Određivanje Parket (špijun kao određivanje faktora testisa)

Ovaj gen je kloniran, izolirani i pozvao SRJ. Sry (analog humanog SRJ gena kod miševa) je izražen u genitalnom tyazhah miša između 10.5 i 12.5 dana embrionalnog razvoja, neposredno prije i tijekom diferencijacije testisa. Štoviše, brisanje ili mutacija gena humanog SRJ otkrivena je u 15-20% žena s kariotipa 46, XY i XY-s potpunim gonadalne disgeneze. Najočitiji dokaz da SRJ - faktor u razvoju testisa, je činjenica da je miš Sry transfekcija gena u embrije s genotipom 46 XX dovodi do formiranja testisa i mušku diferencijacije u tim životinjama.
SRJ gen kodira protein se veže na DNA koja sadrži sekvencu amino-domenu 80 slične onima koji su pronađeni u skupini protein visoke pokretljivosti (high pokretljivost skupina - HMG). Ova domena se veže na DNA u određenu specifičnu sekvencu (A / CAAT-TAA). Ona savija DNA i na taj način olakšava interakcija između proteina koja vezuje DNK, koja izaziva transkripciju gena temeljne sekvence ( „nizvodno” geni). Mehanizam djelovanja SRJ i njegovih kasnijih ciljeva nisu u potpunosti poznati, ali SOX9 - kandidati nizvodno gena. Trenutno identificirati 4 osnovne stanične funkcije sry proteina. Oni uključuju indukciju diferencijacije Sertolijeve stanice, migraciju primarnih stanica bubrega u genitalnom kvržicama, tuberkuloze proliferaciju stanica seksualne, stvaranje krvnih žila u gonada muškog uzorka koji uključuje veliki broj endotelnih stanica iz mesonephros. Miševi Sry promiče izravnu regulaciju Sox9 i uspostavlja pozitivnu povratnu petlju koja aktivira i potiskuje Fgf9 Wnt4, koji konstantno doprinosi formiranju testisa. U odsutnosti ekspresije gena u SRJ miševima dovodi do smanjenja ekspresije i Wnt4 Sox9 Fgf9, što dovodi do formiranja jajnika. Do sada nije opisana FGF9 mutacije u ljudi, tako da je njegova uloga u formiranju testisa kod ljudi još uvijek trebaju saznati. Većina mutacija opisanih do sada u žena s kariotipa 46, XY gonadalnu disgenezu predstavljati povreda nukleotidni slijed SRJ genom koji kodira DNA-vezujuće domene (kutija HMG) SRJ proteina. Međutim, mutacije koje utječu na DNK zavoje i transport molekula iz jezgre, također za posljedicu poremećaje u razvoju testisa.
Identificirani drugi geni odgovorni za razlikovanje ljudskih testisa. Heterozigotnih mutacije i delecije u genu za nefroblastom (WT1), lokalizirane u području 11p13, dovesti ne samo do razvoja nefroblastom, ali i kongenitalnih urogenitalnog abnormalnosti. Onemogućiti WT1 gena kod miševa dovodi do apoptoze primarne bubrežne blastema, što dovodi do nedostatka bubrega i gonada. Dakle, WT1 - transkripcijski regulator koji djeluje na blastema primarne bubrega u ranim stadijima razvoja urogenitalnog trakta. Heterozigotnih mutacije koje dovode do ljudskih sindroma Denys-Drash i Fraser, dok je najdulje brisanja gena i uz DNA dovodi do stvaranja Wilmsov tumor, aniridia, genitalni poremećaji, mentalna retardacija - nefroblastom, WAGR sindrom.
Steroidogeneze faktor 1 (PN-1) - nuklearni receptor povezan s regulacijom transkripcije mnogih gena, uključujući katalizatori steroidogeneze P450 gena. Nedavno, u Krylov et al. objavljeni podaci, koji fosfolipidi mogu biti između liganada SF-1 i nuklearne receptore ciljnih organa i reguliraju njihovu djelatnost. SF-1 se proizvodi u muškoj i ženskog genitalnog kvržicama i tkiva koje su odgovorne za steroidogenezu gdje se zahtijeva ovaj faktor za sintezu testosterona. Formulacija SF-1 pojavljuje in Sertolijeve stanice, naznačen time, da je faktor regulira antimyullerova gen hormona (AMG). 1 SF-kodiran genom sisavaca, homologni u Drosophila gena FTZ-F1. Homozigota gubitak genu Sf-1 u miševa dovodi do apoptoze sex kabel koji dovodi do nadbubrežne žlijezde i gonada, kao posljedica poremećenih morfologije gonada i nadbubrežne žlijezde kao što su žensko i muško vrsta. Tako, taj gen igra odlučujuću ulogu u formiranju steroidnih luče organa (kao što su nadbubrežne žlijezde, testisa i ovarija). WT1 i SF-1 su aktivni u ranim stadijima razvoja spolne i brdašca određivanje kao jajnika i testisa. Heterozigotna i homozigotni mutacije SF-1 kod ljudi dovodi do stvaranja ženskog fenotipa u bolesnika s kariotipa 46, XY, koji je u pratnji adrenalne insuficijencije i gonada disgeneze. Opisana heterozigotna gluposti mutacija SF-1 u bolesnika sa ženskim fenotipu genotip 46, XY, gonadalne disgeneze i normalnu funkciju nadbubrežne žlijezde. Tako, za sve gene koji su uključeni u diferencijaciju seksualne, bitno je važno formiranje fenotipa je broj ponavljanja gena u genom (doze) stanica.
Gonada disgeneza u bolesnika s genotipom XY ženski fenotip s razvoja lezije u nedostatku sry-funkcija je identificiran kod ljudi s udvostručenjem Xp21, ovo mjesto sadrži DAX1 gena na X kromosomu. Mutacija ili delecija DAX1 koji kodira transkripcijski faktor, je rezultiralo u X-vezani kongenitalne adrenalne hipoplaziju i hipogonadotropni hipogonadizam kod muškaraca s genotipom 46 XY. Brisanje ili mutacija DAX1 gena ne dovodi do povrede diferencijacije testisa u muškaraca. Slično tome, udvostručenje DAX1 gen ne čini da utječe morfogeneze i funkciju jajnika u žena s kariotipa 46, XX. Miševi s genotipom 46, XY (homologne na miša) ili udvostručenja Dax1 gena brisanje dovodi do promjena seksualnog diferencijacije. To se događa smanjenjem aktivnosti SRJ, dijelom zbog deaktivacije SOX9 na Sertolijeve stanice prekursora. Dakle, u mišjem broj modela Dax1 igra ključnu ulogu u razvoju jajnika.
Gene DHH (doslovni prijevod „pustinjskog ježa”) kodira signalnim molekulama koje su na kromosomu 12q13.1 u ljudi. Homologna gena u miševa (Dhh) počinje se izražava u Sertolijevim stanicama prekursora ubrzo nakon SRJ ekspresije u Leydigovim stanicama. Dhh je bitan gen za razvoj i rad testisa u sisavaca. U jednom istraživanju, nađeno je da su 3 od 6 pacijenata sa kariotipa 46, XY, gonadalnu disgenezu i imao normalnu ekspresiju gena SRJ DHH homozigotni mutacije.

Modul} {direkt4

Kampomelicheskaya displazija je varijanta displazija kostura povezana s inverzijom poda kao rezultat gonadalne disgeneze u bolesnika s 46, kariotipa XY. Gen odgovoran za kampomelicheskuyu displazija (CMPD1), koji se nalazi na 17q24.3-q25.1. Mutacija gena jednog alela SOX9 povezan s SRJ (nazvan SOX jer ima HMG okvir, koji je više od 60% homolognu onoj od SRJ gena), mogu dovesti do oba kampomelicheskoy displazije i na XY-gonadalne disgeneze i inverzija kat , Udvostručenje SOX9 gen i kod ljudi i miševa dovodi do inverzije spola kariotip u osobe s XX. Moguće je da SOX9 je tek nakon što gena Y SR potrebnim za normalan muško diferencijacije. U XY pojedinaca sa 9r- i 10Q-delecije otkrivene od potpunog ili djelomičnog odsutnosti testisa, u Wolffian cijevi i vanjskih genitalija. Haplo-neuspjeh DMRT1 gen - gen povezan s «doublesex» Drosophila i „MAZ” nematode - može biti odgovoran za abnormalnosti u organogeneze testisa u bolesnika s brisanja 9P. Opisano je više od 22 pacijenata s kariotipa 46 XY i monosomija od 9P. U ovim bolesnica, postoji uvijek stigma 9p sindrom, kao što je nejasno zhenskie- ili vanjskih genitalija, prisutnost Mullerian konstrukcija uz vlaknastih disgenetichnymi gonada i testisa. Nedavni podaci ukazuju da žene s kariotipa 46, XX i 9P sindrom funkcije jajnika može biti normalan ili umanjena. U tih bolesnika, na 10Q lokusa nije identificiran jedan gen odgovoran za preokret spola.
To je izvijestio da pacijenti s udvostručenjem 1r31-35 regija sadrži gen umnožavanje WNT4, može se formirati s ženski fenotip kariotipizacijom XY. Očekuje se da će razvoj testisa je poremećen, kao rezultat aktiviranja gena udvostručenjem DAX1 Wnt4, što pak blokira aktivaciju SF-1 i SOX9. Nasuprot tome, istraživačka djelatnost Wnt4 (mišji homologni) u transgenskim miševima pokazali su da prekomjerna ekspresija ovog gena povezane sa supresijom sinteze testosterona i smanjuje dotok krvi u testisima, ali ne dovodi do seksualnog preokret, kao što je opisano u ljudi. Osim toga, kod pacijenata s 46, XY prekomjerna ekspresija WNT4 klinički heterogena fenotip: od izoliranog kriptorhidizma na ženskim vanjskih genitalija. In vitro studije su pokazale da smanjenje Wnt4 steroidogenezu po dominira SF-1 posredovane transkripciju. WNT4 izražena u jajnicima i identificiran kao važan signal određivanje jajnika. Izraz Wnt4 jajnici sprječava migraciju steroida (androgena) -proizvedenog na stanice unutar jajnika, inhibira razvoj specifične testisa krvnih žila (coelomic žila), je vrlo važna za razvoj Mullerian voda i očuvanju zametnih stanica. U ženki miševa sa nultog mutacijom Wnt4 određen Mullerian hipoplazije i zametne stanice, a navedeno razvoj Wolffian kanala zbog androgen izlučivanja ovarijskih stanica steroida za proizvodnju. Wnt4 je potrebno za normalan razvoj miša pochki- s null mutacija Wnt4 umiru ubrzo nakon rođenja od zatajenja bubrega.
U literaturi se opisuje žena s 46 genotip, XX i nedostatak konstrukcije razvijanje Mullerian voda (atipični sindrom Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser), što je gubitak funkcija mutacije u genu WNT4. Fenotip je bio sličan onome koji je opisan u miševa s mutacije Spisa. Pacijent je jednostrano renalnom agenezom i znakove hiperandrogenemije, manifestira teške akne koji je potrebno anti-androgena terapija. Razvoj Wolffian kanala nije utvrđena. Međutim, ispitivanje velikoj skupini žena sa sindromom Mayer-Rokitansky WNT4 nisu otkrivene mutacije.
Sve više dokaza upućuje na to da su mnogi geni odgovorni za razvoj yaichnikov- jajnici ne nastaju „default” način. Gen koji kodira folistatin vjerojatno djeluje slično WNT4 u organogenezu jajnika. FoxL2 Pretpostavlja se transkripcijski faktor koji inhibira miševi postnatalne ekspresiju gena u testisima, koji je odgovoran za diferencijaciju muškog tipa. FoxL2 mutacije dovode do transformacije u dvadesetom katu u „šut koza” i FOXL2 mutacije u zahvaćenim žena s kariotipa 46, XX dovodi do poremećaja funkcije jajnika, sa ili bez blepharophimosis njega.