Terapija Uloga apoptoze u razvoju ateroskleroze, ishemiju miokarda i serdechnoynedostatochnosti

rezime

Video: Patogeneza HSN.Evolyutsiya pogleda kao osnova za formiranje novih načina liječenja. Arutyunov gospodin P. 2013

Uloga apoptoze u razvoju ateroskleroze, myocardialischemia i zatajenja srca
Storozhakov GI, Uteshev D.B.

rezime

Pregled smatra ulogu programirane stanične smrti processesin nastanak ateroskleroze i ishemije miokarda anddevelopment srčane insuficijencije. Dokazi za developmentof apoptoze neuspjeh u ovoj patologiji prikazana. U triggermechanisms temeljne indukciju apoptoze u cardiomyocytesand glavnim načinima farmakološkog korekcije su underdiscussion.

Apoptozu ili smrt programmiruemayakletochnaya, prvo je opisan i J.Kerr sotrudnikamiv 1972 [1]. Ovaj proces je evolutionally razvili fiziološku razliku od nekroze smrti stanica mehanizam koji regulira staničnu mase i arhitekture mnogih tkaney.Izvestny četiri glavne karakteristike apoptoze:

• Smanjenje volumena apoptotiruyuscheykletki-
• kondenzacije i fragmentatsiyahromatina u ranim fazama apoptoze sa formiranjem tzv nazyvaemyhapoptoticheskih telets-
• apoptotiruyuscheykletki promjena membrana, što dovodi do njegovog priznanja fagotsitami-
• konjugacija apoptozas sintezu aktivnog proteina.

Dakle, apoptoza je smrt stanica, koja sadrži posredstvom programa geneticheskuyuili koji ne ovise o puskovogosignala prirode. Drugim riječima, urođenog apoptoza Gene Expression de-novo, te aktiviranje signala sami nisu smrtonosne dlyakletki.
Apoptoza je privukao pozornost kardiologa kao potentsialnyypatogenetichesky čimbenik u različitim kardiovaskularnim zabolevaniyah.Morfologicheskie znakove apoptoze pronađeni su u krvnim žilama, isto u miokardu kao odgovor na hipoksiju, okislitelnogostressa, reperfuzijske ozljede na ishemiju miokarda nakon miokarda izmeneniyahi u razvoju zatajenja srca.
Tablica 1. Popis glavnog induktor (aktivatora) apoptoza

Video: EACVI webinar o radioterapiju

Programmiruemayakletochnaya smrt sudjeluje u postnatalnom morfogeneze srčanog provodyascheysistemy: sinus i atrioventrikularni čvora, snop His, u razvoju paroksizmalne aritmije i provođenja abnormalnosti [2] .Apoptoz pacemaker stanice mogu igrati ulogu u nastanku vnezapnoykoronarnoy smrti. Trenutno protsessyapoptoza istražena u patogenezi prvobitno i ishemijske kardiomiopatije, aritmogeničnih desne klijetke displazija, odbacivanje transplantatapri operaciju ugradnje srčane premosnice. Najviše proučavao yavlyayutsyaapoptoticheskie obrađuje tijekom koronarne formiranja ateroskleroze.
Tablica 2. Popis glavnih ingibitorovapoptoza

Masivni kletochnayagibel uz nakupljanje lipida i stanica kolagena masa skopleniempenistyh, glatke mišićne stanice i makrofagi yavlyaetsyaodnoy glavne morfološke karakteristike ateroskleroticheskoyblyashki. U središtu tzv plakova izoliran nekroticheskoeyadro koji, kada ulceracija plaka je izvor tromboobrazovaniyas zatim ishemija ili infarkt. Do nedavno se vjerovalo da je uzrok smrti stanica unutar aterosklerotskih plakova yavlyaetsyapryamoe toksični učinak na stanice, kao što su svobodnyhradikalov nastaju tijekom lipidne peroksidacije [3] Međutim, u ovom trenutku ne može reći sa sigurnošću da je glavni doprinos ukupnom gubitku stanica tijekom aterosklerozevnosit apoptoza. Svi stanični elementi nalaze u ateroskleroticheskihblyashkah dožive programiranu smrt [4-6].
S sochetaniyaimmunogistohimicheskogo prinadlezhnostikletok morfološke metode identifikacije i specifični testovi na DNA fragmentacije obnaruzhenochen visok postotak apoptičnih stanica u ljudskom ateroskleroticheskihblyashkah in situ [7]. U područjima apoptotičnih plakova obogatili makrofaga, apoptoze indeks u rasponu od 10to 40%. Glatke mišićne stanice programirane smrti od 10-15%. Vrlo mali postotak apoptotičnih stanica prihodilsyana T- i B-limfocita i apoptoze potpuno odsutni među neytrofilov.Kak poznat, aterosklerotskog plaka je složena struktura, prolazi značajan razvoj tijekom metaboličkih, staničnih i morfoloških promjena. Dakle, naravno, bylipredprinyaty pokušava procijeniti apoptozu u otdelnyhmorfologicheskih komponente ateroma. Nađeno je da normalno apoptoticheskiyindeks medija koronarne žile se 3 + 1%, intime- 8 + 1%. U ateroma apoptotičnih indeks medij znachimone mijenja statistički (5 + 1%), dok je u intimi porasla gotovo 4 puta (34 + 5%) [8]. Glatkih mišićnih stanica podvrgavanja programmirovannoygibeli uglavnom lokaliziran u vlaknastog dijela plaka, WTO dok apoptotiruyuschie makrofagi dominirali u lipidobogaschennomyadre ateroma. To je dovelo do zaključka da je apoptoza gladkomyshechnyhkletok i druge komponente u aterosklerotskog plaka usloviyahgipoksicheskogo miokarda oba produktamispetsificheskih regulira gene i lokalne mreže citokina. Osnovnyeaktivatory i apoptoze inhibitori su prikazani u tablici. 1 i 2.
U posljednjih nekoliko godina, posebna pažnja istraživača u razvitiiapoptoza u infarkt hipoksije privukla protoonkogen c-myc.
Protoonkogen c-myc. To onkogena uchastvuetv proliferaciju glatkih mišićnih stanica i normalno i, očito, znatno pridonosi patologiji. Konkretno, podjela gladkomyshechnyhelementov u procesu razvoja ateroskleroze je c-myc-zavisimym.V nekim slučajevima, izraz c-myc kletokGo dovoljno za izlazak iz mirovanja proliferacijskih ciklus [9-11]. U stanice glatkih mišića izoliranih iz aterosklerotskog plaka, sadržaja c-myc-m RNKokazalos višim od normalnih stanica glatkih mišića [12].
Ishemije / reperfuzije, osobito u ranim fazama reperfuzije, kada je funkcija depressiyasokratitelnoy infarkta, ima više od 600% prirostH₂O₂[13]. Nadalje, kardiomiocitima se [14] i makrofaga [15,16] proizvodnju dušikova oksida i druge reaktivne vrste kisika koje se zna da su induktori apoptoze. Kada etomproiskhodit inhibiciju superoksid dismutaza, katelazy, glutation, stupanj tokoferol smanjuje, povećava peroksidacije okislenielipidov [17]. Drugim riječima, ne postoji oštra deficit organizmeantioksidantov koji može poslužiti kao polazište u razvitiiapoptoza kardiomiocitima. Kako objasniti prirodu apoptoze kardiomiotsitovneobhodimo razmotriti neke od rezultata istraživanja u oblastirenin-angiotenzinski sustav osobe. On je identificiran vtom uključujući ljudska tkiva atrijalnih, drugi tip retseptorovk angiotenzin-II [18]. Ova vrsta receptora izražen u embrionalnomperiode ali ne nastupa u vrijeme postnatalnog [19]. Kada se ponovno javlja ekspresija disfunktsiimiokarda drugog tipa receptora za angiotenzin-II [20]. Potonji su medijatori apoptoze [21, 22]. Više odnoyveroyatnoy uzrok apoptoze kardiomiocita je povysheniekontsentratsii u citosolu slobodnog kalcija.
Na kraju, kao aktivator apoptoze prakrinnogo kardiomiotsitovnelzya isključiti TNF. Povećana TNF-a odgovoran za otritsatelnyyinotropny učinak, kardiomiopatija, plućni edem. S druge strane, TNFTo je klasični induktor apoptoze. Stoga, ne možemo isključiti da postoji veza između TNF-apoptoze i disfunkcije miokarda zbog tog citokina [23].
Za stanice imeyuschihterminalnuyu diferencijaciju, a to uključuje kardiomiocitima, apoptoza nije tipičan. Međutim, kardiomiopatije, gipertrofiimiokarda i kronične srčane insuficijencije različitih etiologiichasto javlja progresivno smanjenje sposobnostilevogo kontraktilnost srca. I često se taj proces odvija u otsutstviikakih ikakvih znakova ishemije miokarda. Stoga, kao rabocheygipotezy objašnjava mehanizam kronične serdechnoynedostatochnosti to je bio korišten kardiomonocitne apoptoze. Ultrastrukturnyeissledovaniya cardiomyocytes u bolesnika s kardiomiopatije, gipertrofieyserdtsa i kroničnog zatajenja srca i zatajenja lijevog ventrikula eksperimentalnyemodeli jasno pokazali nalichiedegenerativnyh promjene kardiomiocitima u ovoj patologiji [24,25]. Elementi apoptoze kardiomiocita bilo konstatirovanyu pacijenata oboljelih od raka liječenih s kardiotoksičnim citostatici [26]. U kulturi neonatalnih kardiomiocitima štakora programmirovannayagibel stanice razvio pod utjecajem hipoksije [27]. Nadalje apoptozv ove uvjete, u kombinaciji s prekomjernom ekspresijom Fas receptora. Postupak Priispolzovanii microembolization sobaks koronarne arterije u kroničnog zatajenja srca (veličina frakcija vybrosa27 + 1%), pomoću elektronske mikroskopije i immunogistohimicheskogoissledovaniya nađeno da tip apoptoze stanica bylzafiksirovan ne samo graničnim lezije miokarda, nego u ovim područjima otdalennyhot miokarda. Međutim, općenito stanice nekroze zoni vstrechaemostapoptoticheskih neovisno histokemijskim pribor 3-4 puta fonovyyuroven. Normalno među cardiomyocyte apoptoza nije bio na žarišne lezije zaregistrirovan.Pri microembolization u području nastanka apoptozakardiomiotsitov bila 20 puta veća nego u udaljenim područjima miokarda [28]. U modelima ishemije (30 min) i reperfuzijom u srcu u techeniechasa R.Gottlieb et kunića. Pokazali smo da se u odgovoru reperfuzije ali nije ishemije razvija programmirovannayagibel kardiomiocitima [29]. Klinički značaj tih podataka sostoitv to, očito, kasno poslije infarkta smrt kardiomiotsitovimeet ne nekrotično i apoptotski prirodu.
Priroda stanične smrti u remodelirovaniyagipertrofirovannogo infarkt Ona ima niz specifičnosti vezanih za morfološke slike. Nedavna issledovaniiS.Yamamoto et al. otkriva povećana količina lizosomalnyhstruktur ventrikularne kardiomiocitima [30]. Visoka lizosomalnayai autofagotsitarnaya aktivnost uočena u zaraženim kardiomiocitima sugerira da je autodestruktivan proces tsitoplazmaticheskoydegeneratsii provodi pod nadzorom samokontroliruemogozaprogrammirovannogo autolize. Pokazalo se da proteolitički hronicheskiysamorazrushayuschy cardiocytes u pogođenim, iako nije povezana s tipičnim apoptotičnih morfologije jezgri ili citoplazmi, ali može dovesti do smrti cardiocytes gipertrofirovannogomiokarda kontrolirani. Propuštanje lizosomskih enzima (katepsini) i usilivshiysyaokislitelny stresa su u stanju prouzročiti tsitoplazmaticheskuyudegradatsiyu i djeluju kao aktivira apoptotski degradatsiiyader. Nejasno je odgovor na pitanje kvantitativnih sootnosheniiporazhennyh kardiomiocitima, koji su u ranoj fazi i tsitoplazmaticheskoydegeneratsii zapravo gube svoju jezgru do nastupleniyaee završnu fazu. uzorci ekscentrično gipertrofirovannogomiokarda veliki broj kardiomiocitima, soderzhaschihdegradirovannuyu DNK pronađen je nego u uzorcima koncentrično gipertrofirovannogomiokarda. To može biti pokazatelj različitim fazama serdechnoynedostatochnosti budući da je izrečena, a fatalna priekstsentrichnoy hipertrofija i blagi kada kontsentricheskoygipertrofii. Možete govoriti o izravnoj povezanosti vyrazhennostyuserdechnoy neuspjeha i broju mrtvih kardiomiotsitov.Avtoram studija nije uspjela otkriti apoptotski degradatsiyuyader elektronskim mikroskopom. Vjerojatno apoptozom degradatsiyayader su rijetke i / ili pukotina i bio je dovršen vrlo brzo.
Trenutno, uloga intenzivno proučavali kaspazau procesu programirane stanične smrti na neuspjeh razvitiyaserdechnoy. H.Yaoita et al. pokazala da Z-VaD-FMK, opći inhibitor kaspaze, može inhibirati kardiomiocitima protsessyapoptoza i infarkt miokarda područje u štakora in vivo podvergshihsyareperfuzii [31]. Nekoliko studija ukazuje uchastiikaspaz u procesu citokroma C oslobađanja tijekom hipoksije i kardiomiocitima induktsiiapoptoza [32-34]. U nedavnom rabotahbylo prikazana povećanje razine kaspaze i IL-ID u kardiomiotsitahbolnyh sa zatajenjem srca, uključujući i one s kardiomiopatija [35-37].
Farmakološka korekcija apoptoze u zatajenja srca.Trenutno dostupni farmakološka sredstva sposobnyeeffektivno inhibiciju kardiomonocitne apoptoze, indutsirovannyyrazlichnymi podražaja :. ishemije / reperfuzije, H2O2, TNFa itd Odnakoeti sredstva (ZVAD-FMK, SB 203,58 tisuća, PD 98.059, faktor insulinopodobnyyrostovoy, N-acetil-cistein) se uglavnom koriste u u eksperimentalnyhusloviyah. U tom smislu, neki izgledi su povezani sa studija dalneyshimklinicheskim karvedilol (1- [9H-karbazol-4-iloksi] -3 - [- (metoksi-xyphenoxy) etil-2-propanol), registrirao farmaceutsko "SmithKleine BeechamPharmaceuticals" pod trgovačkim imenom "Coreg®", Predstavlyaetsoboy lijek b-bloker svyrazhennoy nova generacija antioksidans i blage vazodilatator aktivnostyu.V provedena klinička ispitivanja karvedilol prodemonstrirovalznachitelnoe smanjuje smrtnost u bolesnika s serdechnoynedostatochnostyu. Mehanizam djelovanja anti-apoptotičke preparatayavlyaetsya ekspresije Fas suzbijanja-receptor na kardiomiocitima [38].
Na kraju pregleda, možete napraviti neke generalizacije ivydvinut brojnih hipoteza o ulozi apoptoze u apoptoze kardiopatologii.Esli se vidi kao alternativa diobe stanica, pružajući stanične homeostaze u vaskularnom zidu, a zatim dazheiskhodya od općih razmatranja, mora se pretpostaviti da apoptozuchastvuet u patogenezi ateroskleroze koronarnih žila to bi trebalo serdtsa.Pri apoptozu "posao" gotovo sve urovnyahprotsessa: mora eliminirati endotelialnyekletki oštećene krvne žile, izvadite premješten u unutrasnjeg gladkomyshechnyekletki, eliminirati lipida natovaren pjenaste stanice, itd I doista, u završnoj fazi evolucije ateroma, posebno jezgrom aterosklerotskog plaka, stanje smenyaetsyagipoplaziey hiperplaziju. Međutim, ne postoji aterosklerozaetogo početnim fazama razvoja. Drugim riječima, može se posumnjati obschuyunesostoyatelnost apoptozu kao ključan čimbenik u patogenezeateroskleroza. Stoga bi bilo logičan nastavak dopuschenietogo da postoji jedan mehanizam suzbijanje apoptozvseh stanica unutar organa ili organizma. I ovaj propust mehanizmdaet ateroskleroze. Također, ovi nedostaci se javljaju i prirazvitii zatajenja srca u gipertrofirovannogomiokarda. Može se pretpostaviti da je osnova za ovu laž narusheniyamikrookruzheniya stanica dovode do inhibicije apoptoze u većini svih strukturnih elemenata vaskularnog zida i miokarda.Odnako iu tom slučaju potrebno je da se spriječi prisutnost jednog universalnogomehanizma kontrolira apoptoze u raznim stanica gistologicheskoyprinadlezhnosti. Neke mogućnosti daljnjeg korrektsiinesostoyatelnosti apoptoze kardiopatologiyah svyazanys primjenu mogu biti inhibitori niskomolekularni kaspaze.

reference:
1. Kerr J.F.R., Wyllie A.H., Curne A.R. Apoptoza: osnovni biološki phemomenon s širok implikacije intissue kinetike // Br J Cancer 1972- 26 (2): 239-57.
2. James T.T. Normalne i abnormalne consequencesof apoptoze u ljudskom srcu: od postnatalne morphogenesisto paroxismal aritmija // Circulation 1994. do 90: 556-73.
3. Esterbauer H., Wang G, H Puhl lipida peroxidationand svoju ulogu u arterioskleroze // Br Med Bull 1993- 49: 566-76.
4. Araki S., Shimada Y., Kaji K. et al. Apoptosisof vaskularnih endotelnih stanica, fibroblasta faktor rasta deprivacije // BiochemBiophys Res Commun 1990. 168: 1194-200.
5. Bennet M. R., Evan GI, Newby A.C. Deregulatedc-myc onkogena blokova vaskularnih glatkih mišićnih stanica inhibitionmediated heparinom, interferon mitogen omotača i cikličkih nucleotideanalogues inducira apoptotu dubine stanica // Circ Res 1994. do 74: 525-36.
6. Reed V.C., Hardwick S J., Mitchinson M.S.Fragmentation DNA u P388D1 makrofagima izloženi oxidisedlow gustoće lipoproteina // FEBS Lett 1993- 332: 218-20.
7. Han D.K.M., Haudenschild C.C., Hong U.K.et al. Dokazi za apoptozu u ljudskim ateroskleroze i kod Arat ozljede krvne žile Model // Am J Patol 1995- 147 (2): 267-77.
8. Geng Y.J., Ubby P. Dokazi Apoptosisin Advanced ljudska ateroma. Ko-lokaliziranje s Interleukin-IP-ConvertingEnzyme // Am J Pathol 1995- 147 (2): 251-66.
9. Evan GI, Wyllie A.H., Gilbert C.S. et al.Induction apoptoze u fibroblastima c-myc proteina // Cell 1992-69: 119-28.
10. Evan G., T. Littlewood uloga c-myc u cellgrowth // Curr Opin Gouct Dev 1993- 3: 44-9.
11. Kretzner L., Blackwood E., Eisenman R. Mycand Maks posjeduju različita transcriptionfl aktivnosti // Priroda 1992-359: 426-9.
12. J. L. Parkes, Cardell R. R., Hubbard F.C.et al. Kulturan ljudski atherosclerotie kuge glatkih mišića cellsretain pretvarajući potencijal i pokazati povećanu expressionof myc protoonkogena // Am J Patk 1991. do 138: 765-75.
13. Siezak J., N. Tribuiova, Pristacova J. et al. Vodikov peroksid Promjene u ishemijskog i reperfuzira Heart.Cytochemistry i biokemijskih i X-Ray mikro analizu // Am J Pathol1995- 147 (3): 772-81.
14. Shindo T., Ikeda U., Ohkawa F. et al. Sinteza Nitricoxide na kardijalne miocite i fibroblasta od inflammatorycytokines // Cardiovasc Res 1995- 29 (6): 813-8.
15. Albina J.E. Cui S., Mateo R.B. et al. NitricOxidi - Medeated Apoptoza Murine u makrofagima Peretoneal // J. Immunol 1993- 150 (II): 5080-5.
16. Beckerman K.P., Rogers H.W., Corbett J.A.et sur. Otpuštanje dušičnog oksida u T-stanica neovisan Pathwayof aktivacije makrofaga // J Immunnol 1993- 150 (3): 888-95.
17. Hill M.F., singal P.K. Antioksidans i oxidativestress mijenja Neuspjeh se, nakon infarkta miokarda inRats // Am J Patol 1996- 148 (1): 291-300.
18. Yamada T., Horilichi M., Dzau V.Š. AngiotensinII tip 2 - receptor posreduje programirane smrti stanice // Proc NatAcad Sci (USA), 1996. 93 (1): 156-60.
19. Dzau V. J., M. Horiucbi Differentiai expressionoi podtipove andiotensin receptora u miokardu: hipotezu // EuropHeart J 1996- 17: 978-80.
20. Massaeri H., Pierce G. N. Uključivanje oflipoprotein, slobodni radikali i kalcija u kardiovaskularnih diseaseprocess // Cardiovasc Res 1995- 29 (5): 597-603.
21. Oralni N., S. Kapadia, Nakano M. et al. Tumornecrosis Faktor alfa i pada ljudskom srcu // Clin Cardiology1995- 18 (Suppl IV.): 20-7.
22. Herskowitz A., Choi G., Ansari A.A. i al.Cytokins mRNA u miokardu postishemički Protok krvi // AMJ Pathol 1995- 146 (2): 419-28.
23. Watschinger B., Sayegh M.N., Hancock W.W.et al. Up-Uredbom endotelina 1 mRNA i peptid Expressionin Rat kardijalnih alografta s odbijanjem i ateroskleroza // AMJ Patk 1995- 146 (5): 1065-72.
24. Sabbah H., Sherov V.G., Riddle M. et al. Mitichondrial abnormalnosti u miokardu pasa s chronicheart zatajenja // J Mol Cell Cardiol 1992.-24: 1333-47.
25. Sharov V.G., Sabbah N. H., H. et al Shimoyama. Abnormalnosti kontraktilnih strukture u miable myocytesof u nedostatku // J Mol Cell Cardiol 1994. do 43: 287-97.
26. Hickman J.A. Apoptoza izazvana anticancerdrugs // metastaza raka Rev 1992.-II: 121-39.
27. Tanaka U., Ito H., Adachi, et al. Hypoxiainduces s engances ekspresije Fas antigen glasnika RNAin uzgojene novorođenim štakora cardiomyocytes // Circul Res 1994. do 75 (3): 426-33.
28. Sharov V.G., Sabbah N. H., H. et al Shimoiama. Dokazi Cardiocyte apoptoze u miokardu nepridržavanja Psi withChronic srce // Am J Patk 1996- 148 (1): 41-9.
29. Gottlieb R.A., K.O. Burleson, Kjoner R.A.et al. Reperfuzija injiury inducira apoptozu u kunića kardiomiocitima // J Clin Invest 1994. do 94: 1621-8.
30. Yamammoto S. Sawada K., H. Shimomura, KawamuraK, James T.T. O prirodi stanične smrti tijekom pregradnja ofhypertrophied ljudskog miokarda // J Mol Cell Cardiol 2000. do 32: 161-75.
31. YAOTTA H., K. Ogawa, K. Maehara, MaruymaY. Prigušenje ishemije / reperfundira ozljede u štakora caspaseinhibitors // Circulation 97: 1998- 276-81.
32. De Moissac D., Guervich R.M., Zheng H, singal P.K., Kirshbaum L. A. Aktivacija kaspaze i mitochondrialcytochrome C otpuštanje tijekom hipoksije posredovanu apoptozu adultventricular miocita // J Mol Cell Cardiol 2000. do 32: 53-63.
33. Malhotra R., Brosius FC III. Glukoza uptakeand glycolises smanjuje hipoksiju-inducirana apoptoza u uzgojene neonatalrat kardijalne miocite // J Biol Chem 274 1999-: 12.567 do 75.
34. Yue T. L., Ohlstein E.H., Ruffolo R. R. Jr.Apoptosis: potencijalna meta za otkrivanje roman therapiesfor kardiovaskularnih bolesti // Trenutna mišljenje u kemijskoj biology1999- 3: 474-80.
35. Bristow M.R. Faktor nekroze tumora i cardimyopathy // Circulation1999- 97: 1340-1.
36. Colucci W.S. Apoptoza u srcu // NewEngl J Med 1996- 335: 1224-6.
37. Olivetti G., Abbi R., Quaini F. et al. Apoptosisin failling ljudsko srce // Novi Engl J Med 1997 336: 1131-41.
38. Yue T.L., Ma X.L., Wang X. et al. Possibleinvolvement stresa-aktivira protein kinazu signalne pathwayand ekspresije fas receptora kod prevencije ishemički inducedcardiomyocute apoptoze pomoću karvedilol // Circ Res. 1998- 82: 166-74.