Onkologiya-

V.M.Moiseenko

Im.prof.N.N.Petrova institut za rak, St. Petersburg

URL
Monoklonska antitijela uz ex vivo kultiviranih limfocita infiltriranih u tumor (TIL) i limfokinima aktivirane stanice ubojice (LAK) postupci su pasivni imunoterapija zlokachestvennyhopuholey (Rosenberg S., 1997).

Porijeklo pasivna imunoterapija vodi od krajnjeg XIX kogdavpervye stoljeća difterije seruma dobiven je zatim zheona se koristi za liječenje bolesnika s malignim tumorima (Hericourt i Richet) (Tablica 1). Međutim, zbog djelovanja otsutstviemprotivoopuholevogo interesa u korištenju ove metode postepennougas.

Početak moderne fazi korištenja monoklonskih antitelv Clinical Oncology je pokrenut radni D.Pressman, L.Korngol (1953). Autor navodi i potkrijepiti Ideja ispolzovaniyaantitel djelovati na tumorske stanice, uključujući opredeleniyalokalizatsii metastatskim osteosarkom. Široko ispolzovanieetogo Metoda je otežan zbog tehnološkog trudnostyamiv dobivanje monoklonskih protutijela u dovoljno kolichestvah.Eto postalo moguće tek nakon što je revolucionarni radi G.Kohler, C.Milstein (1975), koji je razvio rekombinantni gibridomnuyutehnologiyu proizvodnju monoklonskih antitijela koja izrađene dostupnymiantitela u terapeutske količinama. Za ovu razvoja avtorypoluchili Nobelove nagrade. A već 1979. godine L.Nadler i al.byli liječi prve pacijente. Od tada, tisuće pacijenata primili tretman zlokachestvennymiopuholyami monoklonskih protutijela (MultaniP., Grossbard M., 1998).

Tablica 1.
Povijest istraživanja monoklonskih antitijela

kraj XIX stoljeća 1895	proizvodnji difterije seruma syvorotkiispolzovanie za liječenje pacijenata oboljelih od raka (Hericourt i Richet)
početak dvadesetog stoljeća	detekcija antiserumi specifičnosti i primjena pojam "antitijelo" (P. Erlich)
1953	ideja korištenja / t za lokaliziranje metastatskog osteosarkome (Pressman D. et al.)
1975	Razvoj tehnologije za dobivanje / t u dovoljnim količinama (Kohler, Milstein) Početi koristiti / m za dijagnostičke svrhe

Sada je poznato tri klase citotoksične monoklonalnyhantitel. Prvorazredni sadrži nekonjugirani kotoryesami antitijela sposobna ubijanju tumorskih stanica. Druga dva klassapredstavleny protutijela konjugirana s izotopima i toksina (konjugirana protutijela).

Tipična antitijela imunoglobulina, a sastoji se od (chetyrehtsepey dva laka i dva teška) i ima konstantan i gipervariabelnyydomeny. Konstantna domena antitijela pričvršćen na Fc-limfocita retseptorutsitotoksicheskogo i hipervarijabilnog područja za sootvetstvuyuschemuantigenu.

antitumorski učinak monoklonskih antitijela dostatochnoslozhny mehanizam obuhvaća sljedeće elemente (Jungans R.P. et al, 1996):

citotoksičnosti ovisne o komplementu
antitijelo-ovisna stanična citotoksičnost
AB2 cjepiva
fagocitoza (aktivirati makrofage)
blokada receptora (antiretseptory)
apoptoza
unutarstanični učinke.
prva tri su najvažnije mehanizam. Kada realizatsiikomplement ovisna citotoksičnost antitelomantigena nakon vezanja na površinu tumorske stanice mnogoetapnayasistema aktivira komplement. Protein C9 zadnja faza načinjen može tvoriti rupu u bazalnoj membrani stanica chtov konačno dovodi do njegove smrti. drugo antitijelo citotoksičnosti ovisne važan mehanizmomyavlyaetsya. Tako je njihova monoklonalnoeantitelo hipervarijabilna domena se veže za sootvetstvuyuschimantigenom na površini tumorskih stanica, i konstantne Fc receptora domenoms citotoksični limfociti, tzv "ubica".Poslednie mogu sintetizirati i izlučuju proteine ​​- perforines (protein sličan komplementarnog sustava C9) i serin proteaze koji oštećuju stanične membrane.

Treći važan mehanizam antitumorsko djelovanje monoklonalnyhantitel je takozvani mehanizam AB2 cjepiva. To realizuetsyapri upotreba monoklonskih antitijela sadrže heterologni (obično mišju) protein. Nakon uvođenja obrazuyutsyaantiidiotipicheskie antitijela sposobna za vezanje na poverhnostnymopuholevym antigena i drže jedan od navedenih mehanizmovtsitotoksichnosti.

Unatoč jednostavnosti koncepta pomoću monoklonskih antitelpri malignih tumora, problem je daleko od polnogorazresheniya iz sljedećih razloga:

Biokemijska i biološka nestabilnost monoklonskih antitijela zahtjeva skladištenje i transport posebno temperaturnyhusloviyah
Farmakokinetika težine antitijela (ekstravazalnog diffuziyai slabe penetracije antitijela u tumor immunnyhkompleksov brza promjena na površini stanice)
imunogenost mišjih monoklonskih protutijela
Tumor heterogenost i specifičnost antitijela.
Najvažniji čimbenik koji sprječavaju učinkovite ispolzovaniyumonoklonalnyh antitijela heterogeni tumor massyi imunogenost antitijela. Tumor heterogenost znači chtodaleko nisu svi tumorske stanice mogu sadržavati antigen protivkotorogo ovo specifično protutijelo usmjereno. Osim toga, vsledstviegeneticheskoy nestabilnost u stanicama tumora često proiskhodyatmutatsii, uključujući one koji se odnose na površinu antigena. Vrezultate stanice lako "gaćice" terapevticheskogodeystviya ovim monoklonsko protutijelo. To je a priori ne pozvolyaetobespechivat 100% efikasnosti prilikom korištenja monoklonalnyhantitel je razlog njihov glavni paradoks: glavni dostoinstvoantitel - njihova specifičnost, no specifičnost antitijela, tumorske stanice imaju bolsheshansov bi se izbjeglo njihovo djelovanje (Jungans R.P. i sur, 1996.).

Još značajan nedostatak monoklonskih antitijela yavlyaetsyaimmunogennost, tj formiranja kao odgovor na njihovo neytralizuyuschihantitel primjenu. To se događa u 75% bolesnika s uvođenjem stranog (obično miš) proteina. Naknadne uprave preparataon odmah neutralizirani i time smanjuje njegovu učinkovitost.

Trenutno se napori kako bi se poboljšala effektivnostiterapii monoklonska protutijela. Prije svega to povyshenieih biološku aktivnost. Najviše obećava u ovom planeschitaetsya proizvodnju dvostruko specifičnih antitijela. Bispecifično antiteloodnim rame hipervarijabilna domena poverhnostnymantigenom veže za tumorske stanice antigena, a drugi s retseptoromT stanica, koje osigurava intimni kontakt.

Drugi način da se poveća učinkovitost monoklonskih antitelyavlyaetsya smanjili imunogenost. Da to ide preko genetskog inženjeringa i slozhneyshihmetodov giperhimernye himerne (humanizirana antitijela) s različitim omjerima mišjih i ljudskih antitijela belka.Himernoe sadrži mišju 30-35% i 65-70%, u chelovecheskogobelka giperhimernom (humanizirano) soderzhaniechelovecheskogo Protein antitijela dostigne 90%, i miš je samo 10%. U rezultatechastota nastajanje neutralizirajućih antitijela kao odgovor na vvedenieetih nadograđena antitijela smanjuje od 74% u slučaju myshinyhdo 46% - 4%, a kimerni - (giperhimernyh humanizirana antitijela).

Liječenje monoklonskih antitijela su općenito dobro perenositsyabolnymi i učestalost nuspojava nije usporedivo s kemoterapijom analogichnympokazatelem (tablica 2).

Najveći problem je anafilaktički reakcija. Iako učestalost ne prelazi 1,8%, rizik od njihova nastanka zahtijeva tschatelnogomonitoringa pacijenata kod svakog davanja lijeka.

Tablica 2.
Učestalost nuspojava u liječenju mišjih monoklonskih antitelomPanoreks (Ruethmuller G. et al., 1994)

nuspojave	Panoreks (n = 183)
proljev mučnina groznica bolovi u trbuhu povraćanje anafilaktičke reakcije	15% 9% 8% 7% 7% 1,8%

Trenutno, velika skupina monoklonskih protutijela na površinske antigene razlichnyhopuholevyh prolazi preklinička i klinicheskieispytaniya. Najviše studirao u solidnim tumorima su panoreksi gerseptin.

Panoreks je mišja monoklonska protutijela 17-1A protivpoverhnostnogo adenokarcinom antigen. Ovo je izraženo antigen naiboleechasto tumora debelog crijeva. U Njemačkoj doktoromG.Reuthmuller i dr. (1994) randomizirano issledovanies bio je procijeniti djelotvornost lijeka kada panoreks adyuvantnomispolzovanii nakon operacije u bolesnika s metastatskim karcinomom obodochnoykishki regionalni limfni čvor (Vojvodin C), a zatim EST veliki rizik od recidiva. Pacijenata studije vklyucheno189, i 99 od kojih je primio intravenski vvedeniypanoreksa pet i 90 pacijenata u kontrolnoj skupini. Kao pokazali7-godine rezultati (Reuthmuller G.et al., 1998) koriste panoreksapozvolilo smanjuje za 32% broj umrlih od raka (P<0,01), на23% число рецидивов заболевания (P< 0,04) и частоту отдаленныхметастазов (P=0,004). При этом влияния панорекса на частоту местныхрецидивов отмечено не было (Р=0,65), что вполне понятно, так какпоявление местного рецидива связано с техническими погрешностямиоперативного лечения. Эти данные позволили авторам констатировать,что адъювантная терапия препаратом панорекс у больных раком ободочнойкишки Duke`s C позволяет увеличить на 1/3 показатели общей и безрецидивнойвыживаемости, причем эффект сохраняется в течение 7 лет (ReuthmullerG. et al.,1998) (рисунок 5,6). Следует подчеркнуть, что подобнаяэффективность панорекса сопоставима с эффективностью химиотерапиипо схеме 5-фторурацил + лейковорин, применяемой во всем мире,однако, несомненно предпочтительнее с точки зрения токсичности(таблица 2).

Lijek panoreks registrirani i odobreni u Njemačkoj klinicheskogoispolzovaniya. Trenutačno klinicheskoeissledovanie velikoj skali (preko 3000 bolesnika), koji uspoređuje panoreksi panoreks + kemoterapije sa standardnom kemoterapijom 5-fluoruracilom + leukovorina.

Drugi monoklonalno antitijelo lijeka rezultati primeneniyakotorogo raka dojke su osjećaj kongressaAmerikanskogo društvo onkologa (ASCO) u 1998, yavlyaetsyagerseptin. Gerseptin je humanizirano anti monoklonalnoeantitelo transmembranski protein rostaHer2 receptora faktora ili c-erbB2. Normalna funkcija tih receptora i njihove ligandyneizvestny, ali je povećao njihov izraz je promatrana u 25-30% opuholeyi je znak vrlo agresivno, naravno i lošom prognozom, koja je neizravni dokaz o umiješanosti tih receptora u regulirovaniirosta. Smatra se da povećana ekspresija može povećanu svyazanas u prenošenju signala u odsustvu liganda. HER2, uz receptor faktora rasta epiderma (EGFR) i retseptoramitrombotsitarnogo faktora rasta (PDGFr) pripada obitelji tranmembrannyhretseptorov.

M.Cobleigh et al. (1998) predstavljena rezultati lecheniya213 pacijenata oboljelih od raka dojke otpornih na standardne terapii.U svi pacijenti povećanom ekspresijom HER2-neu. U rezultatelecheniya gerseptinom u 44 bolesnika (21%) su snimljeni obektivnyelechebnye učinaka, 8 bolesnika (4%) i puni regressopuholi 36 pacijenata (17%) s djelomičnim redukcije razmerovmetastazov više od 50%. U isto ljekovito djelovanje trajanju harakterizovalisbolshoy (medijan trajanja odgovora 8,4mesyatsa), a prosječna životni vijek bolesnika bila 13mesyatsev. gerseptinom toksičnost liječenja bila je niska, a stroža 2 213 bolesnika liječenje je prekinuto zbog toga. Naiboleeznachimoy je kardiotoksi. Smanjena kontraktilnoysposobnosti miokarda (LVEF) zabilježeno je u 9 bolesnika, a na 6 onosoprovozhdalos kliničkih znakova zatajenja srca.

Još jedna studija o gerseptina i predstavlennymna istom kongresu je rad D.Slamon i dr. (1998). Etorandomizirovannoe komparativna studija kemoterapije i kemoterapije immunoterapiigerseptinom kao što sam liniju u bolesnika s dojke zhelezy.V studiju uključeno 469 bolesnika s uznapredovalim ekspressieyHer2-neu. Kao što su bolesnici primili kemoterapiju, taksola ilidoksorubitsin + ciklofosfamid. Rezultati su prikazani u tablici 3.

Kao što se vidi iz tablice terapijski učinci učestalost i vrijeme da progressirovaniyaokazalis značajno veća u bolesnika koji primaju kemoterapiju-immunoterapiyupo u usporedbi sa samo kemoterapijom. Vrlo je važno da effektivnostilecheniya rast nije popraćeno povećanjem učestalosti strana toksicheskihreaktsy. Najznačajniji komplikacija, kao što je na issledovaniiM.Cobleigh i sur. (1998), bio je kardiotoksičnost. To zaregistrirovanau 18% pacijenata koji primaju samo doksorubicin + ciklofosfamid + gerseptin i 2% taksol + gerseptin, u usporedbi s 3% nakon doxorubicina + ciklofosfamida 0% nakon taksola. Ovo istraživanje uvjerljivo prodemonstrirovalotselesoobraznost kombinacijom kemoterapije i pasivne immunoterapiimonoklonalnymi antitijela kod pacijenata s rakom dojke povyshennoyekspressiey HER2-neu.

Tako, dostupni klinički podaci pokazuju da pasivno imunoterapiju s monoklonskim antitijelima bolnyhsolidnymi tumora neosporan učinkovitost, neredkosopostavimoy s učinkovitošću kemoterapija. Spektar eotoksichnosti ne mogu usporediti s drugom. Ova činjenica ne znači da je pasivna imunoterapija je alternativa kemoterapiji u narednim godinama će ga zamijeniti. S druge strane, racionalna metoda sochetanieetih značajno proširuje mogućnosti moderne lekarstvennogolecheniya i čini ga učinkovitijim.

Tablica 3.
Randomizirano istraživanje kemoterapije + Herceptin pacijente s rakom dojke s povećanom ekspresijom HER2-neu (Slamon D. et al., 1998)

	Broj B-vladinih	Vrijeme do progresije (mjeseci).	Frekvencije terapijski učinak (CR + PR) (%)	Učestalost nuspojava (%)
CT	234	5.5	36.2	66
HT + T	235	8.6 *	62,0 **	69
AS	145	6.5	42.1	71
AC + D	146	9.0	64,9	68
T	89	4.2	25,0	59
T + G	89	7.1	57,3	70

P<0,001- ** P<0,01
Xm himioterapiya- T- gertseptin- AC - doksorubicin plus ciklofosfamid;
T-taksol

REFERENCE:

Rosenberg S. A. Načela upravljanja raka: biološka therapy.In: Cancer: Principles & Practice of Oncology, Fifth Edition uredio Vincent T. DeVita, Jr. Doktor medicine, Samuel Hellman, M. D., StevenA. Rosenberg, M. D. Ph.D.- Poglavlje 1, str 349-373 Lippincott-RavenPublishers, Philadelphia 1997.

Reporter D. L. Korngold in vivo anti-Lokalizacija Wagnerosteogenic sarkoma antitijela. Rak 6: 619-623, 1953.

Kohler G., Milstein C. Kontinuirane kulture fuzioniranih stanica koje secretingantibody u predodređena specifičnošću. Nature 256: 495-497, 1975

Nadler L., Stashenko P. R. Hardy et al. Seroterapije od patientwith monoklonalno antitijelo usmjereno protiv humanog limfoma-associatedantigen. Cancer Res 40: 3147-3154, 1980

Jungans R.P., Sgouros G., Scheinberg D. antitijela-based immunotherapiesfor raka. - U: Rak kemoterapije i biotherapy, 2. edit./ed. Bruce Chabner i Dan Longo. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1996, pp.655-689

Ruethmuller G. Schneider-Gadicke E., Schlimok G. et al. Randomizedtrial monoklonskog protutijela za pomoćnu terapiju resectedDuke`s C kolorektalnog karcinoma. Lancet 1994- 343: 1177-83

Ruethmuller G., E. Holz, Schlimok G. et al. Monoklonsko antibodytherapy za resected Vojvodin C raka debelog crijeva: Sedam godina outcomeof je multicentrično randomizirano suđenja. JCO, vol.16, 5, 1998: pp.1788-1794

Multani P., M. Monoklonalno antitijelo Grossbard bazi therapiesfor zloćudnih bolesti hematološkog sustava. JCO, vol.16, 11, 1998: pp.3691-3710

Cobteigh M. A., Vogel CL, Tripathy D. i sur. Djelotvornost i safetyof Herceptin (humanizirano anti-Her2 antitijelo) u jednom agentin 222 žene s povećanom ekspresijom HER2 koji recidiva nakon chemotherapyfor metastatskog karcinoma dojke. Proc. ASCO, 16-19 svibnja 1998, vol.17, p.97a (abst.376)

Slamon D., B. leyland-Jones, S. Shak et al. Dodavanje Herceptina (humanizirano anti-Her2 antitijelo) u prva linija kemoterapije forHer2 hipereksprimira metastatskog karcinoma dojke izrazito increasesanticancer aktivnosti: randomizirano, multinacionalnom pokusu kontroliranom fazi III. Proc. ASCO, 16-19 svibnja 1998, vol.17, p.98a (abst.377)