Onkologiya-

VG Savchenko

Hematologija Research Center, Moskva

izvor RosOncoWeb.Ru

1. Transplantacija matičnih hematopoetskih stanica - faza u liječenju bolesnika s AML.

2. Odabir: starost i stanje pacijenta, adekvatnost kemoterapije prije transplantacije koštane srži, povratak prije transplantacije, prisutnost kompatibilnog donora (alogeneična transplantacija koštane srži za).

3. Adekvatnost usporedbu je moguće samo kroz analizu randomiziranih skupina unutar velikih zadruga istraživanja.

4. Učinkovitost provedbe TCM ocjenjuje u skladu s rizikom skupine koja je definirana citogenetskom abnormalnosti.

Do danas, četiri studije multi-centar su završene, provedena u Europi i SAD-u, čiji je cilj bio usporediti učinkovitost tri opcije za post-remisije terapiju AML: intenzivne kemoterapije, autologne transplantacije koštane srži, alogeneična transplantacija koštane srži (Tablica 1.).

Napomena: U svim studijama nakon remisije su randomizirani samo one pacijente koji nisu imali donatora HLA-podudaraju. Svi pacijenti koji su imali donatora, očekuje učinkovitost alogeničke BMT.

Kako se odabir bolesnika (a već u početku odabranih prema dobi - mlađi od 50-55 godina) u tijeku klinička ispitivanja AML u skladu s određenom protokolu, koji je prikazan u tablici 2.

Napomena: / - znak dijeli se broj pacijenata uključenih u studiju, a broj pacijenata uključenih u analizu PR - kompletan remissiya- u zagradama [] određeni postotak pacijenata u PR, koji imaju donator HLA-podudaraju.

Iz gore navedenih podataka pokazuje da je, kao prvo, nisu svi pacijenti upisani u studiju, a potom uključeni u analizu (prosječna eliminira 10% bolesnika), i drugo, naravno, samo neki pacijenti postići potpunu remisiju (~ 75%) - Treće, u razdoblju remisije konsolidacije propadaju određeni dio pacijenata (6% - MRC- 2% - GOELAM, 5,3% - EORTC) - Četvrto, somatske statusa pacijenta ili pacijenta odbijanje ne dozvoljava daljnje obrade (54 8% - 36% MRC- - US-43% - GOELAM, 31,3% - EORTC) - Peto, neki pacijenti zabilježeno rano recidiv (5,3% - 6% MRC- - GOELAM, 5,3% - EORTC). Osim toga, nisu svi pacijenti koji su bili randomizirani, obavlja kompletan program liječenja (stol. 3).

Napomena: * - MRC studiji u kojoj su svi pacijenti su primili 4 ciklusa uvodne / konsolidacije, nakon čega Bolesnici su randomizirani u autologne BMT ili prestanak terapii- ti pacijenti nisu bili uključeni u izračun prosjeka izvedivosti liječenja predviđen [2,3].

Postotak zadovoljstvo planiranih terapijom (71% u odnosu na autologne BMT 88% u PCT-e), je bila značajno različita (p<0,00001).

Prema istraživanju predstavio HLA-kompatibilnog donora otkrivena je u 22-26% bolesnika koji su postigli remisiju. Ovisno o tome je maksimalna starost od 40 godina do 55 godina. Podaci o izvedivosti alogeničke BMT prikazane su u tablici. 4.

Postotak bolesnika koji su bili podvrgnuti alogeničke BMT, u rasponu od 60% do 86% u različitim studijama koje bi mogle biti povezane s prethodne kemoterapije. Na primjer, u MRC-studija, gdje je postotak izvedivosti alo-BMT vrlo niske, transplantacija je provedeno nakon četiri intenzivne ciklusa uvodne / konsolidacije, to jest, pacijenti umrli u periodu konsolidacije, nagomilanih otrova, odbio izvršiti transplantaciju koštane srži [3]. U drugim studijama, kemoterapija prije alogeničke BMT nije bio toliko agresivan.

Svi podaci se dokazuje činjenica da transplantacija koštane srži je jedini stupanj u liječenju AML, te odabranog od starosti, prisutnosti ili odsutnosti donora HLA-uparen (na alo-BMT), fizički status, socijalno-psihološki motivaciju bolesnika [4,8 ].

5. Transplantacija koštane srži autolognih supervysokodoznoy konsolidacija je potpuna remisija od AML. Njegova dugoročna učinkovitost u usporedbi sa standardnim konsolidacije ogleda se u tablici. 5. Analiza je provedena u skladu s načelom "Namjera za liječenje"To je, uključen, a pacijenti randomizirani u jednu ili drugu mogućnost liječenja, ali koji za jednog ili drugog razloga planirana obrada izvodi nije se [4,8].

* - statistički značajne razlike

U procjeni preživljavanje pacijenata preporučljivo je ocijeniti rezultate MRC studiji posebno jer je njegov dizajn uključuje uspoređivanje autologne BMT s prestankom liječenja ili, drugim riječima, četiri do pet (peti - autolognih BMT) kemoterapija. Ovo istraživanje pokazalo da autologna transplantacija koštane srži poboljšava preživljavanje bez bolesti, ali je nejasno da li je sam postupak TCM je imala ključnu ulogu, ili je to učinak dodatnog petog ciklusa kemoterapije [2,3,4]. U ostale tri studije sličnog dizajna, samo jedan je značajne razlike u preživljavanju bez bolesti pacijenata. Predmet kritike EORTC / GIMEMA ovog istraživanja su bili rezultati standardne kemoterapije: 30% preživljavanja slobodnim od bolesti u bolesnika mlađih od 55 godina [13] da neki autori smatraju da je izuzetno niska zbog vrlo neadekvatnim kemoterapije [8].

Kao što znate glavne uzroke neuspjeha kemoterapije u AML Pacijenti koji su postigli potpuni otpust, recidiv i smrt su na liječenju. Vjerojatnost ovih događaja tijekom transplantacije ili kemoterapije se ogleda u tablici. 6.

Napomena: * - jedina studija u kojoj nije statistički značajna razlika (p = 0,11).

Očigledan zaključak studije postaje manji vjerojatnost recidiva nakon transplantacije autolognih koštane srži (iako je stvarna auto-BMT je formirana samo 70% od cilja), međutim, velika smrtnost povezana s presađivanjem, negira svoje prednosti u analizi preživljavanja bez bolesti. Mnogi autori sugeriraju da autologna transplantacija koštane srži mogu se uključiti u program liječenja bolesnika s AML u prvoj remisiji bilo skupina citogenetskog prognoza predviđeno smanjenje smrtnosti povezane s transplantacijom.

Analiza učinkovitosti autologne transplantacije koštane srži, ovisno o riziku citogenetskog markera moram priznati da su to premalo i nedosljedno da bi konačnih zaključaka. Kao što se vidi, opstanak bez znakova bolesti nakon autologne BMT razlikuje značajno bolje u skupini bolesnika povoljan (MRC i SAD) i prosječne predviđanja (SAD) (tablica. 7).

Napomena: u zagradi označava broj pacijenata * - statistički značajne razlike.

Ako ne postoji mogućnost da se procijeni citogenetskog markera u jednostavnim parametrima analize mogu biti uključeni za predviđanje: broj leukocita u početku bolesti i FAB-varijanta AML. To GOELAM francuskog istraživanja pokazuju da u odnosu na preživljavanje bez bolesti četiri autolognih BMT nema prednost u odnosu na intenzivnoj konsolidacije [7] (Tablica 8)..

Napomena: u zagradi označava broj pacijenata

Podaci o provedbi autologne transplantacije koštane srži u bolesnika s AML u prvoj remisiji, prema našem Centru prikazani su u tablici. 9.

Takav mali broj autologne transplantacije koštane srži izvodi u našem centru je povezana s cjelokupnom strategijom AML terapije, koji ne obavljaju postupak predviđen. Rezultati malooptimistichny. Samo dva bolesnika su bili živi u vrijeme 38. i 137 mjeseci. Treba napomenuti da je liječenje prije transplantacije je provedeno u okviru standardnog programa 7 + 3. Provedba auto-BMT je prekinuto nekoliko godina. Samo u 2001. godini, ukupno AML terapije strategija predviđa provedbu auto-BMT nakon 4 tečajeva 7 + 3 + VP-16 u bolesnika mlađih od 40 godina koji nemaju braće i sestara, a pronađeni štetni kromosomskih aberacija.

6. a) analiza učinkovitosti alogene transplantacije koštane srži, pored ispunjavanja skupinama citogenetičku prognozu, treba provesti i po tzv principu donatora da / ne donatora. grupa "ne donator" uključeni pacijenti koji imaju donator HLA podudarnih nije pronađen, a njihova starost je usporediva s onom u bolesnika s alo-BMT. Bolest besplatno petogodišnje preživljavanje pacijenata u skladu s tri studija, ovisno o citogenetskog rizika prikazana je u tablici. 10.

Napomena: u zagradi označava broj pacijenata je istaknuto u statistički različitih pokazatelja

Baš kao u situaciji s analizom autologne BMT podataka postaje očita heterogenost ovih rezultata. Na primjer, ako engleski studija alo-BMT je apsolutna prednost samo kod bolesnika na standardnoj rizičnu skupinu prije kemoterapije, u kombinaciji američka studija, statistički značajna razlika u korist alo-BMT bolesnika dobivenih iz skupine povoljne i loše rizika. U trećoj studiji EORTC / GIMEMA preživljenja bez nije bila statistički različita u obje skupine. Pokazatelji vjerojatnost recidiva u bolesnika iz skupine alo-BMT i kemoterapija također nisu ista važnost u dvije studije, MRC i EORTC, osim standardne rizičnoj skupini [3,4,10] (tab. 11).

Napomena: * statistički značajne razlike.

Kao proturječnost u rezultatima koji su povezani, naravno, s malim brojem bolesnika koji su obrađeni skupine citogenetičku prognozu, s različitim izvedbama i volumen ispitivanja kemoterapije, različite definicije predviđanja skupina. Međutim, važno je naglasiti da isključuju citogenetskog markere u zajedničkim skupinama bolesnika usporedbom učinkovitost alo-BMT s kemoterapijom (donator je / donator ne) pokazuje značajne razlike u preživljavanju bez bolesti: MRC - 54% vs 42%, EORTC - 46% vs 33% , Ukupno preživljenje pacijenata koji su bili podvrgnuti alo-BMT ili kemoterapija ne razlikuju [2,8,10].

Kao rastaviti gore prognostičkim može biti jednostavan: broj bijelih krvnih stanica i AML realizaciji. Na ovoj analizi, francuski istraživači nisu uspjeli utvrditi razlike u preživljavanju bez bolesti u bolesnika koji su bili podvrgnuti alo-BMT ili konsolidaciju visoke [7] (Tablica 12).

Općenito, analiza preživljavanja bez bolesti, bez obzira na rizika u ovoj studiji također proizvesti statistički značajne razlike: 44% (donor) i 38% (bez donora).

Jedina slika ujedinjuje sve četiri studije je smrtnost transplantacije: MRC - 19%, a EORTC - 17%, 22% GOELAM-, US-međugrupni - 20% [3,13,7,5].

Sumirajući rezultate analize učinkovitosti presađivanja alogeneična koštane srži i kemoterapije, možemo zaključiti da je odgovor na pitanje, koji rade i koji to alogeniču transplantacija koštane srži, ne postoji. Svi odgovori su legitimni u okviru svakog pojedinog studija. Za opći zaključak premalo pacijenata u grupama su previše različiti istraživanja.

Ipak, očito je da transplantacija koštane srži alogeneična poboljšava preživljavanje bez bolesti pacijenata. Te razlike mogu postati značajniji, odnosno utjecaj na ukupno preživljavanje, ako je manji postotak smrtnosti povezane s postupkom transplantacije koštane srži (korištenje matičnih stanica periferne krvi, nonmyeloablative uređaj režim).

6. b) Analiza djelotvornosti alogene transplantacije koštane srži u usporedbi s kemoterapijom može se provesti metodom dvostrukog, kada je pacijent koji je kroz transplantacije u bazi podataka podudaraju dva "blizanac" - pacijenti odgovarali starošću, AML izvedbi, karakteristike AML remisija i trajanje remisije prije kemoterapije, BMT jednak volumen. U ovom ispitivanju, sve prednosti u korist alogeničke BMT [1] (Tablica, 13).

Napomena: * - razlike su vrlo značajne p<0,03

Istraživači tvrde da alogeneična transplantacija koštane srži koje se izvode u svih bolesnika s AML koji imaju HLA-identičnog srodnika, bez obzira na grupi bilo prognozu. Za potvrdu ove pozicije u Njemačkoj pokrenuo je studiju čija je usporediti tri varijante nakon remisije terapije (alogenim, autologne transplantacije koštane srži, kemoterapija) svrha. I randomizacije prije tretman će se provesti, program kemoterapije mora biti izvedena u strogom vremenskom okviru, usporedba grupa će biti uravnoteženi po svemu sudeći prognoza će biti uključeni više od 2.000 pacijenata. Jedina iznimka od tih krutih principa studije bit će pacijenti s više kromosomskih aberacija - oni bit će ponuđen alogeniču transplantacija koštane srži odmah nakon postiže remisija (vezane ili ne u vezi).

Neosporni dokaz prednosti alogene transplantacije koštane srži također može poslužiti i kao analiza terapiji kod pacijenata s AML remisija u prvom (15-55 godina), a sve su promatrane i tretira u UK North regiji [11]. Dakle, od 133 pacijenata, potpuna remisija je postignuta u 92 (69%). Nakon dvije indukcijske tečajeva i dva načina konsolidacije (u minutama MRC-10), svi pacijenti su uklonjeni iz liječenja i onih koji su bili HLA-kompatibilan transplantacija donora alogeneična koštane srži je izvršena. Od 54 bolesnika mlađih od 40 godina, pronađena su 27 donatora. 21 izvedena alo-BMT. Stopa preživljavanja bez relapsa 10 dana nakon remisiju bila prekinuta bolesnika terapije, 24% i 62% (p<0,03) - у больных, которым выполнена алло-ТКМ. Число анализируемых пациентов невелико, и данные представлены из одного центра, но преимуществом этого исследования является то, что все пациенты из одного региона и четко отслежены.

Podaci iz našeg centra o provedbi alogeneičkih pacijenata BMT s AML u prvoj remisiji prikazani su u tablici. 14.

Nalazi našem malom studiju u cijelosti potvrđuje rezultate drugih autora: nisku stopu relapsa, ali visoke smrtnosti od TCM

7. Provedba oba autologne i alogene transplantacije koštane srži u bolesnika s AML u prvoj remisiji ne rješava globalne probleme terapiji ove bolesti, kao polovice bolesnika - osobe starije od 60 godina, kompletna remisija postiže u samo dvije trećine pacijenata mlađih od 60 godina, uz - svi ostali aspekti izbora. Međutim, transplantacija koštane srži, alogeneična posebno - je novi način ciljanja tumor. Alogeničke BMT izazivanja takvih fenomena kao "graft-versus-leukemije" - najučinkovitije antitumorski efekti je odskočna za modeliranje i stvaranje novih metoda imunoterapija ne nužnu kao sama TCM, s velikim brojem nuspojava.

reference:

1. Th. Buechner, R.P. Gale i sur. Krv 1993 vol.82 N10 suppl.1 $ 168a.

2. AK Burnett, AH Goldstone, OMP Stevens et al Lancet 1998 vol 351, str 700-70.

3. AK Burnett, AH Goldstone, K.Wheatley sur akutne leukemije, VII, 1998 Springer-Verlag, Berlin Heidelberg pp 1093-1096.

4. AK Burnett obrazovni knjiga Petog kongresa EHA, lipanj 25-28, 2000, Birmingham, Velika Britanija, str 51-58.

5. P.Cassileth, DP Harrington, FR Appelbaum sur N Engl J Med 1998 vol 339, str. 1649-1656

6. I.M.Hann, RF Stevens, AH Goldstone Blood et al 1997 89 V N 7. pp 2311-18.

7. JL Harousseau, JY Cahn, B.Pignon Blood et al 1997 90 V N 8 pp 2978-86.

8. JL Harousseau, B.Pignon, M.P.Chevalier i JY Cahn al akutne leukemije, VIII, 2001 Springer-Verlag, Berlin Heidelberg pp 661-664.

9. JL Harosseau. Obrazovna knjiga Šestog kongresa EHA, lipanj 21-24, 2001, Frankfurt, Njemačka, str 152-158.

10. S.Keating, T. de Witte, S. et al Suciu Br J Haematol 1998 vol 102, str 1874-1882.

11. Proctor et al. Leukemija 1995 vol.9 No7 pp.1246-1251.

12. M.Slovak, KJ.Kopecky, P.Cassileth Blood et al 2000 96 13 V N pp 4075-83.

13. RA Zittoun, F.Mandelli, R.Willemze sur N Engl J Med 1995 332 v N4 pp 217-23.