Promjene u kromatina funkcije tijekom starenja

S godinama, može promijeniti ne samo strukturu aparata genoma i proteina koji sintetiziraju stanice, ali korisnost svojih funkcija.

Trenutno stanje na pitanje „tisak dobi” na funkcionalne sposobnosti stanica, nastojimo razmotriti u ovom članku.

Dobne promjene u aktivnosti kromatina predloška

sadržaj

Dobne promjene u aktivnosti kromatina predloška
Popravak i starenje

Znači reparativna sustave bolesti starenja

Dob pessimizatsiya molekularna struktura genetskog aparata stanične jezgre nalazi svoju ekspresiju u Citološka atrofije karyolysis i pycnosis jezgre aneuploidije ili poliploidije somatskih stanica i njihovu patoloških „lancima” reprodukciju u mišićnim vlaknima starenja organizam.

Na molekularnoj razini, ta se izražava u matrici koštac sintezu RNA na DNA (izravno transkripcije), replikaciju DNA i popravak kromatina promjene sintezu proteina. Međutim, do sada smo dobili daleko od jasnih rezultata u istraživanjima povezane sa starenjem obilježja djelatnosti kromatina predloška i drugih genetskih procesa.

U slučaju kada se provodi istraživanje u uvjetima in vivo, u nekoliko studija (ali ne sve) uspjeli uspostaviti pad s dobi predloška aktivnosti kromatina. Tako, znatno intenzivnije inkorporiranje tricijem obilježeni RNA dušičnih baza u moždanom tkivu 10 dana starih štakora u usporedbi s postupkom u odraslih nađeno Garoff et al. (Guroff et al., 1968).

Blizu podacima dobivenim za DNA moždane kore štakora Adams (Adams, 1966). Shereshevskii (1965) uočili su značajno smanjuje s dobi kromatina predloška aktivnost jetrenog tkiva u obliku bijele štakora in vivo. Manje izražen pad dobne u djelatnosti broja kromatina predloška tijela pronađenih u miševa Meynuoring (Mainwarring, 1968, 1969).

Prema Berdysheva i sur. (1976), u štakora kromatina jetre javlja jako izražen pad aktivnosti nekog kromatina predloška. Međutim, Samis i sur. (Samis et al., 1968) nije utvrditi dobne promjene sposobnost izoliranog kromatina jetre štakora bijele služi kao predložak za sintezu RNA. Tako kromatina koncentracija varira u rasponu od 15-puta, i RNA polimeraze - 20 puta.

Ne provrta „Ispis doba” i stopa ugrađivanja 14C obilježenog uracila u RNA u DNA ekstrakti usmjerene sinteze proteina bez stanica E. coli u prisutnosti DNP jetre mladih, zrelih i starih albino štakora (blok 1974a, 1974b).

U istom sustavu sinteza proteina od bakterijskih ribosoma u prisutnosti jetre kromatina starih štakora bila je viša nego u prisutnosti kromatina mladih koji se mogu odnositi na sintezu veći postotak dobne živjeli mRNA. Promjena sa starenjem spektra sintetizirane na DNA RNA je pokazano Cutler (Cutler, 1972) i Muradian (1977.).

Nađeno je da razina sinteze RNA izolirane jezgre jetre bijele štakora stanica u mediju s niske ionske jakosti i Mg2 + (m. E. U manifestacija aktivnosti ribosomske RNA polimerazom) opada s dobi, te u mediju s visokom ionske jakosti i Mn2 + (t e.. u pogledu matrice prikazuje podatke RNA polimeraze) smanjenje zrelosti do starosti nije zabilježen kada autentičan Najveća aktivnost na tri godine životinja.

Stoga se može zaključiti da je u starosti pada sintezu rRNA i uglavnom konzervirani sintezu mRNA (blok 1974a, 19746). Pod uvjetima u sintezi različitih frakcija vivo RNA u tkivu jetre štakora bijele otkriva izrazitiji opadanje (Tupchienko, 1972). Ove jeseni neravnomjerno izraženo u različite frakcije RNA.

Posebno značajno se smanjuje s brzine dobi novotvorina labilnih mRNA (D-RNA), m. E. Taj dio RNK koja je „služio” potrebe kernel (kromatina) stanice, a posebno je sudionik sazrijevanje i transport mRNA. U istoj studiji izvode Berthold smjer i Lim (Berthold, Lim, 1976).

Otkrili su da u mozgu na 3 dana starih mladunčadi štakora novo proizvedenih značajan dio obilježene RNA se prenosi iz jezgre u citoplazmu, dok u odrasloj (150 dana stare) štakora došlo je do intenzivne ažuriranje intranuklearnim RNA. Glavni dio obrade ribozomalnog RNA prekursor u mladih životinja usko vezan za prijevoz RNA u citoplazmu, dok je u štakora obrade odraslih prethodnika ribosomna RNA 28S i 18S jezgre protekao u mnogo intenzivniji.

Ovisiti o dobi i brzine sinteze i aktivnost A- i B-oblika RNA polimeraze stanica jetre jezgara Albino štakora (Silberman, Paskievich, 1976). Utvrđeno je da je RNA polimeraza A (nucleolar) - odgovoran za sintezu rRNA brže sintetiziranog u jezgri stanica jetre u ranoj odrasloj dobi (na primjer 3 mjeseca starosti), nakon čega slijedi padom na starosti- RNA polimeraze B (nukleoplazmično) odgovoran za sintezu mRNA Ona dostiže maksimalnu brzinu od sintezu istih 3 mjeseca starosti, a onda zadržava visoku razinu do starosti.

Aktivnost pročišćenih oblika RNA polimeraza varira s dobi neodinakovo- RNA polimeraza dostiže maksimalnu aktivnost u ranoj zrelosti uz naknadno pada na starosti- aktivnosti RNA polimerazu B ne mijenja s vremenom. To se poklapa s blok podataka u studiji et al. (1974a, 19746) smanjuje sa sintezom dobi rRNA, ali varira malo sintezu intenzitet mRNA.

Popravak i starenje

Za razliku od očiglednih razlika u moderne teorije starenja, mnogi od njih se temelje na pretpostavci da AGE modifikacija genetskog materijala - bitan faktor starenja. Mnoge vrste starošću promjenama genetske konstrukcije uređaja stanica može biti ekspresijski dobi nerepariruyuschihsya akumulacije DNA oštećenja.

Prema Burnet (Burnet, 1978), na temelju starenja je nakupljanje mutacija s povredama dobi popravak sustava i replikacije DNA. Po prvi put je ideja o važnoj ulozi popravka DNA poremećaja u razvoju procesa starenja je izražen u 1967. Aleksandar (Alexander, 1967). On smatra da je proces diferencijacije, u kojem su stanice postmitotičkog, zbog slabljenja popravak sustava.

S godinama, količina DNA oštećenja akumulira, ali na prvi pogled to ne utječe na funkciju visoko specijaliziranih stanica. Ukratko stupanj DNA fragmentacije postaje jasan, smanjuje sintezu RNA i stanice umiru. Na neki način, to može biti jedan od programiranog mehanizma stanične smrti. Ovaj koncept je široko razvijena Vilenchik et al. (1979).

Zanimljiv model starenja, na temelju diferencijalnih reparacija ponudio stitih (Ielding, 1974). Prema Ildingu, oštećenja popravak, uzrokujući mutacije može se provesti samo u onim DNA regijama koje su uključene u aktivnom transkripciji i procesa. fizički dostupna enzima, uključujući i reparacija.

Ovaj fenomen autor naziva diferencijalni naknadu, koja je, po njegovom mišljenju, imaju značajnu ulogu u procesu starenja. Zbog razlika u aktivnim popravak DNA regije diferencirane stanice nakupila znatno manje štete nego neaktivnih područja koje pokrivaju većinu genoma i fizički blokira većinu staničnog ciklusa.

Nereparirovannye oštećenje DNA neaktivnih kromosomske regije izazvati poremećaje replikativnu sintezu DNA i zato i - poremećaja staničnog ciklusa, staničnog ciklusa diobe i istezanja, kao i pojavljivanja kromosomskih aberacija. Ove lezije prije replikacije ne može dogoditi, jer u procesu DNK transkripcijskih neaktivnih dijelova ne može pročitati.

Aktivne regije DNA također mogu biti usmjereni štetne učinke, ali relativna uloga tih lezija nešto manje u početku, zbog relativno manjeg broja aktivnih mjesta u genomu u odnosu na neaktivne, a kao drugo, zbog repariruemosti takva šteta. Znači aktivnih i neaktivnih lezija DNA može biti različit za naknadno sudbine stanice.

Oštećenja na različite neaktivne regijama fenomenološki treba pokazivati sličan način, a populacija stanica koje nose takve štete će se pojaviti homogena, jer su sve te stanice sposobnost replikacije sa svim navedenim učincima će biti oštećena.

Tijekom vremena, lezije bi trebalo dovesti do nakupljanja u tkivu stanica s kromosomskih aberacija, a također povećava prosječno trajanje staničnog ciklusa, što je slučaj u stvarnosti. Oštećenje aktivnih mjesta DNA (aktivni geni) također mora igrati ulogu u procesu starenja, ali očito nije kao kada oštećeni neaktivnih gena.

Stanice s mutiranim aktivnih gena mogu akumulirati u staničnim populacijama samo ako su te mutacije ne smanjuju njihovu održivost, a onda to ne može uzrokovati štetu za promjenu funkcionalne značajke tkiva. Willer i Leti (Wheeler, Leti, 1974), u vezi slučajeva u kojima nema popravak stanica, imajte na umu: postoji osnovana pretpostavka da su sve stanice sisavaca normalno popraviti vlast.

Iznimka je stanice koje su izgubile sposobnost za popravak oštećenja DNA, što se očituje samo u posebnim sluchayah- kao iznimka, kao prvo, stanice mogu biti preranog starenja (progeroidnogo) organizma. Drugi izuzetak se odnosi na mitoze populaciju stanicama jajnika kineskog hrčka nakon intenzivnog izlaganja. Treći Iznimka može biti stanica u normalnom starenju.

Znači reparativna sustave bolesti starenja

Pogotovo svijetle vrijednost reparativnim sustavi za starenje očituje se u brojnim bolestima, gdje pacijenti budući da nema popravka ili oštećenja. Pokazano je da je koža fibroblasti bolesnika s ne-klasične Hutchinson-Gilford sindrom (takvi pacijenti obično brzo ostariti) imaju sposobnost da se spojite na oštećenu DNA lanca zračenja.

Ove diploidne stanice dobivene iz tkiva djece samo izvediv za devet generacija. Dok su pauze izazvane ljudskim diploidnih stanica iz zračenje vraćena u roku od 30 minuta nakon izlaganja, u stanicama tih bolesnika, oni se ne vrati na sve.

Preranog starenja, u ovoj bolesti, kao što su xeroderma pigmentosum, kada je slomljen ekscizija popravak sustava. Fibroblasti uzeti iz tih bolesnika manje prolaza od normalnih stanica. Oni se razlikuju u brzini popravka procese stanica normalnih ljudi.

Tako, kod zdravih ljudi reparativnim stanica odgovor proces traje 6 sati, stanice pacijenata je odloženim do 30 sati, bez postizanja razine normalnih reparativnim sinteze (Zhestyannikov, 1979. Vilenchik et al., 1980).

Postoje dokazi da su sustavi aktivnost repariruemyh stanica obično ovisi o dobi, iako postoje mješovite rezultate. S porastom dobi stanice njihovu sposobnost da se oporavim puno slabiji.

Tako, prelaženje najmanje kulturu humanih diploidnih stanica (trajanje inkubacije je oko 50 prolaza) postupno pada sposobnost smanjiti DNA od timin dimera formirane nakon UV zračenjem (Dubinin, Zasukhina, 1975). Zanimljivo je napomenuti da je koncentracija enzima uključenih u DNA oštećenja fotoreaktivacija ultraljubičasto embrija znatno veće nego u odraslih pilećih fibroblasta.

Pokazalo se da su miševi iz dugim redovima imaju stabilnije kromosome, dok kromosomu miševa s kratkim očekivano trajanje života (RV) manje stabilni (Curtis, 1964). U pasa koji žive mnogo dulje od miševa, intenzitet razvoja kromosomskih aberacija su znatno niže nego u miševa. Prema Cutler (Cutler, 1972), oštećenja pankreasa stanica određuje brzinu procesa i popravka DNA.

Rezultati njihova istraživanja stručne literature i podacima dopušteno Vilenchik (1970) sugeriraju da je učinkovitost popravka genetska oštećenja smanjuje sa starenjem i raznim stanicama u procesu programirane smrti diploidnih sojeva fibroblasta. Hart i Setlou (Hart, Setlow, 1974) pronašao korelaciju između veličine ekscizijom i dugovječnost.

Su pokazali da u normalnim reparativnim razine sinteze DNA u nekoliko vrsta sisavaca povećava nakon osvjetljavanja gušteraču, respektivno. Miš, hrčak, i krava humani je otkrivena magnitude odnos između sinteze popravak stanica i ekscizijom popravak DNA molekula po jediničnoj duljini.

Korelacija između aktivnosti ekscizijom i dugovječnost Hart i Setlou je postavljen za 7 vrsta sisavaca. Formiranje malignih tumora u starom tijelu može biti s obzirom na činjenicu da je starenje je povezano sa slabljenjem aktivnost stanica za popravak (Vilenchik, 1970).

Međutim, u literaturi postoje dokazi dovode u pitanje samu činjenicu ublažavanja popravak stanice sustave s dobi (Zhestyannikov, 1979). Dakle, u ljudskim diploidnih fibroblasta kasnije kanale oštećenja popravak DNA uzrokovane zračenjem i molekularnoj težini isto kao one mlađe stanice.

Smanjena razina sinteze popravak DNA pod UV zračenja može se promatrati samo u posljednjem odlomku prije potpunog prestanka rasta stanične kulture. Ovo smanjenje nije došlo za 2 prolaza prije toga, zaključeno je da se na temelju toga da je smanjenje ekscizija popravak nije glavni uzrok starenja humanih diploidnih fibroblasta (slikar i sur., 1973. do Clarkson, slikar, 1974).

Linije kulture humanih fibroblasta kože s normalnim osjetljivost na sunčeve svjetlosti nepredviđeni DNA brzine sinteze u stanicama starijih donora je bila identična s onom u mladih donatora na istom stupnju pasaža. Očito, popravak DNA pod UV zračenjem nema veze s procesom starenja u stanicama (Kawakita, 1972).

Usporedba DNA sedimentacije profili otkrila je da iako su veličine DNK izvađen iz neurona unutarnji zrnati sloj mali mozak psa smanjuje s dobi, starosti vezane uz učinak na kinetiku pauze složenih lanaca izazvanih zračenjem, to se ne objavi (Wheeler, Leti, 1974). To je u skladu s et cijene al. (Price i sur., 1971).

Međutim, autori koriste u eksperimentu životinje nisu stariji od 10 godina, dok su psi ove pasmine pasa u prosjeku žive 14 godina. Prema tome, nije jasno da li je popravak kapacitet DNK, gubitak je u završnoj fazi starenja. Nije moguće otkriti razlike u opsegu oštećenja oštećenja ili popravka u mladih i starih miševa.

Na temelju toga, Curtis (Curtis, 1964) smatra da su kromosomske popravak mehanizmi su aktivni, čak u vrlo starom tijelu. Stanična kultura fibroblasta i osobe s progerija bolesti Rotmunda-Thomson sindrom (povezane s preranog starenja) imaju kraće preživljavanje, iako imaju popravak DNA je isto kao da od normalnih fibroblasta (Yukas, 1971).

Dijelite na društvenim mrežama:

Povezan