Onkologiya-

IA Baldueva

VCO onkologiju Instituta. prof. NN Petrov, Ministarstvo zdravstva, u St.-Petersburg

izvor RosOncoWeb.Ru

"Cjepiva - metoda se temelji na upotrebi kompleksa antigenaili antigena, sa ili bez pomoćnih tvari za odgovor modulyatsiiimmunnogo" (Restifo N., Sznol M., 1997). Ova metoda aktivnoyspetsificheskoy imunoterapija, koja se temelji na stimulaciji immunnogootveta pacijenta o vlastitom tumora. Cijepljenje (tumor cijepljenje) s karcinomom mogu se koristiti zajedno s pomoćnim sredstvom (nakon hirurgicheskogolecheniya u odsutnost klinički udaljenih metastaza) i medicinske svrhe (u slučaju širenja tumora).

Brojni radovi posljednjih desetljeća prikazani chtopri malignih tumora imaju adekvatan imunološki otveta.Eto može biti zbog nekoliko razloga:

1) Nedostatak imunogenosti tumora / opuholeasotsiirovannogoantigena;
2) sposobnost da inducira tumor lokalnu ili sistemsku imunosupresiju (IL-10, transformirajući faktor rasta rosta-?, Faktor rostaendoteliya posude, itd) sa smanjenjem aktivnosti T-limfocita .;
3) mehanizma povrede izvještavanja opuholeasotsiirovannogo antigen.
U 70 godina prošlog stoljeća, Hewitt i sur. (1976) je bio vyskazanopredpolozhenie tom eksperimentalnim tumorima u linearnom zhivotnyhv većini slučajeva se ispostavi da nisu djelotvorniji. Rezultatyklinicheskih Istraživanje je također pokazalo da su tumori u chelovekamalo drugačiji od normalnih tkiva. Posljednja obstoyatelstvomozhet djelomično objašnjava nedostatak učinkovite aktivaciju immunnoysistemy. Prema tome, zaključiti da je formuliran imunološki intervenciju u neoplastičnog procesa yavlyayutsyamaloperspektivnymi. Nakon toga u studijama van Pel i blagodat (1982) u mišjim modelima su pokazala da zaštitni imunološki otvetmozhet biti inducirana protiv "neimunogeni tumori"I nedostatak imunogenosti je zbog uskoro nesposobnostyuopuholi aktiviraju imunološki sustav od svojih nedostatak poverhnostiopuholevyh antigena. Ova opažanja su zatim podtverzhdenyna neimunogeni tumori kod eksperimentalnih životinja drugih vrsta, gdje se pomoću manipulacije imunološkog sustava (drugim riječima -vaktsinatsy) se pokazalo da tumorski antigeni prisutstvuyuti na neimunogenih tumora, i može se učinkovito stimulirovatimmunnuyu sustav za uklanjanje tumora. Ovi podaci, očito, može se primijeniti na ljudske tumore. Tako, sve tumor može biti osjetljiv na immunologicheskomuvmeshatelstvu (Boon, van der Bruggen 1996., 1996. S. Rosenberg, 1999).

Kliničke studije o aktivnom specifičnom immunoterapiibolnyh s tumorima različite lokalizacije se održati u nastoyascheevremya u svim centrima raka. Objekti issledovaniyayavlyayutsya cjepivo na bazi autolognim ili alogeničnim ne modifitsirovannyhi modificirane tumorske stanice polivalentnyevaktsiny sinteze vakcine na temelju dendritične stanice i drugi.

Poznato je da slobodni (nevezane) antigen ne prepoznaje B limfociti, čak i ako se te stanice ekspressiruyutretseptory odgovarajući antigen. Za initsiirovatimmunny odgovor, antigen mora biti predstavljen poverhnostiantigen-prezentirajuće stanice u kontekstu HLA molekula i drugih površinskih vassotsiatsii s molekularnim strukturama (ko-stimulator, adhezije i dr.). Taj događaj opredelyayuschimkak na stimulaciju T-stanica i formiranjem učinkovite immunnogootveta (Guinan E., 1994). T stanice "memorija" initsiirovatimmunny može odgovoriti u kratkom vremenu u interakciji sa stanicama razlichnymiantigen-predstavljanje (B-stanice, makrofagi, dendritnyekletki), od kojih je dendritičke stanice (DC) su u stanju induktsiipervichnogo nepraymirovannymi odgovor T-stanica. Glavni svoystvamDK uključuju:

1) jedinstvenu sposobnost da prikuplja T stanica na svojoj najvišoj rezultat vlastitog poverhnostiza izraz glavnogokompleksa histokompatibilnosti molekule klase II (HLA-DR, -DP i -DQ) i molekulI klase;
2) sposobnost izražavanja tijekom sazrijevanja CD80 molekulu CD86i CD40, koji aktivira odgovarajuće ligande na T kletkah- CD28, CTLA-4 i CD40L;
3) sposobnost da se dobije broj citokina, uključujući interleukin-12 koji povećava imunološki odgovor uslijed "smjerovi"T staničnu diferencijaciju putovi za T-pomoćne prvog tipa;
4) sposobnost za hvatanje topljivih antigena putem endocitoze;
5) prisustvo učinkoviti mehanizmi obradu (obradu) kompleks proteina u imunogenskih peptida;
6) sposobnost da igra ulogu diferencirana u timusu: inducira toleranciju na tkiva s vlastitim antigenima pomoschyuudaleniya razvoju autoreaktivnih T-staničnim klonovima, i drugi.
Istraživanja su pokazala da je broj DC u tijelu bolesnika zlokachestvennymiopuholyami smanjiti, a oni su funkcionalno neispravan. DC izolirane iz periferne limfoidne i nelimfoidna periferne krvi tkaneyi obje eksperimentalne životinje s tumorima i pacijentima s karcinomom ne mogu stimulirati spetsificheskiyotvet citotoksičnih T-limfocita (CTL) i slabo stimulira T-pomoćne stanice (Bernard, J. et al., 1997 Gabrilovich D , et al., 1996. ZitvogelL, et al., 1996). Osim toga, na njegovoj površini bio vyyavlenosnizhenie adhezijskih i kostimulatornc molekula i regulacija takzhekriticheskoe HLA molekula, a posebno sam klassa.Predpolagaetsya da smanjenje broja DC i gubitak ryadafunktsy može biti jedan od glavnih razloga za nedostatak polnotsennogoimmunnogo odgovor na razvoj tumora.

Uzgoj perifernih DC in vitro u uvjetima pozvolyayuschihpoluchit maksimalan rast i aktivaciju, što dovodi do uvelicheniyuekspressii površine molekula, a njihova razina je često okazyvalsyanedostatochnym da inducira specifičan CTL održavanja odgovora (D. Gabrilovich et al., 1996). Najveći sposobnost DC da comparisonwith periferne zastupljenost opuholevogoantigena specifičnih T limfocita su predshestvennikiDK koštane srži, kao i sinergijske ili alogeničnim DC-iz perifernih krovizdorovyh pojedinaca aktiviran in vitro tumor assotsiirovannymiantigenami (Palmer E. et al., 1997 Reid C., 1997), , Samo takieDK u većini slučajeva normalno stimulirane CTL odgovor. Etopozvolyaet smatra aktivirane DC obećavajući kandidatamidlya aktivnom specifičnom imunoterapijom u bolesnika s rasprostranennymiformami malignih tumora, uključujući liječenje otporan kstandartnomu.

Formiranje učinkovite protiv tumora imunološkog otvetana vaccinotherapy obično zahtijeva nekoliko tjedana doneskolkih mjeseci. Stoga spetsificheskoyimmunoterapii aktivni učinak je odgođeno (Jefford M. et al., 2001) .Ponyatno da ovaj postupak bi trebao biti učinkovitiji u pomoćnim primeneniis svrhe u slučaju tzv zaostale opuholevoybolezni. Kada velika tumorska masa učinkovitost vaktsinoterapiia priori znatno manji, jer u tim slučajevima često nablyudaetsyanedostatochnoe penetracije u tumor izvršnih stanica generirovannyhv posljedica cijepljenja.

Cjepivo može biti neučinkovito u bolesnika s bystrymopuholevym rasta, od progresije zlokachestvennyeopuholi genetski nestabilna (posljedica mutacija), a može raspršiti i "izbjegavanje" novi tumor klonovi otraspoznavaniya imunosnog sustava domaćina. Stoga, mnogi klinicheskieissledovaniya-DC terapija cjepivo provedeno u bolesnika s minimalnoyostatochnoy bolesti. To je zbog odluke tog važnog zadachkak povećanja preživljavanja i recidiva bez razdoblju. Zajedno TEMS korištenje suvremenih metoda imunoterapija u bolesnika s otpornim na tradicionalnim tretmanima disseminirovannymiopuholyami, pomogayutbolee potpunosti razumiju učinkovitost imunološkog odgovora, rast biologiyuopuholevogo kao i odrediti mjesto imunoterapija u rak pacijenata kompleksnomlechenii.

U razvoju važne metode cjepiva imeyutlaboratornye testova, rezultati koji se mogu predvidjeti klinicheskoetechenie bolesti. To uključuje: istraživanje spetsificheskihpeptid-HLA-tetramera, intracitoplazmatska interferon -, ELISPOT test (enzyme-linked immunospot), polimeraza lančana reaktsiyas reverzne transkriptaze (Sznol M.? & MarincolaF., 2000). Ti testovi omogućuju da se odredi količina antigena spetsificheskihT stanica u perifernoj krvi i sposobnost T stanica povrezhdatkletki metu eksprimira strani antigen.

Velika borba postavlja pitanje izbora materijala za laboratornogoissledovaniya u procjeni odgovora na vaccinotherapy: perifericheskayakrov, tumor tkiva ili limfnu drenirano uzly.Opredelenie sadržaj sredstva za povećanje kletokv krvnom optoku antigen-specifičnih označen kao najznačajniji. TEMS Zajedno je važno proučiti povezanost laboratorijskih parametara iotsrochennogo regresije tumora. S praktičnog stajališta metode naibolsheeznachenie imati kliničku procjenu terapijskog učinka (komplet, za djelomičnu regresiju, stabilizacija procesa i trajanje).

Trenutno se razmatraju različite vrste mijeloidne DC, koji mogu biti pogodni za kliničku upotrebu: DC izoliranih iz periferne krvi, izih rasle ex vivo preteču koštane srži (CD34 +) -gemopoeticheskie stvolovyekletki izvedene iz perifernih krvnih monocita. Upišite DK- definiranu fazu sazrijevanja hematopoetskih stanica koštane srži Farlands, koji igraju važnu stimulaciju uloga tipuantigennoy. Susreta s imunogeni antigen doprinose sazrijevanje ili aktiviranja i funkcije može promijeniti (npr, migraciju T-stanica, stimuliranje citokina proizvodnju, itd).

Istovremeno mjeriti razni načini isporuke dlyaDK ex vivo antigen. DC se koristi za aktiviranje specifičnih peptida, ali njihova upotreba je ograničena zbog ovisnosti o HLA fenotipapatsienta (Nestle F., 2000). U nekim tumorima opuholeassotsiirovannyeantigeny ostaje nepoznata, međutim tselnyhopuholevyh stanični lizat se koristi (Ashley D. et al., 1997), peptide, elyuirovannyes površinski autologne tumorske stanice, konjugati "DK-opuholevayakletka" (Hart I. & Colaco C., 1997.). Opuholevoykletki RNA i DNA može biti transficirana u DC svrhu antigennogoopuholevogo sintezu proteina i / ili predstavljanje na njezinoj površini immunogennyhpeptidov (Nair S. et al., 1998- Philip R. et al., 1998). Protivoopuholevymeffektom također posjeduju exosomes, koji su "antigen predstavlyayuschiepuzyrki"Izveden iz tumorskih stanica ili DC (ZitvogelL, et al., 1999).

Nedavno je utvrđeno da je izbor tipa DC klinicheskogoprimeneniya ovisi o vrsti antigena (Serody J. et al., 2000) .DK postupak antigen koji se može isporučiti kao peptid, protein ili genetske vakcine. Nezreli DC koji ispolzuyutendotsitoz aktivno i učinkovito uhvatiti exosomes može naiboleepodhodyaschimi za isporuku imunogena ili antigena proteina kompleksov.V kontrast, zreli DC s visokim ekspresije HLAmolekul mogu biti najpogodniji za upotrebu peptidov.Korotkie peptida (od 8 do 10 aminokiselinskih ostataka) može napryamuyusvyazyvatsya s HLA molekula (većinu histokompatibilnih kompleksnih molekula) na površini DC i ne treba hvatanje antigena i njegove kliničke protsessinge.V issled vaniyah procjenjuje molekularnu biologicheskiemetody da doprinese povećanju funkcionalne aktivnostiDK. Genetska manipulacija DC ex vivo promicanju ekspresije površinske molekule naih citokina ili imunostimulirajuće molekule, koje mogu ojačati interakciju LCS-stanica, a kao rezultat, antitumorsko imunološki odgovor (Philip R. et al., 1998).

Također traži optimalnu dozu DC razrabatyvaetsyagrafik cijepljenje, ocijenili put primjene DC cjepiva. Utvrđeno je da je DC treba imati sljedeća svojstva:

1) nakon uzgoja ex vivo u vivov biti izvediv za dugo vremena, jer oni ne mogu zadovoljiti jedinstvenu dostatochnodolgo (rijetko) antigenspetsificheskieT stanice u limfnim čvorovima;
2) učinkovito migriraju u limfi uzlam-
3) olakšavanje in vivo efektorsku funkciju T-stanica.
Osim toga, stopa preživljavanja in vivo efektorske T stanice generirovannyhs cijepljenjem, zahtijeva kontinuiranu stimulaciju, čime se osigurava optimalno i stabilan orijentaciju tumora.

Važno je klinički procijeniti subkutano, intradermalno, intravenozno vnutrilimfaticheskoei DC cjepiva. Uvođenje cjepiva u perifericheskielimfaticheskie čvorova treba učitane DC migrirati na limfoidnuyutkan i dugoročno održavanje ima izazovan sposobnost stanica. Kada se primjenjuju intravenozno, DK taloži u plućima, jetri, slezeni i koštanoj srži ali se ne otkrije u tumor ili limfaticheskihuzlah formacija (Morse M. et al., 1999). U protivopolozhnostetomu, studije koje koriste intradermalnu primjenu DC izvedenih iz monocita, DC pokazao migracija limfaticheskieuzly. Ove studije koristili nezrele DC-a njihov kolichestvobylo beznačajan. Većina DC ostati na mjestu uboda (Thomas R. i sur., 1999). To pokazuje da je stanovništvo nezrelyeDK su suboptimalne za postizanje vaktsinoylimfoidnoy tkiva. Međutim, Schuler-Thurner B. i sur. (2000) koji se koristi DC-izvedene iz monocita ex vivo, koji effektivnostimulirovali antitumorsko imunološki odgovor. Bez izravne sravneniyaeti podataka može se pripisati učinkovite migracije i predstavleniemopuholespetsificheskogo antigena na T-limfocitima aktiviranim exvivo DC.

Obećavajući je upotreba DC-cjepiva gemopoeticheskimifaktorami, proupalnih tvari, T-stanice ili drugimitsitokinami (Flt-3 liganda, granulocita-makrofaga koloniestimuliruyuschiyfaktor, CD40 liganda, interleukin-2, -12, interferona?,?, Itd.) Ovi rekombinantne stanice čimbenici mogu se koristiti tijekom kakadyuvanty DK-vaccinotherapy (Pulendran B. et al., 1998- Williamson E. et al., 1999- Nestle F. et al., 2001).

Dakle, pregled literaturnih podataka prezentiranih pokazuje da su metode cjepiva temelji na DC onkologicheskihbolnyh tretman može biti vrlo raznolika. Razvoj perspektivnyhmetodov terapije DC cjepiva, doprinijeti napretku u oblastimolekulyarnoy biologije, tehnologije hibridoma, rekombinantnyeformy različitih biološki aktivnih tvari i mnogi drugiedostizheniya.

Pitanje učinkovitosti cjepiva protiv raka, terapijskih i pomoćno sredstvo primenyaemyhs ciljeva temelji se na dobivanje obektivnyhdannyh povećanje očekivanog trajanja života pacijenata oboljelih od raka, ne postoji rizik od komplikacija cjepiva vezanih i sootnosheniistoimost / učinkovitost.