz tumačenje određenih patologicheskihpriznakov i laboratorijskih podataka, koji se javljaju u skhodnomso MH kliničkog stanja (Zapisnik Vijeća, MarilynLarach, 1993).

Liječenje akutne fulminantnogosostoyaniya

Trebali biste uvijek imati podruku akcijski plan u slučaju epizodi MH, a osoblje koje radi u operacijskoj dvorani mora biti nekoliko puta proinstruktirovanpo o tome. Sva potrebna oprema, monitori, intubatsionnyetrubki, led i lijekovi također bi trebali biti uvijek podgotovlennymi.V Tablica 3 pruža sve što vam mogu zatrebati prilikom terapiiZG.

Tablica 4. preporuke predstavlenyperesmotrennye za liječenje fulminant oblika MH razvijene u 1993 od strane američke udruge za izucheniyuzlokachestvennoy hipertermije (MHAUS). Sljedeći rekomendatsiizasluzhivayut zahtijevaju posebnu pažnju i komentare (i bukvydalee figure u tekstu odgovaraju onima prikazanim u tablici 4):

1. Iako trenutna vremyamy imaju sposobnost da dijagnosticirati i učinkovito liječiti MH smertelnyeiskhody još uvijek tamo, unatoč optimalna terapiyu.Vremya je naš glavni saveznik, važno je da ne poteryat.Esli nije moguće zaustaviti operacije odjednom, anesteziolog treba ići netriggernyhmedikamentoznyh korištenje droga. MHAUS više preporučuje menyatnarkozny aparata sitemu cirkulaciju ili adsorbens. U ovom uhoditochen puno vremena i ne vodi do svih značajnih uskoreniyueliminatsii inhalacijskih anestetika od pacijenta (10) .Ako MH ne preporuča se koristiti Meyplsona sklop D (ili Bain) kako CO2 tijekom hiperprodukcija MH privestik fenomen može ponoviti inhalacijske ispušni plin, čak i ako je plin potoksvezhego dovoljno velik.

2. dantrolen je zhiznespasayuschimpreparatom. To smanjuje oslobađanje kalcija iz sarkoplazmaticheskogoretikuluma i brzo ublažava epizodu MH. Nema zajedničke anestetikne može koristiti ako bolnica ne može naći 36 flakonovdantrolena. Nemojte biti tako sigurni, s obzirom da je vaš bolnitsaili kirurški centar ima dovoljno dantrolena.Te pacijenata koji nisu reagirali na primjene od 10 mg / kgetogo lijek može odgovoriti na dozi od 20 mg / kg. Ako poslevvedeniya 20 mg / kg nema kliničkog poboljšanja nije došlo, pacijent nije vjerojatno da će MH. Dantrolon uvijek naznachaytev dovoljne količine kako bi se uhiti sve klinicheskieproyavleniya MO. Ako to ne učinite može doći do retsidivpristupa MO.

3,5,7. iaritmii srčani zastoj na pozadini MO je gotovo uvijek uzrokuje acidozu i HIPERKALIJEMIJA jer srčani mišić nije izravno uključena u patologicheskieprotsessy javljaju u MO. Aktivna terapija smanjuje jačinu acidoza hiperkalijemija aritmije. Ako je pohranjen aritmije, antiaritmici propisane standarde. Novokainamidbolshe ne smatra lijek izbora, kao što je bio prije. U vrijeme akutne faze MH za liječenje aritmija može ispolzovanlidokain. Ako druge mjere nisu učinkovite, onda cupping aritmiygiperkaliemicheskogo geneza mogu koristiti CaCl2. Sleduetizbegat primjena blokatora kalcijevih kanala, jer prinimayuschihdantrolen bolesnika mogu uzrokovati kardiovaskularnog kolapsa HIPERKALIJEMIJA.

6. Znatno pomoć vprovedenii terapija u akutnoj fazi ima MH gazovyyanaliz ponavlja uzorak krvi iz središnjeg venskih ili femoralnu venu, u najmanju ruku, ova tehnika ne zaostaje u primjeru chuvstvitelnostidrugim proučavanja CO2 u mjerenja arterijskog pH.

9. Statistika takvi chtosredi dječaka mlađih dobnih skupina posleprimeneniya Sukcinilholin srčani zastoj dovodi do smrti od chastotoyshest slučajeva godišnje. Zastoj srca zbog hiperkalijemija nastao nakon uvođenja sukcinilholin u bolesnika s mišićnu distrofiju subklinicheskiprotekayuschey. Svi ovi bolesnici usiliyadolzhny biti usmjeren na smanjivanje koncentracije K +. Nejasno je povezanost iznad reakcije na bilo koji način s zlokachestvennoygipertermiey. Međutim, budući bolesnika s mišićnom distrofieymogut biti skloni razviti MH ih sve razborite takzhenaznachat dantrolon. Intenzitet mišićna distrofija distrofin dobro korelira količinu, tako da je ova skupina bolesnika pomimogalotan-kofein Test kontraktilnost pokazala provedeniebiopsii mišiće procijeniti broj distrofin.

D. "telefon" o pitanjima vezanim za liječenje i procjenu stanja u MO, otvoren je 24 sata sutki- ovdje možete dobiti savjet za obitelji u kotoryhvyyavlena podložnost MH. poseban profil "Reakcijska Izvraschennyemetabolicheskie pod anestezijom (Amri)" zanestipolnye omogućava točne podatke o bolesniku u MO u računalnom kartotekus, tako da liječnici mogli koristiti u budućnosti imi.Patsienty mora imati telefon i adresu priMHAUS ne-hitne službe za daljnje informacije i savjete.

Time malignu hipertermiju (PZG) bolesnika predraspolozhennyhk vrijeme planiranog hirurgicheskihvmeshatelstvah

U mnogim slučajevima, samihpatsientov ili članova njihovoj obiteljskoj povijesti postoje naznake određene"problemi" tijekom anestezije. oni obično don `t znati detalje. Neki ponekad čak i spomenuti izraz "zlokachestvennayagipertermiya", Anesteziolog je suočen s izazovom vozmozhnoypredraspolozhennosti MH. Takvi pacijenti susreću nastolkochasto koji zapravo Ispada da se nepraktično odgoditi zahvat do vypolneniehirurgicheskogo biopsiimyshts rezultata. Anesteziolog treba izvesti sljedeći predupreditelnyemery: 1) dobiti savjet o "telefon"Ako neobhodimakakaya sve dodatne informacije o upravljanju pacijenta, 2) proinstruktirovatpersonal sežu u operacijsku dvoranu, 3) kako bi se unaprijed u operatsionnoybyl pripremili "čist" anestezija stroja te je upravljanje protokolom podruku bolesnika s PG, 4), koriste samo bezopasnyesredstva anesteziju, 5) uspostavljanje nadzor i 6) pružaju bezopasnoeprebyvanie pacijenta u sobi za oporavak, i 7) za pripremu zapasnoeoborudovanie ako je potrebno.

Pripremite anestetik apparatasostoit zamijeniti dovod svježeg plina crijeva, cijevi i isparivača tsirkulyatsionnoysistemy. Putem ventilacijskog sustava i sustava tsirulyatsiineobhodimo preskočiti čisti kisik pri 10 l / min vtechenie najmanje 10 minuta. Ako je svježa crijevo plin ne mozhetbyt zamijeniti, potrebno je da prođe kisik preko minimum20 minuta. Kao moguća alternativa, vospolzovatsyaodnorazovoy sustava tsirulyatsii plinovi-ali mislim da osobno etoneudobnym. U takvoj situaciji moguće je koristiti krug Beynau Meyplsona D, ali ne i za vrijeme akutne faze MH.

Okidač priZG lijekovi su sukcinilholin, izofluran, halotan, enfluran, sevofluran dezflyurani. Istraživanja su pokazala da barbiturati (naprimertiopental) prepyatstvovuyut pojavu MH epizoda u životinjama, te se smatraju najsigurnije lijekove u bolesnika s predraspolozhennostyuk MO. Drugi pripravci za intravensko indukcije (droperidol, diazepam, midazolam, etomidat, ketamin, propofola), opioida, sredstva za relaksaciju mišića (pankuronium, vekuronium, atrakurium, pipekuronium, mivakurium doksakurium), lokalnih anestetika, esteri i dušikovog oksida priznanybezopasnymi. Za uklanjanje zaostale učinke neuromuskularnih blokabez bilo strah može se koristiti antikolinsteraze, atropin i glikopirolata. Amidni lokalni anestetici prije otnosilik kategorije nesiguran. Ipak, tu je na merepyat razloga za pobijanje ovo mišljenje: 1) amida MA vyzyvayutZG ne predispoziciju za bolesti svinja, 2) 300,000provedennyh švedski regionalne blokade koriste amidnyhMA nije bilo nijednog slučaja PG, 3) epiduralna vvedenieamidnyh MA trudnice pacijenti s PZG nije izazvao na nikakihreaktsy isporuke, 4) za biopsija bolesnika s mišićnom PZG polzuyutsyaamidnymi MA i 5) su naširoko koristi u stomatologiji lidokain (sadrenalinom) MH slučajevima ne poštuje. Amida MA neotnosyatsya kategorizirani okidač droge u MO i bezopasnypri primjenu u bolesnika s predispozicijom prema GA. Kakby spomenuto ranije, amida MA može biti sigurno naznachenydlya puštanja krvi aritmije tijekom akutne MH. Među sredstvima za drugihbezopasnyh MH nota kateholamina, kalcij pripreme digitalisai.

Svrsishodnost naznacheniyadantrolena svi pacijenti s PZG u svrhu rutinske profilaktikiZG se sada pitanje. Profilaksa dantrolenayavlyaetsya razumna mjera opreza, budući da ovaj preparatdostatochno učinkovite kod ljudi i umjerenim manifestacijama MH voznikayutinogda čak i kada se koristi anestetik netriggernyh preparatov.Tem najmanje dantrolon može uzrokovati upala vena, pospanost, mučnina, povraćanje i značajnu slabost mišića kod nekih bolesnika s porazheniemmyshechnoy tkiva. Njegova funkcija može dovesti do post-stvoriti atoniimatki- pripreme potencira djelovanje ne-depolariziranje opuštanje mišića, prolazi kroz placentu i može uzrokovati depresiju korištenje ploda.Sovmestnoe od dantrolen verapamil giperkaliemiyui može uzrokovati kardiovaskularne kolaps. HIPERKALIJEMIJA označena na odnovremennomnaznachenii s dantrolen diltiazem i metoprolola, a to dovodi do Asistolija kod svinja. Ako anesteziolog ne koristi triggernymipreparatami, akutni oblik MH nikada ne razvija izvan imenovan zavisimostiot od dantrolon ili ne. Stoga profilakticheskoeprimenenie dantrolen prikazane samo one pacijente s PZG kotoryya anamneze naznake izazvana stresom oblik MH i takzhepatsientam s PZG imaju druge nezdravih stanja poprichine što oni ne mogu ni pomaknuti umjereno gipermetabolicheskogostressa (kao što je koronarna ili cerebralnim krvnim žilama) i manji mioglobinurija (na primjer u insuficijencije bubrega) Dovoljno dantrolen doza od 2,5 mg / kg, daje njegov start vnutrivennopered anesteziju. Syvorotkekrovi ekvivalentne koncentracije postižu oralnu primjenu u dantrolen doze5 mg / kg / dan 4 injekcije tijekom 6 sati. Oralni put vvedeniyapreparata nepovoljnije, jer to uzrokuje mučninu i pospanost.

Praćenje bolesnika s uporabom PZGpodrazumevaet koriste rutinski prati preporučene od strane Američkog društva anesteziologa i takzheizmerenie središnje temperature. MHAUS preporučuje temperature provoditizmerenie svih pacijenata čije poslovanje provodyatpod opću anesteziju. Vazokonstrikciju kože plovila u nachalnyhstadiyah GA može dovesti do grešaka u mjerenju kožnih temperatury.Ispolzovanie više invazivnih metoda praćenja pacijenta provoditsyas pogled popratnih bolesti.

Do danas, svi patsientys PZG, koji se koriste netriggernye droge je zavisimostiot li je upravljao dantrolon ili ne sigurno perenosilivse manipulacije u bolnici i oporavio, pod uvjetom esliu nisu imali simptome MO tijekom operacije i techeniepervyh 4:00 poslije operacije , Naš koncept sostoitv temeljito promatranje pacijenta u odjelu probuzhdeniyav tijekom prva 4 sata nakon anestezije, ali nakon toga mozhnoperevesti u općem odjelu ili otpušten kući. Promatranja patsientamis PZG može se provesti na temelju posebnog ambulantno tsentrov.Personal u takvim ambulantama centrima treba priderzhivatsyavysheizlozhennyh protokoli PG tretman i brzi pristup kdantrolenu, potrebne laboratorijske alata i opreme zapasnomureanimatsionnomu.

Imajući patsientoks predispozicije za maligne hipertermije u akusherskoypraktike

Iako je smrt od ZGvo poroda vrlo su rijetki, oni se događaju. Kombinatsiyaakusherskoy bolest s predispozicijom prema GA pun potentsialnyeproblemy za maieri i za dijete. Više dramaticheskuyusituatsiyu na porodu je teško zamisliti. Ako epizoda MH Ustani stres tla, stoga je rizik za velik.Bolee pacijenta nema sumnje da je veliki broj carskih sekcija obavljaju u ekstrennomporyadke pomoću droge aktiviraju. Profilaktikadantrolenom je pun nekih opasnosti za majku: onamozhet dovesti do maternice atonija, što dovodi do gubitka krvi bolshogokolichestva. majka sastanak sa dantrolen profilakticheskoytselyu predstavlja opasnost za fetus, kao dantrolon pronikaetcherez posteljice iz matične faktora: voće = 1: 0,7, a može vyzvatdepressiyu novorođenče. Do danas nitko nije otchetlivogosluchaya PG zabilježeni su u novorođenčadi.

Najprihvatljivije protokolvedeniya pacijenata s PZG poroaja obuhvaća: 1) blokiranje vypolnenieepiduralnoy pomoću lokalne anestetike amidnogoili esternogo niz u najkraćem mogućem vremenu 2) monitoringtemperatury i broj otkucaja srca, 3) odbijanju profilaktikidantrolenom i 4), druga analiza plina arterijsku i venoznoykrovi od pupčane plovila djeteta i središnjeg krvožilnog stvolovmateri, mjerenje razine kreatin kinaze u rodorazresheniya.Po kraju poroda, majka i dijete na iskazu može biti Preveo konvencionalne sobi za oporavak. Gotovvypolnit anesteziolog mora biti u izmijenjenom obliku pomoću brze uzastopnu induktsiyus netriggernyh droga vekuronium i visoku dozu (0,25 mg / kg) pacijenta, koji će se pomaknuti kesarevasecheniya operaciji hitnom. Koristi se tijekom rodorazresheniyapreparaty (pitocin, terbutalin, i prostaglandini) pronađena netriggernymii siguran u bolesnika s PZG.

Imajući patsientovs predispozicije za maligne hipertermije u stomatologiji

Pacijent s PZG u stomatologiji, a posebno dijete, također je veliki problem za vracha.V stomatološkim ordinacijama nije fiksna još odnogosluchaya fulminantnih oblik MH ili smrti tijekom mestnoyanestezii (sa ili bez adrenalin). Slučajevi smertiot malignu hipertermiju dogodila tijekom obscheyanestezii pomoću okidač pripreme. U stomatologicheskihuchrezhdeniyah također bilježe slučajevi smrti priprimenenii pogrešne doze sedativa i lokalne anestetikovili zbog nedovoljnog nadzora. Od bolshinstvoanesteziologov sedacija i obavlja nadzor stomatologicheskihkabinetah dovoljno dobro teoretski stupanj riskadlya PZG bolesnika koji su primali netriggernye pripreme nikakne razlikuje od stupnja rizika za pacijente, bez PZG.

Slučajevima zlokachestvennoygipertermii kod budnih pacijenata

Bolesnici s predraspolozhennostyuk maligne hipertermije i njihove obitelji često se pitao hoće li se pojaviti PG u budnom stanju. Što rekomendatsiidolzhen dati liječnika o učincima faktora stresa, fizicheskoynagruzki i mogući toplinski udar (bilo patsientus Nedavno otkrivena sklonost da GA odbiti otsvoego energičan način života koji je tako poznato dlyanego prije njega nije stavio dijagnozu PZG? Da li detis Can PZG ići u ljetni kamp? može bolesnika s PZG sluzhitv vojske? Sva ta pitanja su od velike važnosti u semyahs PZG zbog potencijala za nastanak "MO u stanju budnosti",

Iako slučajevi MH u sostoyaniibodrstvovaniya bolesnika s PZG vrlo rijetka, ali meneeoni ponekad dogoditi (11). Slični slučajevi MH u bodrstvuyuschihpatsientov obično javljaju na pozadini kliničke teplovogoudara i može dovesti do smrti. Klinička štrajk simptomyteplovogo često ne razlikuju od simptoma MH. Netnikakih razloga vjerovati da je toplinski udar često utječe lyudeys PZG od ljudi koji nemaju predispozicije za GA. U svyazis to je jednostavno nemoguće utvrditi da li postoji "napad u vremyabodrstvovaniya" zbog MO, ili nije povezan s PZG, ayavlyaetsya klasičnom obliku toplinskog udara. U organizmepatsientov s predispozicijom za maligne hipertermije, koji je djelovao stessornogo faktore kao usilennayafizicheskaya opterećenja daje istu količinu topline, mliječne kiseline i kateholamina, kao i ljudi bez PZG (12) pacijenata sa .Poetomu PZG je potrebno da se dobije slijedeće smjernice: 1 ) voditi cjelovitu i aktivan život bez ikakvog ogranicheniyfizicheskoy aktivnosti i zaposlenosti tijekom vsegoperida dok ne simptomov- 2) ograničiti samo aktivnostsleduet u slučaju smetnji gipermetabolizmavo u budnom stanju, a oni koji su u korijenu otlichayutsyaot simptomi se pojavljuju kod osoba bez PZG- i 3) Provjerite patsientav potrebu da se sve moguće mjere identifikacije, koje će omogućiti zdravstvenih usluga razumjeti odjednom, s kakoypatologiey oni bave (nošenje posebna opoznavatelnyhbrasletov ili prečaci).

Terapija pacijenata srigidnostyu mastikatornih mišiće

Krutost mastikatornih mišiće (RZHM), koji je kontrakcija odgovor na žvakanje myshtsv davanje sukcinilholin je očito samymdiskutabelnym klinički siptomy MR. Zhevatelnyhmyshts krutost može biti prvi simptom MH. U stvari, pacijenti sRZhM veću vjerojatnost da umru od fulminantnog obliku GA (13). Krutost zhevatelnyhmyshts češći su u djece ((1 posto), a glavni onih indukcija koja se provodi hranjenja halotan cherezlitsevuyu masku nakon čega slijedi primjena sukcinilholin od onih indukcije koja se provodi intravenozno. Krutost zhevatelnyhmyshts dostigne najviše nekoliko sekundi nakon polnoyperifericheskoy opuštanje mišića i kraj mišića fastsikulyatsiy.Obychno se poklapa s trenutkom kad anesteziologpristupaet do uvlačenja. Ali menne rigidnost zhevatelnyhmyshts ychno omogućuje ručnu ventilaciju kroz litsevuyumasku. Često je tahikardija i blaga metabolički atsidoz.Aritmii srčana vsterayutsya rijetki. naiboleepriemlemyh pitanje metode dijagnosticiranja i liječenja RZHM diskussiy.Spory uzrokuje puno njih se javljaju zbog nedostatka jasne diagnosticheskihpriemov koji vam omogućuju da se jasno razlikovati RZHM iz nedovoljne rasslableniyazhevatelnyh mišića kada se primjenjuju sukcinilholin. Jedna vrsta nedostatochnogorasslableniya žvačnih mišića prilikom primjene s sukcinilholin toitv da "čeljusti postaje oderevyanevshey"To može bytzafiksirovano poseban uređaj protiv proklizavanja (14). Takav"oderevyanelost" jedan od čeljusti norma. Drugo tipnedostatochnogo opuštanje žvačnih mišića kao odgovor na ovaj vvedeniesuktsinilholina- "neposlušnost čvrsto stisnut čeljusti meshayuschayavypolnit intubacija" (15). Retrospektivna studija byloustanovleno da je takav "tvrdoglavost čeljusti" Upoznala sam u1.02% djece liječenih halotanom i sukcinilholin. U odinnadtsatidetey halotanom udisanja nastavljena. Jedno dijete nablyudalsyas sumnja MO te je lako i uspješno dezinficirana tipa dantrolenom.Trety poslevvedeniya nedovoljno opuštanje žvačnih mišića je suktsinilholina- "nesposobnost za otvaranje usta", Imevshiepodobny pacijenta simptomi su kasnije poslan spetsialnyytsentr za mišićne biopsije za PZG i više nego prepolovila od njihove mišićne biopsije otkrila predispozicije za GA (16). Dakle, oni su grupirani zajedno tri vrste nedostatochnogorasslableniya žvačnih mišića nakon ubrizgavanja sukcinilholin (Slika 1). Prvi tip je jedan "norme", Tvrdoglavost chelyusteypri to je minimalan. Među pacijentima ove ogromne skupine sluchaiZG izuzetno rijetke. Drugi tip je označen kao "nepodatlivosttugo tetanus, može spriječiti uspješnu intubaciju", To gruppeotnostitsya oko 1% djece s koliko njih prijeti razvitiyuZG ostaje nepoznato, ali nije dovoljno. Posljednji tip vstrechaetsyaochen rijetke i uključuju one pacijente "usta koja otkrytnevozmozhno", Samo ova vrsta može se pripisati prave rigidnostizhevatelnyh mišiće. Polovica djece (17) i četvrtine svih odraslih osoba (18) iz ove skupine bolesnika su predisponirani za ZG.Nedavno relativnih veličina svake od tri bolesnika vysheizlozhennyhgrupp (19) su određena. U 96,7% od sve djece koji su primili halotanska sukcinilholin, žvaćni opuštanje mišića gotova, poetomueta kategorija bolesnika nije povezana s bilo kojim od vysheupomyanutyhgrupp. Tri posto djece je fiksna "oderevyanelost"čeljusti (skupina 1), 0,3 posto nađeno "nepodatlivosttugo tetanus, može spriječiti uspješnu intubaciju" (Skupina 2), i nitko od djece pronađeni su pravi RZHM (grupe 3). Dakle, velika većina djece s nedovoljnim relaksatsieyzhevatelnyh mišića kao odgovor na ovaj suktsinilholina- patsientyiz prve skupine i svi od njih može biti kategorizirana "normalan",

Kako se nositi patsientas nedovoljnu opuštanje žvačnih mišića u odgovor navvedenie sukcinilholin? Rosenberg (20) savjetuje da razmisle o riskevozniknoveniya MO i prekinuti anesteziju, dantrolen započeti, voditi testovi za myolysis iscrtanih muskulaturyi obavljati mišića biopsija. Za razliku Gronert (21) savjetuje se nastaviti primjenu netriggernyh Preparacije pozadine tschatelnogomonitoringa pacijenta, nudi ne odrekne uporabe triggernyhpreparatov obvezno biopsijom Littleford mišića (22), osim ako je u pitanju krutosti u drugim gruppahmyshts, uz pažljivo praćenje i biopsija mišića tkivo provodyatsyav obvezno. Taktika koja pruža prodolzhenievvedeniya okidač droga, izaziva najviše kolichestvosporov. Čini se nesigurno ući okidač preparatypri pravi RZHM kao RZHM brzo se može pretvoriti u svijetlu vyrazhennyyepizod MO. Stručnjaci u studiji malignog sindroma gipertermiidolzhny jasno definirati što oni znače RZHM i razrabotatediny protokol liječenju bolesnika s ove patologije. Dok etogosdelano nije bilo, želimo vam pružiti najviše priemlemyyna našem mišljenju protokol bolesnika s nepotpunim relaksatsieyzhevatelnyh mišića nakon ubrizgavanja sukcinilholin. Prvo, eslidostatochnaya fizička snaga anesteziolog ruke polnostyuotkryt omogućuje pacijentu u usta i ništa ne sprečava intubacija, tovvedenie okidač lijekovi mogu nastaviti. Najvjerojatnije, vi ste suočeni s jednim od tipova "normalan" odgovor na vvedeniesuktsinilholina (grupa 1). Drugo, ako dostatochnoyfizicheskoy uporaba sile u potpunosti ne otvori usta pacijentu, teško je držati aintubatsiyu (skupina 2), anesteziologdolzhen straže i razmišljati o vjerojatnosti PZG. To sluchaevvedenie okidač zaustaviti drogu, osnivanje tschatelnyymonitoring, a zatim nastaviti vođenje anestezije. Treće, ako je pacijentova usta otvorena nije moguće ("čelične čeljusti"- grupe 3), onda to može ukazivati ​​na napad počinje ZG.Neobhodmimo odmah prekinuti anesteziju. U trećem slučaju vtoromi postoperativna treba provoditpovtornye mjerenje razine kreatin kinaze (CK) svaki 6 sati (4raza) ispitati urina na prisutnost mioglobin sile provedenieinfuzionnoy terapii- buđenja na odjelu pacijenta treba nahoditsyane najmanje 4 sata. Ako se stanje bolesnika od dva gruppostaetsya stabilne promatranje u posebnim odjelima prodolzhayutesche 24 sata, liječnici daju svojim pacijentima i njihovim obiteljima raznoobraznyerekomendatsii i zatražiti suglasnost za biopsiju mišića. Esliuroven QC postoperativna prelazi 20.000 jedinica, smatra se da je pacijent predraspolozhenk MH (23) s vjerojatnošću većom od 80 posto. Za početak dantrolon svrhu samo prividna kogdastanovyatsya druge simptome hypermetabolic krizi, ili kada pacijent je stanje prdolzhaet biti nestabilan, od uvođenja dantrolon može iskriviti istinske vrijednosti RAC postoperativnih dolje.

Predraspolozhennostik dijagnoza maligne hipertermije

Ponekad se čini vozmozhnymvyyavit pojedinca s PZG na osnovu anamneze, kotoromest Upute u slučaju MO u pacijenta ili članova egosemi. Nažalost, ostali povijest podaci manje informativnymi.Nedavno Pokazalo se da kod zdravih ljudi patologicheskiesostoyaniya kao što su iskosa, kila, kyphoscoliosis, grčevi myshtsahi slabost mišića javljaju ne češće nego u bolesnika s PZG (24). Sindrom iznenadne smrti dojenčadi (SIDS) ne svyazans podložnost MH. Ipak, neke mišićne bolesti, kao što su mišićne stanice jezgre i poražen, vjerojatno mišićne distrofiyaDyushena, može biti povezana s PZG. Tablica 5 liste drugayapatologiya koji je povezan sa slučajevima PZG. Nedavno bylopokazano da "sindroma kroničnog umora, yuppie" [Yappi- etosostoyatelnye mladih ljudi iz dobro-off slojevima društva (prim.perev.)] Može biti povezana s osjetljivošću na MR odnakoubeditelnyh podataka kako bi dokazala da još uvijek nije dovoljno (25) .PZG ljudi se nasljeđuje autosomno dominantno način. Iako PZGmozhet klinički manifestirati čak neskolkihpokoleniyah red mišića biopsija dostovernyi uvijek dopustiti da identificiraju pojedince s predispozicijom prema ZG.Izmerenie kreatin kinaze testa niska pouzdanost probira kada se koristi za otkrivanje PZG primjenjuje CLNI populyatsii- isti laboratorij metoda vrlo poleznympri ispitivanje pojedinih obitelji s PZG. Nedavna issledovaniyapokazali koja testovi unos mišića kalcija platnenu soderzhanieATF mišića, iscrpljivanje ATP rezervi u trombocitima osvobozhdeniekaltsiya limfocita, kao i miofosforilazny test nije imeyutimeyut nikakvu dijagnostičku vrijednost u identificiranju pacijenata sPZG, neki pacijenti s PZG povećao omjer neorganicheskiefosfaty: ATP naznačen time, da pokazivač može se definirati neinvazivnymputem (nuklearna magnetska rezonancija NMR) upotrebom spetsialnogotesta provedena na pacijenta podlaktice kada izvođenja fizicheskoynagruzki ih. Unatoč činjenici da je taj omjer je opredelennuyukorrelyatsiyu s PZG, ova metoda još uvijek nije dovoljno specifična, iako se nadamo da je završetak određenih točaka u budućem pozvolitgovorit ove tehnike kako imaju dobar diagnosticheskuyutsennost. Do danas, nema nitko neinvazivnogotesta dijagnosticirati PZG jasno.

Životi pacijenata s verifitsirovannymdiagnozom PZG se dramatično mijenja. Oni stalno dumayuto svoje zdravlje, postoje problemi s životno osiguranje, sluzhboyv vojsku i prima stručnu medicinsku pomoć. Oninachinayut overemphasize njihov način života i urovnyufizicheskoy aktivnosti. U tom smislu, važno je da ne dopustitoshibki u dijagnostici i ne zanemariti sigurne metode anestezije.

Video: High-tech kirurška maneken žensko sam

"zlatni standard" u diagnostikePZG obavili galotan- kofein ispitni razryvmyshechnogo volokna- ovom metodom uključuje primjenu biopsiimyshts i provodi u 40 institucija u svijetu, sa 15 centara raspolozhenyneposredstvenno Sjedinjene Države. Evropeyskogobyuro rad na proučavanju MO i sjevernog Američkog društva za izucheniyuzlokachestvennoy hipertermije obavlja standardizaciju provedeniyaetogo ispitne uvjete u svim centrima gdje se obavlja biopsija, te su chetkoopredeleny normalne razine (26). U tu svrhu je 1.000 više podvergnutoanalizu kontrolni uzorci mišićnog vlakna 176, naznačen time da se zdorovyhindividuumov mjeri parametri myshechnogovolokna proširivanja, pri čemu se javlja kod pacijenata bez kidanja PZG (specifičnost). Osim toga, 24 uzoraka myshechnoytkani od pojedinaca koje prolaze kroz kliničku epizodu MH su analizirana u pokušaju ustanovitpokazateli rastezljivosti vlakana u kojem njegova ruptura javlja pojedincima PZG (osjetljivost). Test se izvodi sleduyuschimobrazom: mišića vlakana stavi se u otopini kofein kontsentratsiey2 mmol, a obično se javlja kada se razbiti vlakana prikladyvaniik napori (0,2 g, PZG isti razmak pojavljuje kod sile >0,3 g- ovako pri nižim koncentracijama galotanav okolnog medija mišićnih vlakana od 3% s točke diskontinuiteta voloknapadaet >G 0.7 >0.5 g Gore sugerira da je bilo sva odstupanja od unaprijed određena "normalan"točka diskontinuiteta čini test je 100%, a 78% osjetljiv specifična (22% oshibchnyh rezultati) (27). Do sada, nitko odnogopatsienta klasificirani prema sjevernoameričkim standardima za kategoriine osjetljiv na MH, MH kliničke manifestacije i ne sostoyalasdazhe tijekom anestezije s izazvalo preparatov.Odna Južnoafrička laboratorij, specijaliziran za provedeniyumyshechnoy biopsije za dijagnozu MH objavila četiri oshibochnyhrezultatah test ( što je 2,3 posto) u ispolzovaniiEvropeyskih standarde i protokole (28). Uvjeti za testapo Europskoj protokol različit od uvjeta koje diktira Severoamerikanskimprotokolom, razlike su kako slijedi: 1) u okolinu koncentracija myshechnoevolokno halotan pomalo povećavala (evropeyskiyprotokol) i Sjevernoj Americi protokol osigurava koncentraciju podderzhaniepostoyannoy galotana- i 2) figure "patološki"odgovor od mišićnih vlakana na kofein evropeyskimprotokolom nešto različito interpretirati. Unatoč činjenici da je pogrešno rezultatypri provođenja testa su rijetki, rad na konačnim podacima uluchsheniyukachestva ovom nesumnjivo korisna metoda dolzhnabyt nastavak.

zlokachestvennogoneyrolepticheskogo sindrom liječenje

Maligni neyrolepticheskiysindrom (CSN) javlja se u 1,5 posto pacijenata koji poluchalineyroleptiki (na primjer, haloperidol, tiotiksen i fcnotiazini) .Ovaj stanje uzrokuje smrt u oko 20% sluchaev.Simptomy polako raste za 24-72 sati. U patsientovrazvivaetsya hypermetabolic stanju skeletnim mišićima, skhodnoes ono što se odvija u MO. Početni Kršenja priZNS razvijene prvenstveno na razini dopamina retseptorovtsentralnoy živčani sustav. Unatoč činjenici da je većina NMS patsientovpri pogodan za terapiju dantrolenom između NMS i bez MH nichegoobschego. Bolesnici sa sindromom maligne hipertermije vvedenieneyroleptikov ne uzrokuju nikakve patološke poremećaje i bolesnika s CSN ne pogoduju razvoju MH.

Serotoninski sindrom predstavlyaetsoboy još stanje hypermetabolism kojem od klinicheskimsimptomam ima sličnosti s MO i CSN. Ovo stanje kao odgovor na gipermetabolizmarazvivaetsya farmakoterapije sposoban povysituroven serotonina u centralnom živčanom sustavu (29). Dannayagruppa lijekovi koji uključuju [Prozac (fluoksetin hidroklorid) i Zoloft] naširoko koristi za liječenje depresije opredelennyhtipov. Više često ovi lijekovi se koriste, to je vjerojatnije da će biti suočen s serotoninskog sindroma. Gipermetabolicheskoesostoyanie s serotoninskog sindroma ponekad pada terapiidantrolenom.

Korištenje dantrolenav druge svrhe

Dantrolon nesilnymmiorelaksantom je nespecifičan i izvrstan antipiretik. U svyazis ovaj pad temperature nakon imenovanja dantrolon je nedokazyvaet da pacijent drži MO. Dantrolen yavlyaetsyaeffektivnym sredstva tijekom terapije hypermetabolic stanja koja prate MH CSN, konvulzije, toksicheskiereaktsii za primjenu L-asparginazy, mišićne krutosti na terapiiamfoteritsinom kod predoziranja i MAO inhibitora. Imenovanje dantrolenamozhet ima blagotvoran učinak u akutnom myolysis poprečnom polosatoymuskulatury i delirantne tremor. Stoga drugogoprofilya stručnjaci mogu dobro pitati anesteziologa da svoje znaniyapo tretman hypermetabolic stanja.

zaključak

Iako je točna etiologija PZGvse dalje ostaje nejasno, poznato je da predraspolozhennostk PG predstavlja polyetiology genetski zabolevanie.Poetomu identificirati slučajeve PZG brzim testirovaniyapredstavlyaetsya genetski screening nestvarno. Do danas znachitelnyyprogress postignut u poboljšanju kvalitete i pouzdanosti halotanskom kofeinovogotesta na mišićnih vlakana habanja, metoda koja omogućuje diagnostirovatPZG.

Nadamo se da će u blizhaysheevremya konačno biti uspostavljen mehanizam (e) PZG i bolesti koje su povezane s ovom bolešću.

Tablica 1. Differentsialnayadiagnostika države koje su u pratnji povećana ETSO2bolee od 5 mm. Hg. Čl. početne vrijednosti

1. Smanjenje eliminacije SO2iz organizma (npr, zbog manje učinkovito alveolyarnoyventilyatsii) - mogućih uzroka:

a. Produbljivanje anestezija upatsientov spontanog disanja

b. Anestezija apparat- nedostatochnyypotok svježi plin, odvajanja crijeva, curenja plina

a. Ventilyator- nepravilnyypodbor ventilaciju parametri, smetnje, spuštanje davleniyana udisaju vrijednosti smanjuju plućni prsišta pacijenta komplaynsau u niskim volumenom

d. sustav disanje

1) Meyplsona- nedostatochnyypotok svježi plin propuštanja plinova odspajanje crijeva, opstrukcija

2) Tsirkulyatsionnyy- neispravnostiklapanov- problema s adsorbensa (iscrpljivanje pričuva, obrazovanietunneley, nontransmission plinova preko adsorbensa) - obstruktsiya- utechkagazov- odspajanje crijeva

. Ie pacijentova pluća: obstruktsiyaverhnih dišnih putova (endotrahealnom cijevi problema je jezik, meko tkivo invaginacije) - on-pluća intubacija bogato sekretsiya- RDSV- aspiratsiya- pnevmotoraks- plućni edem, hemothorax

f. Ostali razlozi povyshenietonusa trbušne mišiće Press- nametanje spremnike pojasa i to dovodi do smanjenja rastezljivosti prsa

2. Prijem laparoskopiju organizmekzogennogo CO2

3. Povećana obrazovanieSO2- (vidi, Tablica 2)

4. Pogreške u praćenju potencijala zbog neispravnih: capnograph (nakupljanja vlage mjernog tikvice ili za kalibriranje sustava)

5. malignu hipertermiju

Tablica 2. Differentsialnayadiagnostika države koje su u pratnji groznice (tahikardija i

1. Veliki broj pokrivači pregrijavanja zagrijavanje madrac

2. prateći patologija: infekcija, hipertireoza, feokromocitoma, osteogenesis imperfecta, infekcija infuziju tekućine, transfuzijom komplikacije

3. CNS patologija: porazheniegipotalamusa (anoksija, edem, traumatski)

4. reakcije u uvođenje lijekova, neuroleptički maligni sindrom (NMS) serotoninovyysindrom- odgovor na prostaglandin E1, inhibitore monoamin oksidaze, amfetamin, kokain, triciklički antidepresivi, atropin, glikopirolat, droperidol, metoklopramid (Reglan), ketamin, levodopa povlačenje sindrom

5. Pogreške u apparatureili njegove zlouporabe: Greška temperaturnyhdatchikov deke temperatura zagrijavanja> 40 (C pregrijavanja plinovi postupayuschihk pacijent

6. malignu hipertermiju

(Postoji pogled dizanje temperaturybolee od 2 (C jedan sat i 1 (F 15 minuta.

U Tablici 3. Sve što je potrebno za liječenje bolesnika s PG *

* Ti podaci sostavnoychastyu protokol tretmana MO.

Tablica 4. Lecheniezlokachestvennoy hipertermija ((Preporuke MHAUS, 1993 godina)

Tretman akutnog stanja

1) odmah prestati vvedenievseh okidač pripravaka. Snažan udarac hyperventilate s brzinom od 10 l / min ili više od 100% kislorodomso. Istemu cirkulaciju i promijeniti netneobhodimosti adsorbens.

2) odmah ući dantrolen vdoze 2-3 mg / kg. Ukupna doza, zajedno s ponovljenim injekcije mogu sostavlyatdo 10 mg / kg ili više.

3) izvući korrektsiyumetabolicheskogo acidoze. HCO3 2.1 meq / kg.

4) se ohladi pacijenta samymaktivnym način. U tu svrhu, fiziološka otopina ohlađena rastvorpo daje 15 ml / kg tijekom 15 minuta, 3 x intravenozno, izvesti hladno polosteytela za ispiranje otopine upotrebljava hlađenje deke. Provoditeizmerenie temperature tijekom cijelog perioda liječenja.

5) srčane aritmije deyatelnostiobychno nestane umeshsheniya acidoza i giperkaliemii.Esli onisohranyayutsya pomoću konvencionalnih antiaritmici (blokatora kalcijskih kanala zaisklyucheniem).

6) obavlja praćenje ETSO2 arterijskog krvnog plinova i od femoralne vene, K +, Ca ++, kontroliruytekoagulyatsionnye ispitivanja popraviti brzinu mokrenje.

7) HIPERKALIJEMIJA. Njegov korrigiruyutgiperventilyatsiey davanjem natrijevog bikarbonata otopina sinsulinom glukozu (0,5 g / kg D50 + redovita zadatak doza inzulina 0.15Ed / kg), CaCl2 2-5 mg / kg.

8) Na razini održava diureza >2 ml / kg / sat.

9) zatajivanje srca, vstrechayuschayasyainogda dječaka u grupi up dobi do 9 godina nakon vvedeniyasuktsinilholina se mogu pojaviti na pozadini supklinička tekuće myshechnoydistrofii proizlaze zbog akutnog HIPERKALIJEMIJA. Ovaj sluchaeneobhodimo ući CaCl2 s drugim lijekovima za urovenkaliya niže.

Kad se akutna faza je prošlo, morate:

A. provoditi nadzor blokeintensivnoy terapiju najmanje 24 sata.

B. Nastavi daje dantrolen po1.0 mg / kg svakih 6 sati tijekom 24-48 sati. Dantrolen 24 h može se primijeniti peroralno u dozi od 1,0 mg / kg.

Gazovarterialnoy C Nastavite pratiti razine u krvi kreatin kinaze, K +, Ca ++, serum mioglobin u urinu, koagulacijske testove treba provoditi svakih 6 sati do ihnormalizatsii. Nastavljajući provoditi temperature mjerenja eestabilizatsii.

D. Pacijent mozhit poluchitkonsultatsiyu u MHAUS telefona (203) 847-0407. ispuniti obrazac"Iskrivljeni metaboličke reakcije pod anestezijom (Amri)"Koji vymozhete dobiti pozivom (717) 531-6936. telefon "goryacheylinii" MHAUS na tretman G: (209) 634-4917, 24 sata vsutki.

(Preneseno sa promjenom"Hitna terapija za malignu hipertermiju", MHAUS, 1993

Tablica 5. Bolesti koje se javljaju u MO

Video: FIRS 2.what je MO?

Gotovo uvijek povezana s MH

Poraz od myocyte jezgri

Najčešće povezan s PG

Duchenneovu mišićnu distrofiju

Sindrom King-Denborough

Ostali miopatije: sindromSchwartz-Jampel- kongenitalna mišićna distrofija tip Fukuyama-

mišićnu distrofiju, Beckerovu-periodičko paralich- kongenitalna miotoniju

Sindrom defitsitaadenozintrifosfatazy u sarkoplazmatskog retikulum i mitohondrialnayamiopatiya

Nedostatak karnitina palmitilovoytransferazy

Jesu li sličan MO

Sindrom iznenadne smrti dojenčadi, neuroleptički maligni sindromi limfomy- nesovershennyyosteogenez- bolesti praćen glycogenosis

(Brovvnell AKW Malignanthyperthermia :. Odnos prema drugim bolestima Br J Anaesth 1988-60 :. 303-308.