Sindrom višestrukog neoplazije, tip I (ME 1): uzroci, simptomi, liječenje, simptoma

MEN 1 se razlikuje u nekoliko kliničkih značajki koje se manifestiraju u različitim obiteljima s različitom učestalošću.

Najčešći hiperparatireoidizam, koji na ovaj ili onaj period života javlja u 95-100% od nositelja genetskog defekta. Dijagnostički kriteriji za hiperparatireoidizam u tim slučajevima ne razlikuju od onih u sporadičnim bolesti. Obično (ali ne uvijek) to hiperparatireoidizam je prva klinička manifestacija MEN 1. Na temelju hiperparatireoidizam je hiperplazija paratiroidne žlijezde. Ove žlijezde nisu uvijek rastu u isto vrijeme, ali otpust hiperparatireoidizam može samo pružiti resekciju gotovo sve paratiroidne tkiva. MEN 1 je uzrok hiperparatireoidizam u samo 2-4% od ukupnog broja bolesnika s ovom bolešću.

Među pankreasa i tumorima gastrointestinalnog trakta u ljudi 1 gastrinoma čine 20-60% [obično uzrokuje sindrom Zollinger-Ellisonov (PFK)]. PPA nalazi se u oko 25% bolesnika iz obitelji s MEN 1. Oko 20% tumora stanice otočića čine inzulin, a drugi - da podijele radni (luče glukagon ili TTI) ili uspavane tumora. Gastrinoma s MEN 1 općenito male veličine, naznačen time, multicentrično rasta često lokalizirana izvan gušterače (obično pod sluznice duodenuma), Gastrinoma s muškarcima 1 (u sporadičnim slučajevima) često su maligne, ali iz nepoznatih razloga one su manje agresivni od sporadičnih tumora.

gastrinoma postavljanja dijagnoze nakon otkrivanja hipergastrinemija u kombinaciji s povećanim lučenjem klorovodične kiseline u želucu. Kasnije je isključiti druge češće izaziva hipergastrinemiju (npr achlorhydria). U slučaju sumnje, možete koristiti uzorak s tvari koja potiče izlučivanje gastrina tumora, no nije normalno tkivo. Histamin blokatori receptora i inhibitora protonske pumpe refleksne povećanje razina serumskog gastrina i trebaju odustati respektivno 30 sati i prije 7 dana dijagnostičko određivanje hormona. Neki autori smatraju pouzdaniji dijagnostički definiciju Tehnika crijeva hormona nakon standardiziranog doručka.

Zbog male veličine gastrina otkriti njihov lokalizacija je teško. CT i MRI u takvim slučajevima nisu informativan (iako to može otkriti metastaze u jetri). Lokalizacija gastrina najčešće detektiran intraoperativna i endoskopske ultrazvukom selektivni intraarterijskom injekcije sekreciju (, a zatim određivanja gastrina u krvi u jetri vene) i skena s obilježenim somatostatina. Pa ipak, gotovo polovica slučajeva utvrditi lokalizaciju gastrinoma prije operacije ne uspijeva.

Inzulinom kod MEN 1 dijagnosticira konvencionalnim biokemijskim istraživanjima. Multicentrična rast tih tumora također teško otkriti. Ponekad to može biti učinjeno korištenjem endoskopske ultrazvuk i selektivno intra-arterijska infuzija kalcija u definiciji inzulina u jetrene vene krvi.

Adenoma hipofize nalaze se u oko 25% nositelja genetskog defekta. Većina tih adenoma luče prolaktin, hormon rasta (GH), ili bez njega, nakon čega se izlučuju samo tumora GR, nefunkcioniranje adenoma i one koje izlučuju velike količine ACTH (Cushingova bolest).

Jedna varijanta MEN 1 karakterizirana povećanom brzinom prolaktina, karcinoidnih tumora i hiperparatiroidizma i rijetki gastrina, ali gdje mutacija gena očito ne razlikuje se od ostalih realizacija svojstvo sindroma. hipofiznih obično predstavljaju macroadenoma. Oni su rijetko maligni, ali raste agresivniji i manje osjetljiv na terapiju lijekovima nego u sporadičnim slučajevima. Dijagnoza i liječenje ne razlikuju od onih u sporadičnim adenoma.

Kad ponekad otkriti MEN 1 nadbubrežne adenom. U takvim slučajevima je teško odlučiti da li je Cushingov je uzrokovan primarnog tumora nadbubrežne sindrom, bazofilne adenoma hipofize ili izvanmaternične ACTH sekreta. Najčešće hiperkortizolizmom je ipak rezultat tumora hipofize. Nadbubrežne adenom često popraćena otočić tumora gušterače. Opisan kao 7 slučajeva feokromocitoma u kojima su pronađeni mutacije koje su tipični za MEN 1, muškarci i ne 1i. Na MEN 1 promatrana bolesti štitnjače, ali njihova povezanost s ovim sindromom ostaje nedokazana. U 30-90% bolesnika s muškarcima 1 obiteljima primijetio potkožnog lipom, kollagenomy kože i višestrukog angiofibrome lica (posebno gornja usna). Ova mogućnost je ponekad korisna za prepoznavanje takvih bolesnika i služi kao povod za dublju istraživanja. Uz povećanu učestalost F MEN karcinoidnih tumora razvija gotovo isključivo od primarnih lokaliziran u debelom crijevu i timusu, pluća (bronhijalna karcinoidnog) i želučane sluznice. Povećana frekvencija karcinoidnih tumora u želucu je vjerojatno povezan s hipcrgastrincmičnim. Iz nekog razloga, karcinoid timusa je češći u muškaraca, a karcinoid bronhijalna cijevi - u žena. Ponekad ovi tumori luče hormone (npr ACTH) i često maligni. U nekim slučajevima, bolesnici s muškarcima 1. pronađeno leiomioma. Smrtnost povezana s MEN 1, otočić zbog karcinoma gušterače i maligna karcinoidnih timusa.

Patogeneza uzroke i sindrom multiple endokrine neoplazije tipa I (1) MEN

MEN 1 se nasljeđuje autosomno dominantno svojstvo. Povezanost analiza pokazuje položaj defektnog gena na dugom kraku kromosoma 11 (segment 11q13). U analizu DNA iz tumorskog tkiva detektirati gubitak alela na ovom se mjestu (često zbog velikih delecija DNA). To je dovelo do zaključka da defekt gena koji vodi MEN 1, normalno kodira jedan protein prigušivač rasta tumora. Smatra se da je u prisutnosti normalnog alela na kromosomu naslijedio neispravan drugi alel neaktivan, a tek naknadno somatskih mutacija (često - brisanje normalnog alela) određuje gubitak funkcije gena. Dominantnog nasljeđivanja zbog genetskog defekta, očito visoke frekvencije takve brisanja. Gubitak genske aktivnosti, regulira rast stanica, dovodi do hiperplazije, što povećava vjerojatnost naknadnog somatskih mutacija. Kao rezultat toga, stanice steći sposobnost agresivnije, a ponekad i maligni rast. Gen odgovoran za muškarce 1 (MEN1), bili su u stanju prepoznati. Poremećaj u genu koji kodira protein od 610 aminokiselinskih ostataka (menin) uključuju besmislenu mutacije, delecije i missens-mutaciju. U bolesnika s MEN 1 pronađeno oko 300 različitih mutacija gena, ali u 10-30% od dostupnih načina otkriti ih ne uspije. Proizvod ovog gena menin, u interakciji s komponentama histon metiltarnsferaznoj kompleksa kontrolira ekspresiju inhibitora kinaze ovisne o ciklinu i p27Kip1 p18Ink4c. Nedostatak Menin smanjuje sintezu tih inhibitora, i na taj način daje regulaciju staničnog rasta. Nadalje, u odsutnosti sinteze Menin aktivira transkripcijski faktor HLXB9, koji ubrzava rast stanica.

U sporadičnim tumorima endokrinih žlijezda također često mutacije gena MEN1. Njegov nedostatak je detektiran u stanicama 21% adenoma paratireoidne žlijezde, gastrin za 33%, 17% inzulin, 50%, 36% VIPoma bronhijalna karcinoidnih tumora i 5% tumora hipofize. Važno je naglasiti da se u 10-20% slučajeva, unatoč gubitku heterozigotnosti na 11q13 lokusa, naći MEN1 mutacije zametnih stanica ne može. Za razliku od muškaraca 1i karakter i selektivno uništavanje pojedinih endokrinih žlijezda ne ovise o specifičnim mutacijom gena.

sindrom pregled multiple endokrine neoplazije tip I (1) MEN

Ulog MEN 1 manje od 1%, tumora hipofize 2-4% slučajeva primarne hiperparatiroidizma i oko 25% od gastrina. Dakle, genetska analiza ekonomski opravdano samo u bolesnika s PPA. U odsutnosti MEN 1 obiteljska povijest MEN1 germline mutacija otkrivenih u 5% pacijenata s gastrinomom i u pacijenata s 1-2% giperparati-reozom ili prolaktinom. U tim slučajevima, genetska analiza treba provoditi samo u bolesnika s visokim rizikom (npr, sa odgovarajućim izrazima s rodbinom). Prijevoz od mutiranog gena može se očekivati ​​da će daljnji razvoj drugih endokrinih tumora, što zahtijeva pažljivo praćenje pacijenata za dugo vremena. Razliku MEN spojeva 1, MEN1 otkrivanje mutacija ne smije dovesti do dodatnih zahvata (npr gušterače revizija). Takve intervencije nisu ravnodušni prema pacijentu i rijetko su učinkovite. Međutim, ako pacijent s hiperparatireoidizam, kada je operacija hiperplazija paratireoidne žlijezde, kao iu slučajevima hiperparatireoidizam recidiva, genetska analiza je potrebno, čak iu nedostatku bilo kakvih naznaka MEN 1 u obiteljskoj povijesti. Kada izolirane tumori hipofize (za razliku od PPA) vjerojatnost MEN 1, kao što je gore navedeno, to je vrlo mali, a genetska analiza je u ovom slučaju nije potrebna.

U svim slučajevima potrebno je uzeti u podacima računa obiteljske povijesti. Pacijenti iz obitelji s MEN 1 razina treba provjeriti jednom godišnje ionizirana (ili „prilagoditi”) kalcija i PTH. Razina gastrina u serumu također ispitan godišnje, u prisustvu PPA s rodbinom - čak i češće. Dodatne informacije mogu se dobiti na uzorku s sekreciju. Kada simptomi hipoglikemije određivanje razine glukoze, inzulina i proinzulina. Određivanje polipeptida gušterače (PP) može detektirati tumor neuroendokrinim stanicama gušterače. Stanica otočića tumora pretraga drugi zasloni će vjerojatno samo u prisutnosti određenih znakova i simptoma (obilan proljev, hipokalemija). Kao što je gore navedeno, takvi tumori obično su toliko mali da ih je teško otkriti čak i sa najsuvremenijim metodama. To također vrijedi i za tumore hipofize. U odsutnosti vidljive kliničke manifestacije (znakovi povećanom ili smanjenom sekrecijom hormona hipofize i ispoljavanju okružuju postupak Sella turcica) može ograničiti razinu šarža definicija prolaktina, a vjerojatno i IGF-1 u serumu. MR hipofize i prednji medijastinum i trbuhu CT izvodi na liječenje i svake 3 godine.

U praćenju bolesnika starijih od 10 godina svake godine odrediti razine gastrina, kalcija, albumin, PTH i PP posta. Neki preporučuju da provede godišnji CT ili MRI trbuha i prsa, te odrediti razinu prolaktina, a svake dvije godine - da provede MRI Sella. Drugi su ograničeni na obavljanje imaging studija u rukovanju, au budućnosti - svake 3 godine.

Povremene studije treba nastaviti najmanje 45 godina starosti, kao i vjerojatnosti MEN 1 u nositelja defektnog gena prije ove dobi je iznad 95%. U daljnjim istraživanjima može se provesti rjeđe. To treba imati na umu, međutim, da u kasnijoj dobi rizik od manifestacija MEN 1 nije sveden na nulu, au nekim slučajevima se poštuju prve manifestacije tog sindroma u osoba koje daleko iznad 45. Nakon operacije tumora (npr parathyroidectomy) potrebno je nastaviti pratiti pacijenta, ne propustite ponavljanje ili razvoj drugih bolesti.

Tretman multiplu endokrinu neoplaziju tipa I (sindrom MEN 1)

Uklanjanje hiperparatireoidizam u MEN 1 obično zahtijeva uklanjanje tri i pol paratireoidne žlijezde. Polovica četvrtog žlijezda je lijevo, kako bi se spriječio razvoj hipoparatiroidizma. Također se koristi ukupno parathyroidectomy s epitelnih kriške tkiva presađivanje u lijevoj podlaktici. U tom slučaju, u potpunosti isključuje mogućnost postoperativnog hipoparatiroidizma još uvijek ne mogu, ali s druge strane, kada subtotalna parathyroidectomy veću vjerojatnost za razvoj recidiv hiperparatireoidizam. Za vrijeme rada preventivno ukloniti timus, bojeći prisutnost u njoj dodatnih ginekoloških ili karcinoid,

Spremanje ili periodičan hiperparatireoidizam nakon operacije u bolesnika s muškarcima 1 češći nego u sporadičnim slučajevima. Povišene razine kalcija i razine u serumu PTH pohranjuju se nakon operacije u 38% pacijenata koji su imali MEN 1 i hiperparatiroidizam recidiv (nakon 3 mjeseca ili više nakon smanjenja normocalcaemia) javlja se u 16% takvih pacijenata. 8-12 godina ponavljanje stopa dosegne 50%. Odsustvo remisije nakon operacije je vjerojatno zbog prisutnosti dodatnih ginekoloških (gotovo 30% slučajeva) ili izvanmaternične paratiroidne tkiva, kao i povratak povezane sa zadržavanjem izvornog poticaj proliferacije epitelnih stanica. Ponovljeni operacije na vratu kod relapsa hiperparatireoidizam olova za liječenje u 90% bolesnika, dok je uklanjanje autotransplantant - samo 60%.

Kada gastrinomom u bolesnika s MEN 1 uglavnom se koriste inhibitori protonske pumpe (omeprazol), suzbijanju izlučivanja kiseline u želucu. Konzervativni pristup je opravdano malom agresivnost takovih tumora mjeri neuspješan kirurški zahvat, kao i na činjenicu da je obolijevanje i smrtnost pacijenata je uglavnom povezan s hipersekrecijom je klorovodična kiselina. Međutim, mnogi gastrinomom (14%) vrlo agresivan i često se nalazi u sluznici duodenuma i u limfnim čvorovima okružuju gušterače. Kirurška resekcija tumora s preliminarnom uspostavu njegova lokalizacija u nekim slučajevima dovesti do pozitivnih rezultata. Zbog očuvanja genetskog defekta i multicentrično rast gastrina priliku izliječiti većinu pacijenata je vrlo ograničen, ali smanjenje u masi tumorskog tkiva može pružiti dugo razdoblje odsutnosti simptoma. Simptomi hipergastrinemija metastaze jetre ili drugim organima izrezana inhibitora protonske pumpe. U naprednim slučajevima kao palijativnu terapiju koriste sistemsku kemoterapiju i radijacijsku terapiju, i selektivno embolizaciju jetrenih metastaza. Otočnih stanica tumora gušterače promjera većeg od 3 cm, često su maligni i zahtijevaju resekciju bez obzira na njihovu proizvodnju hormona.

Važno je zapamtiti da je kalcij potiče izlučivanje solne kiseline. Uklanjanje hiperparatireoidizam i hiperkalcemija često smanjuju sekreciju kiseline i smanjuje koncentraciju u serumu gastrina. Parathyroidectomy obično normalizirali rezultate uzorka s sekreciju. Približno 66% pacijenata nakon takve operacije zahtijevaju manje doze H₂-blokatori za ublažavanje simptoma PPA.

Nasuprot tome, gastrin, inzulinom rijetko lokaliziran izvan gušterače. Enukleacijom tumora prostate glave ili slijepog resekcije tijela i repu tijela eliminirati hiperinzulinemija češće od hipergastrinemija. Kada kontraindikacije kirurgije (na primjer, u prisutnosti teških popratnih) ili neuspjeh bolesti prepoznati tumorske lokalizacije koristeći verapamil ili diazoksid.