Onkologiya-

B.P.Kopnin

Rak ruski istraživački centar. Blokhin RAMS, Moskva

izvor RosOncoWeb.Ru

01 0203 04
7. Uloga onkogena i supresor tumora u imortalizacije neoplasticheskihkletok

Kako bi se dobilo pojedine stanice predaka tumor, a zatim i metastaza, vrlo velik broj stanica potrebnih deleniy.Mezhdu je dobro poznato da je mehanizam ogranichivayuschiychislo raspodjela većini normalnih stanica (namjerno isklyucheniesostavlyayut matične stanice). Tako, u in vitro kulturama fibroblastyi ljudske epitelne stanice nakon 50-60 odjeljaka (tzv"Hayflick broj") Trajno zaustavljen u G1- iliG2-faze staničnog ciklusa [198] (ova pojava naziva"replikativnoga starenje") (Cm. Recenzija [199-202]). Vosnove rad takvog brojivo ograničava mehanizma progressivnoeukorochenie duljina telomera uslijed nepotpunog replikacije kontsevyhuchastkov kromosoma u svakom mitoze ciklusa [203-205]. Posuschestvuyuschim ideje obuslovlenaobrazovaniem zaustavljanje staničnog ciklusa "ljepljiv" kromosom završava što vyzyvaetih spoj, počevši reakcije slične onima kod deystviiDNK-štetnih agensa [200]. Međutim, u stanicama s aktivnom enzima telomerazoy- izvođenja istezanja de novo telomerne povtorovDNK ili aktiviranje druge tzv "alternativnyhmehanizmov produživanje telomera"Temelji, osobito, njihovi naneretsiproknoy rekombinacije stranice [206.207] može proiskhoditotmena ograničenja broja podjela - "obesmrćivanje"(Nabava besmrtnosti) [201.202.208.209]. Ovaj svidetelstvuyutdve grupe činjenice: a) za razliku od normalnih stanica tkiva većina tumora chelovekav kao matične stanice, telomerazaaktivna [201,208-210] i b) da su vektori prijenosa ekspressiruyuschihkataliticheskuyu podjedinicu telomeraze (terc), povećava prodolzhitelnostzhizni normalnyx neke ljudske stanice krayneymere na liniji za još 20 odjeljaka [211.212].

Nedavno otkrili da je aktivnost telomeraze kontroliruetsyaonkobelkom myc, gena transkripcije pospješivanje tert [212] - podjedinicu, koji se određuje razina ekspresije aktivnosti enzima u normalnyhkletkah [211.212]. Zanimljivo, broj drugih staničnih i virusnyhonkobelkov (aktivirani Ras, MDM2, ciklina D1, Cdc25A, E7 HPV) ne aktivira telomeraze [212], a E6 HPV16 ima takoysposobnostyu [213], te je upravo povezana s sposobnostyuetogo virusnog proteina povećati ekspresiju myc [212]. Moguće je da aktivacija telomeraze u limfocitima stimuliranim s mitogenima, kao i na proliferativne folikula dlaka i zone kishechnyhkript (vidi. Općenito [209]) je također zbog ekspresije njemu belkaMyc [212]. (U kulturama proliferating normalnyhkletok telomeraze uglavnom neaktivan [201,210]).

Međutim, samo je jedan mehanizam aktivacije koči ukorocheniyutelomer očito nije dovoljna za imortalizacije kletok.Tak, transdukcijom ili terc E6, uklanjanjem ograničenja na broj kletochnyhdeleny u pojedinim linijama stanica, međutim ne dovodi kimmortalizatsii fibroblasta IMR-90 [212], te keratinociti epitelialnyhkletok dojke [214], iako ih uzrokuje aktivatsiyutelomerazy i telomera istezanja. Imortalizacije takve kletkahnastupaet samo ako je dodatni inaktivacija tumor supresor funkcije opredelennyhopuholevyh [201]. Osim toga, za različite tipove kletoktrebuetsya očito, inaktivacija različitih smetnji [208] .tak u ljudskim epitelnim stanicama i keratinocita zhelezyimmortalizatsiya opaženo kod prijenosa i tert odnovremennoyinaktivatsii ili pRb ili p16INK4a antitijelom, dok je eliminacija r53ili p19ARF ne uzrokuje takvo djelovanje [214 ]. S druge strane, u mišjim stanicama, od kojih je većina za razliku chelovecheskihtelomeraza konstitutivno aktiviran [215] do besmrtnosti obično dovodi do upravo inaktivacija p53 i p19ARF (vidi. Pregled [13]), iako je prerano starenje njemu (usput, kao u chelovecheskihkletkah) može biti uzrokovano povećanom aktivnošću u bilo kojoj od upomyanutyhopuholevyh supresor p53, - p19ARF, p16INK4a antitijelom, pRb i takzhep21WAF1 [216-219].

Aktivacija telomeraze u mnogim vrstama miša i normalnyhkletok veće početne veličine telomera (20 tisuća. Parosnovany (kb), dok je u ljudskim stanicama kolebletsyaot dužina 5 do 15 kb) može objasniti povećanu sposobnost myshinyhkletok ovjekovječio i preobraženi razlichnyhkantserogennyh čimbenika. Na temelju toga, čini se vjerojatnim da matične stanice razmnožavanje, koji se također konstitutivnoaktivirovana telomeraze može biti više od differentsirovannyekletki, uz neoplastične transformacije.

Nedavno je mogućnost široko ispolzovaniyapotentsialnyh inhibitorima telomeraze za terapiju tumora. Odnakoseriya rad sa transgenetskim miševima koji su ispali genRNK podjedinicu telomeraze, donio neočekivane rezultate stavyaschiepod pitanje ovu metodu liječenja (vidi, za pregled [219]). Kao što je poznato u replikativni starenje, postoje dvije faze: Tzv "ranniykrizis" (Povezanih s aktivacijom p53 i / ili inhibitorima Cdk, možda kao odgovor na skraćivanje telomera u određene kritične razmeraili neki drugi signal) i tzv "geneticheskayakatastrofa" (Očito zbog potpunog disfunkcijom kromosomskih telomera, strše zajedno). Utvrđeno je da inaktivacija p53 (imajte na umu da je to tipično za mnoge različite tumore)"rano kriza"Unatoč "nokaut" telomerazyi skraćivanje telomera, ne poštuje. U isto vrijeme blokirovanietelomerazy u tim stanicama dodatno povećava geneticheskuyunestabilnost. U tom slučaju, "genetski katastrofa" VTAK stanicama (najmanje), mišje se ne dogodi, jer vjerojatno uključuje alternativne mehanizme rastezna telomer.V rezultat genske inaktivacije kod miševa telomeraze (uobičajeni ili c dodatni knockout p53 gen) ne dovodi do predotvrascheniyurazvitiya tumora, a da povećaju njihova učestalost nastanka [ 219]. U isto vrijeme, knockout miševi tumor supressoraInk4a s dodatnim telomeraze izolacije gena nabyudalos snizheniechastoty tumora. S tim u vezi, moguće je chtoblokirovanie telomeraze može osigurati terapijsko effektv protiv nekih tumora, posebno očuvanih funktsiyur53 [219].

8. onkogeni, tumor supresori i poremećaja stanične diferencijacije

Povrede diferencijacije stanica - Obilježje opuholevyhkletok naširoko koristi za dijagnozu tumora. Osobennoyarko to manifestira u hematoloških zloćudnih bolesti obično predstavlyayuschihsoboy klonirane stanice, kao da je "zamrznut" iliinoy na pozornici zrenja. Općenito je prihvaćeno stajalište soglasnokotoromu manji zrelosti leukemijskih stanica nije sledstviemdedifferentsirovki zrele stanice prolazi neoplasticheskuyutransformatsiyu i odražava svoje podrijetlo od nezrelih stanica, koje procesi dalje su blokirani diferencijaciju (slika 9). Ova odredba je bila vrlo jaka i eksperimentalni dokaz: u putu prijenosa kimernog gena PML / rara kao inekotoryh drugih onkogena (myc, MYB, v-Erba), nezreli gemopoeticheskiekletki primatelj doista gube sposobnost (Njegovo obrazovanje otvetstvennoza razvoj akutne promijclocitnu leukemiju, tablica 1). differentsirovatsyapod izlaganje retinoičnom kiselinom, andother specifične citokina induciraju sazrijevanje [76,220-222]. Zanimljivo je da je ekspresija proteina PML / rara mieloidnoydifferentsirovke ne samo da sprečava, ali i megakariocita diferencijacija indutsiruemoyv odgovarajućih preteča trombopoetina [222].

Sl. 9. Modeli objašnjavaju porijeklo neoplastičnih stanica iznezrelyh određeni stupanj diferencijacije u kotoryhlibo zadržane ili blokira mogućnost za daljnje objašnjenje dozrijevanja (u tekstu)

Valja napomenuti, međutim, da je diferencijacija stanica nije dovoljno za razvoj leukemije. Ovo je vidljivo osobito totfakt da onkogen v-Erba (kodira preoblikovani nuklearna retseptortireoidnyh hormona koji imaju dominantno negativnog učinka), vezanjem na specifične odgovarajućim elementima brojnih gena potpuno blokira stvaranje crvenih krvnih stanica iz eritroblasta, ali ipak ne uzrokuju razvoj erythroblastosis. To zabolevanievoznikaet samo u slučaju istovremenog stimuliranja proliferatsiieritroblastov uzrokovane, na primjer, ovi dodatni onkogeni ekspressieyv aktiviranje Ras-Raf-MAP-kinaze i / kaskade iliaktivatsiyu AP-1] 220 [transkripcijske kompleksa.

Štoviše, diferenciranje blok - nije uvjet dlyaopuholevogo rasta, čak i u slučaju leukemije. Tako, kronični mieloidnyyleykoz rezultat kromosomske translokacije u nezreloynekommitirovannoy stanica dovodi do ekspresije njemu himernogobelka p210BCR / ABL. Izražavanje ovog proteina stimulira proliferatsiyui inhibira apoptozu (vidi. Korak 2), što dovodi do povećanja broja (ponekad dramatično) mielodnyh potpuno zrele stanice. Zanimljivo, potomci leukemije preci stanica uz mieloidnymimogut biti zreli stanice drugih redova diferencijacije u chastnostilimfotsity i histiociti [223,224]. Istodobno treba naglasiti da kronična mijeloična leukemija, a teče dobrokachestvennoi stekne pravi malignosti samo kogdav rezultat dodatne genetske promjene javlja klon u kojoj razlikovanje blokiran (takozvani "blastnyykriz").

Održavanje sposobnost razlikovanja promatrana u mnogihsolidnyh tumora, za razliku od sazrijevanje leukemije kletokne sprječava stjecanje maligni fenotip. Primeramietogo može poslužiti keratinizirajućeg skvamozne rak kože ivysokodifferentsirovannye adenokarcinom debelog crijeva javlja, vjerojatno ni od tzv "pojačanje" stanice (potomci matičnih stanica koje su prvo podijeljene u nekoliko puta i zatim razlikovati) ili iz predanih nezrelih stanica [225]. Treba naglasiti da je porijeklo nezrelog kletokne proturječi ideji da tumorske stanice mogu proći određenu hodeprogressii dediferencijacije, gubitka u prvom redu one diferencijacije markere vezane stanice otsutstviekotoryh selektivne prednosti (steroidnyhgormonov receptore u raka dojke i drugih.). S druge strane, imajte na umu kakspravedlivo G.I.Abelev S.Sell i [226], ukupna poteripriznakov tkanina pribor u tumorima gotovo nikogdane promatrali, vjerojatno zbog tkivno specifični harakteromekspressii neki onkogena ili drugih gena funktsionirovaniekotoryh potrebno za održavanje neoplastične transformacije.

Kada ekspresija onkogena koji su sposobni za blokiranje procesa diferenciranja, aktiviranje tumor supresorskog, s druge strane, mogu indutsirovatsozrevanie stanice. Tako, intenzitet opisanog B-stanice, eritroidnih, enterotsitarnoy, epidermalne i mišića drugihdifferentsirovok broj p53 [227-230], p21WAF1 [231-234] i pRb [235]. Pretpostavlja se da je stimulacija supresorski belkamidifferentsirovki prije svega odnosi na njihovu sposobnost vyzyvatostanovku staničnog ciklusa u G0 / G1, koji je neophodan usloviemdlya dozrijevanje mnogih tipova stanica [236]. Međutim, ne isklyuchenavovlechennost i sve dodatne mehanizme. Tako, p53 kaktranskriptsionny faktor može aktivirati ekspresiju gena produktykotoryh sadrži skup jedan ili drugi specifični diferencijaciju.

Moglo bi se pretpostaviti da je akcija onkogena na differentsirovkutakzhe je uglavnom zbog promjena u regulaciji stanične proliferatsii.Odnako učinaka uzrokovanih njih nisu tako jednoznačni. Prvo, treba napomenuti da su vrlo ovisne o prinadlezhnostikletok tkiva. Poznato je da se aktivira Ras ili myc stimuliruyutproliferatsiyu i uzrokuju diferencijaciju blok u mnogim tipovima kletok.Odnako monoblastah u njihove ekspresije dovodi do inhibicije stimulacije razmnozheniyai prijelaza u monocitima [237]. Konstitutivna ekspressiyaMyc promiče transgenične životinje i terminalni differentsirovkukeratinotsitov poticanjem dijeljenja i prijenos matičnih stanica"pojačati" [225].

Drugo, mehanizmi djelovanja onkogena na diferencijaciju neiscrpnog, očito, njihov učinak na proliferaciju. Na primjer, Spi1 (PU.1) - član obitelji faktora transkripcije ETS - prinadlezhitk kategoriju tzv "geni vladari" ("mastergenes") Diferencijacija regulira aktivnost gena bolshogonabora, određivanje sozrevaniekletok loza angažman i dalje u oba smjera. Spi1 aktivacija aktivnosti otvetstvennayakstati i supresor za proliferaciju na p21WAF1 deystviirazlichnyh diferencijaciju podražaja [238] predodređuje mieloidnuyudifferentsirovku stanica i narušavanje funkcije tog proteina u nekommitirovannyhgemopoeticheskih stanicama dovodi do razvoja eritroleukemiji [76] .Leykozogennoe djelovanje onkoproteini Myb, uzrokujući blok diferencijaciju nezrelih mijeloidne stanice zbog, očito, da razobscheniemmehanizmov regulaciji stanične proliferacije i ekspresiju proteina u njemu gruppydifferentsirovochnyh. Protoonkogenskog myb proizvod, koji se izravno faktor yavlyayastranskriptsionnym aktivira transkriptsiyugenov mijeloperoksidaze, neutrofilnu elastazu, CD34, CD13, itd [76,221]. Međutim, njeni derivati, kao rezultat onkogenih perestroekutrachivayut takav funkcija, održavajući antiapoptoticheskieaktivnosti (protein-Myb transaktivira s genom BCL2) i sposobnostpromotirovat ulaz u S-fazu [221].

Na kraju ovog dijela, treba napomenuti da su mehanizmi diferencijacije regulyatsiikletochnoy su barem proučavali aspektomdeystviya onkogeni i tumor prigušivači. Vjerojatno u blizhayshiegody taj problem će biti da privuče najbliži vnimanieissledovateley.

Zaključak.

Tako, karcinogeneze - višestupanjske postupak mutatsiyi drugi akumulacije genetske promjene dovode do poremećaja regulyatsiikletochnogo ciklusa, apoptozu, diferencijaciju stanice morfogeneticheskihreaktsy, a vjerojatno i neučinkovit funktsionirovaniyufaktorov specifične i nespecifične protivoopuholevogoimmuniteta. Ključnu ulogu u nastanku ovih svojstava neoplasticheskoykletki igrati disfunkcija tumor supresor i protoonkogenov.Issledovaniya posljednjih nekoliko godina su identificirani signalnyeputi kontrolira većinu tih gena. Utvrđeno je od ove chtomnogie reguliraju aktivnost istih staza za signalizaciju raznyhetazhah. Također je utvrđeno da su neki od načina takihsignalnyh istovremeno uključenih u regulaciju fizioloških procesa neskolkihvazhneyshih. Na primjer, aktivacija kaskade Raf-MAPkinaznogo ne samo potiče ulazak u S-fazu, ali vyzyvaetizmeneniya oblika i pokretljivost stanica, te u nekim kletochnyhkontekstah - i također potiskivanje apoptoze. S druge strane, produktynekotoryh od protooncogenes i supresor tumora yavlyayutsyamestami raskrižju razne signalne putove. Dakle, p53 aktiviruyasv odgovor na razne oštećenja, stresa i normalnyeregulyatornye izlaganja interakciji s raznim mishenyamii kontrole apoptoze i promicanje staničnog ciklusa, stabilnostgenoma morfogenetskih reakcije i diferencijaciju stanica. BelkiRas aktiviranje svoj cilj - Raf, PI3K, RalGDS, klyuchevuyurol imaju u regulaciji podjele, preživljavanje i diferencijacije stanica, njihove interakcije s ekstracelularnog matriksa i pokretljivost. Otsyudastanovitsya razumljivo česta pojava promjene gena p53 IRAs u nizu različitih tumora - njihovih mutacija omogućuju zaodin korak u prevladavanju nekoliko važnih faze progresije tumora neoplastične stanice da bi se dobilo više željena svojstva.

U isto vrijeme, za nekoliko tumora, a posebno dlyaleykozov, naznačena genetske promjene javljaju tolkopri ove bolesti. To su prije svega hromosomnyetranslokatsii koja se kreću proto-onkogena i / ili tumor supresor drugo mjesto u genomu. Specifičnost ovih promjena je objašnjeno, navodno, zbog tri glavna razloga. Kao prvo, u opredelennyhtipah stanica može biti uvelike poboljšana vjerojatnosti nekotoryhgeneticheskih pregrađivanjima. Dakle, tijekom diferencijacije B limfotsitovproiskhodit programirane premještanje gena immunoglobulinov.Zakonomernoy pogreške takve pregrađivanje su kromosomske translokacije povezivanje imunoglobulinskih gena protoonkogen myc, soderzhaschimv uključuje određene signalne sekvence kotoryeraspoznayutsya rekombinaze genovimmunoglobulinov izvedbom preraspodijeli. To je prirodno pretpostaviti da je u predshestvennikahV limfocita kao izgon ometa normalan regulyatsiyubelka myc, pojavljuju češće od drugih mutacija koje uzrokuju skhodnymbiologicheskim posljedice. Drugo, tkivno specifična ekspresija ili mogutbyt učinak nekih onkogena / opuholevyhsupressorov. I, treće, za stjecanje malignog fenotiparaznye stanica može zahtijevati nejednake kompleta biologicheskihsvoystv. Na primjer, za hematopoetskih stanica u odnosu na kletkamidrugih tkivo pojavljuje manje značajan stjecanja takihpriznakov kao gubitak kontakta inhibicije i reprodukcijskog lokomotornyyfenotip. Odlučujuće za njihove maligne transformacije su, očito, poticanje stanične proliferacije, inhibicije apoptoze i diferencijaciji blokirovaniespetsificheskoy. Dakle, razvoj selektivnih gemoblastozovosoboy vrijednosti su očito prilagodba tipaPML / rara, sposoban izravno priključiti neke vrste stanica etitri važna svojstva.

Unatoč napretku u posljednjih nekoliko godina, značajan progressv razumijevanje osnovne mehanizme karcinogeneze, mnoga pitanja ostayutsyaneyasnymi. Među njima, zauzimaju važno mehanizme place tkanespetsificheskogodeystviya onkogena i tumor smetnji. Netko bi mogao pomisliti chtoissledovanie taj problem će biti u skoroj budućnosti jedan od naiboleeburno razvoju područja onkologije.

reference

1. Bishop, J. M. (1991) Cell 64, 235-248.

2. Levine, A. J., (1993) Annu. Rev. Biochem., 62, 623-651.

3. Kunići T.H. (1994) Priroda, 72, 143-149.

4. Weinberg, R.A. (1995) Ann. NY Acad. Sci., 758, 331-338.

5. Hunter, T. (1997) Cell 88, 333-346.

6. Hooper, M.L. (1998) EMBO J., 17, 6783-6789.

7. Dyson, N., Buchkovich, K., Whyte, P., i Harlow, E. (1989) Princess Takamatsu Symp., 20, 191-198.

8. Sugden, B. (1993) Trends Biochem. Sci., 18, 233-235.

9. Hoppe-Seyler, F., i Butz K. (1995) J. Mol. Med., 73, 529-538.

10. Flint, J. i Shenk, T. (1997) Annu. Rev. Post Genet., 31, 177-212.

11. Scarpa, A. i Tognon, M. (1998) Int. J. Mol. Med., 1, 1011-1023.

12. Sanchez-Garcia, I. (1997) Annu.Rev.Genet., 31, 429-453.

13. Sherr, C. J. (1998), Genes Dev., 12, 2984-2991.

14. Prives, C. (1998) Cell 95, 5-8.

15. Ruas, M., i Peters, G. (1998) Biochim. AndBiophys. Acta, 1378, F115-F177.

16. Morgan, D.O. (1997) Dev Annu.Rev.Cell. Biol., 13, 261-291.

17. Mittnacht, S. (1998) Curr. Opin. Genet. Dev., 8, 21-27.

18. Helin, K. (1998) Curr. Opin. Genet. Dev., 8, 28-35.

19. Porter, A.C. i Vaillancourt, R. R. (1998) Oncogene, 17,1343-1352.

20. Campbell, S. L., Khosravi-Far, R., ROSSMAN, K.L, Clark, G.J. i Der C. J. (1998) Oncogene, 17, 1395-1414.

21. Pawson, T., i Saxtonovim, T. (1999) Cell 97, 675-678.

22. Dhanasekaran N. i Reddy, E.P. (1998) Oncogene, 17, 144-1455.

23. Galaktionov, K., Chen, X., i plaža, D. Nature (1996), 382,511-517.

24. Alevizopoulos, K., Vlah, J., Hennecke, S., i Amati, B. (1997) EMBO J., 17, 5322-5333.

25. Fashini, L. M. i Penn, L.Z. (1998) FASEB J., 12, 633-651.

26. Dang, c.v. (1999) Mol.Cell.Biol., 19, 1-11.

27. Sherr, C. J. (1996) Science, 274, 1672-1677.

28. Giaccia, A. J., i Kastan, M.B. (1998), Genes Dev., 12, 2973-2983.

29. Maheswaran, S., Englert, C. Bennett, P. Heinrich, G., andHaber, D.A. (1995), Genes Dev., 9, 2143-2156.

30. Ouchi, T., Monteiro A.N.A., August, A., Aaronson S.A., a Hanafusa, H. (1998) Proc.Natl.Acad. Sci.USA 95, 2302-2306.

31. Zhang, H., Somasundaram, K., Peng, Y., Tian H., Zhang, H., Bi, D., Weber, B. L. i El-Deiry, W.S. (1998) Oncogene, 16, 1713-1721.

32. Garkavtsev, I., Grigorian, među ostalim, Ossovskaya, V.Š., Chernov, M. V., I Gudkov, A.V. (1998) Priroda, 391, 295-298.

33. Englert, C, Maheswaran, S., Garvin, A. J., J. Kreidberg i Haber, D.A. (1997) Cancer Res., 57, 1429-1434.

34. Datto, M.B., Hu, P.P., Kowalik, T. F., Yingling, J., i Wang, X.F. (1997) Mol. Stanica. Biol., 17, 2030-2037.

35. Grau, A.M., Zhang, L., Wang, W., Ruan, S., Evans, D.B., Abbruzzese, J. L., Zhang, W., i Chiao, P.J. (1997) Cancer Res., 57, 3929-3934.

36. Miyazaki, M., Ohashi, R., Tsuji T., Mihara, K., Gohda, E. i Namba, M. (1997) Biochem. AndBiophys. Res. Commun. 246, 873-880.

37. Massague, J. i Polyak, K. (1995) Curr. Opin. Genet. Dev., 5, 91-96.

38. Sunce, P., Dong, P., Dai, K., Hannon, G.J. i plaža, D. (1998) .Science, 282, 2270-2272.

39. Xiao, Z.X., Chen, J., Levine, A. J., Modjtahedi, N., Xing, J., prodavača, W. R., i Livingston, D.M. (1995). Priroda, 375, 694-698.

40. Derynck, R., Zhang, Y., i Feng, X.-H. (1998) Cell 95,737-740.

41. Kretzschmar, M., and Massague, J. (1998) Curr. Opin. Genet.Dev., 8, 103-111.

42. Bullions, L.C. i Levine, A.J. (1998) Curr. Opin. Oncol., 10, 81-87.

43. Tetsu, O., i McCormick, F. (1999) Nature, 398, 422-426

44. On T. -C, Sparks, AB, Rago, C., Hermeking, H., Zawel, L., Da troškova, LT, Morin, PJ, Vogestein, B., i Kinzler KW (1998) Znanost, 281, 1509-1512.

45. Rubinfeld, B., Robbins, P., El-Gamil, M., Albert, I., Porfiri, E., i Polakis, P. (1997) Science, 275, 1790-1792.

46. ​​Polakis, P. (1997) Biochim.Biophys. Acta, 1332, F127-F147.

47. Morin, P.J., Sparks, A.B., Korinek, V., Barker, N., Clevers, H., Vogelsteinu, B., i Kinzler, K.W. (1997) Science, 275, 1787-1790.

48. Willert, K., i Nusse, R. (1998) Curr. Opin. Genet. Dev., 8, 95-102.

49. Zeleno, D. R. (1998) Cell 94, 695-698.

50. Evan, G., i Littlewood, T. (1998) Science, 281, 1317-1322.

51. Dragovich, T., Rudin, CM, i Thompson, C.B. (1998) Oncogene, 17, 3207-3213.

52. Nunez, G., Benedict, M. A., Hu, Y., i Inohara, N. (1998) Oncogene, 17, 3237-3245.

53. Adams, M., i Cory, S. (1998) Science, 281, 1322-1326.

54. Chao, D.T. i Korsmeyer, S.J. (1998) Annu. Rev. Immunol., 16, 395-419.

55. Reed, J. C. (1998) Oncogene, 17, 3225-3236.

56. Agarwal, M.L., Taylor, W. R., Chernov, M. V., Chernova, O.B. i Stark, G.R. (1998) J. Biol., 273, 1-4.

57. Amundson, S. A., Myers, T.G. i Fornace, A.J.Jr. (1998) Oncogene, 17, 3287-3299.

58. Nikiforov, M. A., Hagen, K., Ossovskaya, V.Š., Connor, T.M.F., Lowe, S.W., Deichman, GI i Gudkov, A. (1996) Oncogene, 13,1709-1719.

59. Ko, L.J., i Prives, C. (1996) Genes Dev., 10, 1054-1072.

60. Polyak, K., Xia, Y., Zweller, J. L., Kinzler, K.W., i Vogelsteinu, B. (1997) Priroda, 389, 300-306.

61. Wu, G. S., Burns, T. F., McDonald, E.R.i III, Jiang, W., Meng, R., Krantz, J, Kao, G., Gan, DD, Zhou, JY, Muschel, R., Hamilton, SR, Spinner, NB, Markowitz, S., Wu, G , i El-Deiry, WS (1997) Nat. Post Genet., 17, 141-143.

62. Sheikh, M. S., Burns, T. F., Huang, Y., Wu, G.S., Amundson, S., Brooks, K.S., Fornace, A.J. Jr., i el-Deiry, W.S. (1998), Cancer Res., 58, 1593-1598.

63. Dolje, J. (1998) Curr. Opin. Genet. Dev., 8, 49-54.

64. Jarpe, MB, Widniann, C., Knall, C., Schlesinger, TK, Gibson, S., Yujiri, T. Fanger, GR, Gelfand, EW, i Johnson, GL (1998) Oncogene, 17, 1475 -1482.

65. Khwaja, Priroda A. (1999), 401, 33-34.

66. LaCasse, E.C., Baird, S., Korneluk, R.G. i MacKenzie AE (1998) Oncogene, 17, 3247-3259.

67. Wang, C.Y., Guttridge, D.C., Mayo, masa i Baldwin, A.S.Jr. (1999) Mol. Stanica. Biol., 19, 5923-5929

68. Marsh, DJ Coulon, V., Lunetta, KL, Rocca-Serra, P., Dahia, PL, Zheng, Z., Liaw, D., Caron, S., Duboue, B., Lin, AY, Richardson, AL, Bonnetblanc, JM, Bressieux, JM, Cabarrot-Moreau, A., Chompret, A., Demange, L., Eeles, RA, Yahanda, AM, Fearon, ER, Fricker, JP, Gorlin, RJ, Hodgson , SV, Huson, S., Lacombe, D., i Eng, C. (1998) Hum. Mol. Gen. Genet., 7, 507-515.

69. Stambolic, V., A. Suzuki, de la Pompa, J. L., braća, G.M., Mirtsos, C., Sasaki, T., Ruland, J., Penninger, M., Siderovski, D.P., i Mak, T.W. (1998) Cell 95, 29-39.

70. Gotoh, A. i Broxmeyer, H.E. (1997) Curr. Opin. Hematol., 4, 3-11.

71. Amarante-Mendes, G. P. McGahon, AJ, andNishioka, W. K., Afar, d.e., Witte, p.n. i zelena, D. R. (1998) Oncogene, 16, 1383-1390.

72. Kramer, A., Horner, S., Willer, A., Fruehauf, S., Hochhaus, A., Hallek, M., i Hehlmann, R. (1999) Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 96, 2087-2092.

73. Yuan, Z.B., Huang, Y., Ishiko, T., Kharbanda, S., Weichselbaum, R., i Kufe, D. (1997) Proc. Nat. Acad. Sci. U S A, 94, 1437-1440.

74. Huang, Y., Yuan, Z.B., Ishiko, T., Nakada, S., Utsugisawa, T., Kato, T., Kharbanda, S., i Kufe, D.W. (1997) Oncogene, 15,1947-1952.

75. Kharbanda, S., Yuan, Z.-M, Weichselbaum, R., i Kufe, D. (1998) Oncogene, 17, 3309-3318.

76. Tenen, D.G., Hromas, R., Licht, J.D., Zhang, D.-E. (1997), Blood, 90, 489-519.

77. Quignon, F., de bela, F., Koken, M., Feunteun, J., Ameisen, J. C., i de n, H. (1998) Nat. Post Genet., 20, 259-265.

78. Wang, Z.G., Ruggero, D., Ronchetti, S., S. Zhong, Gaboli, M., Rivi, R. i Pandolfi, P.P. (1998) Nat. Post Genet., 20, 266-272.

79. Wang, Z.G., Delva, L., Gaboli, M., Rivi, R., Giorgio, M., Cordon-Cardo, C, Grosveld, F. i Pandolfi, P.P. (1998) Science, 279, 1547-1551.

80. Cleaver, J.E. (1968) Priroda, 218, 652-656.

81. Bol, SA, van Steeg, H., Jansen, JG, van Oostrom, C., de Vries, A., de Groot, AJ, Tates, AD, Vrieling, H., van Zeeland, AA i Mullenders, LH (1998), Cancer Res., 58, 2850-2856.

82. De Vries, A., Dolle, ME, Broekhof JL, Muller, JJ, Kroese, ED, van Kreijl, CF, Capel, PJ, Vijg, J. i vanSteeg, H. (1997) Carcinogenesis, 18, 2327-2332.

83. Lengauer, C, Kinzler, K.W., a Vogelsteinu, B. (1997) Nature, 396, 643-649.

84. Lynch, H.T., limun, S.J., Karr, B., Franklin, B., Lynch, J. F., Watson, P., Tinley, S., Lerman C., i Carter, C. (1997) Cancer Epidemiol. Biomarkera Prev., 6, 987-991.

85. Lynch, H.T., Fusaro, R.M., i Lynch, J. F. (1997) Ann. NY Acad. Sci., 833, 1-28.

86. Angioli, R., Estape, R., Mason, M., i Penalver, M. (1998) Int. J. Oncol., 12, 1029-1034.

87. Kolodner, R. (1996) Genes Dev., 10, 1433-1442.

88. Blackwood, M. A., i Weber, B. L. (1998) J. Clin. Oncol., 16, 1969-1977.

89. Bertwistle, D. i Ashworth, A. (1998) Curr. Opin. Genet.Dev., 8, 14-20.

90. Marmorstein, L.Y., Ouchi, T., i Aaronson S.A. (1998) Proc, 95, 13.869-13.874.

91. Zhang, H., Tombline, G., i Weber, B.L. (1998) Cell 92,433-436.

92. Wang, P., Zhang, H., Kajino, K., i Greene, M.I. Hemandes (1998) Oncogene, 17, 1939-1948.

93. Murray, A. W. (1995) Curr. Opin. Genet. Dev., 5, 5-11.

94. Elledge, S.J. (1996) Science, 274, 1664-1672.

95. Murakami, H. i Okayama, H. (1997) Exp. Mol. Med., 29,1-11.

96. Paulovich, A.G., Toczyski, D.P. i Hartwell LH (1997) Cell 88, 315-322.

97. Lanni, J.S., i Jacks, T. (1998) Mol. Stanica. Biol., 18, 1055-1064.

98. Sablina, A., Ilyinskaya, G., Rubtsova, S., Agapova, L., Chumakov, P., i Kopnin, B. (1998) J. Cell Science, 111, 977-984.

99. Khan, S.H. i Wahl, G. M. (1998), Cancer Res., 58, 396-401.

100. Di Leonardo, A., Linke, S.P., Clarkin, K., i Wahl, G.M. (1994) Genes Dev., 8, 2540-2551.

101. Linke, S.P., Clarkin, K., Di Leonarda, A., Tsou, A., andWahl, G.M. (1996), Genes Dev., 10, 934-947.

102. Agarwal, M.L., Agarwal, A., Taylor, W. R., Chernova, O., Sharma, Y., i Stark, G.R. (1998) Proc. Nat. Acad. Sci. U SA, 95, 14.775-14,78 tisuća.

103. Taylor, W. R., Agarwal, M., Agarwal, A., Stacey, D.W., andStark, G.R. (1999) Oncogene, 18, 283-295.

104. Rudner, A. D., i Murray, A. W. (1996) Curr Opin Cell Biol.8, 773-80.

105. Cahill, D.P., Lengauer, C., Yu, J., Riggins, G.J., Willson, J.K.V., Markowitz, S.D., Kinzler, K.W., a Vogelsteinu, B. Nature (1998), 392, 300-303.

106. Orr-Weaver, T. L., i Weinberg, R., Priroda (1998), 392,223-224.

107. Linke, S.P., Harris, M.P., Neugebauer, S., K., Clarkin, Shepard, H.M., Maneval, DC i Wahl, G.M. (1997) Oncogene, 15, 337-345.

108. Levine, A.J. (1997) Cell 88, 323-331.

109. Fukasawa, K., Choi, T., Kuriyama, R., Rulong, S., i VandeWounde, G.F. (1996) Science, 271, 1744-1747.

110. Harvey, M., Sands, A.T., Weiss, R.S., Heig, M.E., Wiseman, R. W., Pantazis, P., Clovanello, B.O., Tainsky, M. A., Bradley, A., i Donehower, L.A. (1993) Oncogene, V.8, 2456-2467.

111. Agapova, L.S., Ilyinskaya, G.V., Turovets, N.A., Ivanov, A.V., Chumakov, P.M. i Kopnin, B.P. (1996), Mut. Res., 354,129-138.

112. Fukasawa, K., Wiener, F., Woud, G.F.V. i Mai, S. (1997) Oncogene, 15, 1295-1302.

113. Lee, M., Abrahamson, L.A., Kandel, R., Donehower, L.A. i Bernstein, A. (1994) Oncogene, 9, 3731-3736.

114. Livingstone, L.R., White, A., Sprouse, J., Livanos, E., Jacks, T., i Tlsty, T.D. (1992) Cell 70, 923-935.

115. Yin, Y., Tainsky, M. A., Bishoff, F.Z., jak, L.C., andWahl, G.M. (1992) Cell 70, 937-948.

116. Ilija GV Pugacheva EN, sokovi OI, PM Chumakov, Kopnin BP (1995) Genetics, 31, 622-627.

117. Agapova, L.S., Ivanov, A.V., Sablina, A.A., Kopnin, P.B., Sokova, O.I., Chumakov, P.M. i Kopnin, B.P. (1999) Oncogene, 18, 3135-3142.

118. YA Rivne (1998) Biochemistry, 63, 1204-1221.

119. Dietrich, C, Wallenfang, K., Oesch F., i Wieser, R (1997) Oncogene, 15, 2743-2747.

120. Wieser, R.J., Faust, D., Dietrich, C. i Oesch F. (1999) Oncogene, 18, 277-281.

121. St. Croix, B., Sheehan, C, Rak, J. W., Florenes, V. A., Slingerland, M., A Kerbel, Pric (1998) J. Cell. Biol., 142, 557-571.

122. Guilford, P., Hopkins, J., Harraway, J., McLeod, M., McLeod, N., Harawira, P., Taite, H., Scoular, R., Miller, A., i Reeve, AE (1998) Priroda, 392, 402-405.

123. Tlsty, T.D. (1998) Curr. Opin. Stanica. Biol., 10, 647-653.

124. Rapp, L., i Chen, J. J. (1998) Biochim. AndBiophys. Acta, 1378, F1-F19.

125. Fang, F., G., Orend, Watanabe, N., Hunter, T., i Ruoslahti, E. (1996). Znanost, 271, 499-502.

126. Kumar, C.C. (1998) Oncogene, 17, 1365-1374.

127. Wu, R.C. i Schönthal, A.H. (1997) J. Biol. Chem., 14,29091-29098.

128. Kawada, M., Yamagoe, S., Murakami, Y., Suzuki, K., Mizuno, S., i Uehara, Y. (1997) Oncogene, 15, 629-637.

129. Tanimura, S., Chatani, Y., Hoshino, R., Sato, M., Watanabe, S., kataoka, T., Nakamura, T., i Kohno, M. (1998), Oncogene 17 ,,, 57-65.

130. Khwaja, A., Lehmann, K., Marte, B.M., i prema dolje, J. (1998) J. Biol Chem., 273, 18.793-18.801.

131. Herrera, R (1998) J. Cell Sci., 111, 1039-1049.

132. Potempa, S., i Ridley, A.J. (1998) Mol. Biol. Cell., 9,2185-2200.

133. Taylor, G.A., Jeffers, M., Webb, C. P., Koo, H.M., Anver, M., Sekiguchi, K., i Vande Woude, G.F. (1998) Oncogene, 17,1179-1183.

134. Jeffers, M., Fiscella, M., Webb, C. P. Anver, M., Koochekpour, S., i Vande Woude, G.F. (1998) Proc. Nat. Acad. Sci. U S A 95, 14.417-14.422.

135. Anand-Apte, B., i Zatter, B. (1997), 15 Matične stanice, 259-267.

136. Graf, K., XI, X.P., Yang, D., Fleck, E., Hsueh, WA, andLaw, R.E. (1997). Hipertenzija, 29, 334-339.

137. Adam, L., Vadlamudi, R., Kondapaka, S.B., Chernoff, J., Mendelsohn, J., i Kumar, R. (1998). J. Biol. Chem., 273, 28.238-28.246.

138. Choudhury, G.G., Karamitsos, C, Hernandez, J., Gentilini, A., J., Bardgette i Abboud, H.E. (1997) Am.J. Fiziologija., 273,931-938.

139. Xie, H., Pallero, MA, Gupta, K., Chang, P., keramika, MF, Witke, W., Kwiatkowski, DJ-a, Lauffenburger, DA, Murphy-Ullrich, JE, a Wells, A. ( 1998) J. Cell Sci., 111, 615-624.

140. Gloushankova, N.A., Alieva, N.A., Krendel, M.F., zavarivanje, E.M., Feder, H.H., Vasiliev, M., i Gelfand, i.m. (1997) Proc.Nalt. Acad. Sci. SAD, 91, 8597-8601.

141. Gloushankova, N., Ossovskaya, V., Vasiliev, J., Chumakov, P., i Kopnin, B. (1997) Oncogene, 16, 536-539.

142. Serrano, M., Lin, mogu nabaviti kod A.W., McCurrach, M.E., plaža, D., andLowe, S.W. (1997) Cell 88, 593-602.

143. Zohn, I., Campbell, S., Khosravi-Far, R., ROSSMAN, K.L., i Der, C. J. (1998) Oncogene, 17, 1415-1438.

144. Rodriguez-Viciana, P., Warne, P.H., Khwaja, A., Marte, B.M., Pappin, D., Das, S., Waterfield, M.D., Ridley, A., i prema dolje, J. (1997) Cell 89, 457-467.

145. On, H., Watanabe, T., X. Zhan, Huang, C., Schuuring, E., Fukami, K., Takenawa, T., Kumar, C.C., Simpson, R.J., i Măruţă, H. (1998) Mol. Stanica. Biol., 18, 3829-3837.

146. Khosravi-Far, R., Solski, P. A. Clark, G.J., Kinch, M. S., i Der, C. J. (1995) Mol. Stanica. Biol., 15, 6443-6453.

147. Khosravi-Far, R., White, M. A., Westwick, J.K., Solski, P. A., Chrzanowska-Wodnicka, M., Van Aelst, L., Wigler, M.H., i Der, C. J. (1996) Mol. Stanica. Biol., 16, 3923-3933.

148. Okazaki, K., i Sagata, N. (1995) Oncogene, 10, 1149-1157.

149. Oldham, S. M. Clark, G.J., Gangarosa, M., Coffey, R.J.Jr. i Der, C. J. (1996) Proc. Nat. Acad. Sci. U S A 93, 6924-6928.

150. Greulich, H., i Erikson, R.L. (1998) J. Biol. Chem., 273,13280-13288.

151. Topol, L.Z. Marx, M., Calothy, G., i Blair, D.G. (1995) Cell Growth Differ., 6, 27-38.

152. Van Aelst, L. i D`Souza-Schorey, C. (1997) Genes Dev., 11, 2295-2322.

153. Cobellis, G., Missero, C., i di Lauro R. (1998) Oncogene, 17, 2047-2057.

154. Okuno, H., Suzuki, T., Yoshida, T., Hashimoto, Y., Curran, T., i Iba, H. (1991) Oncogene 6, 1491-1497.

155. Ljungdahl, S., Linder, S., Franzen, B., Binetruy, B., Auer, G. i Shoshan, M.C. (1998) Cell Growth Differ., 9, 565-573.

156. Dong, Z., Lavrovsky, V., i Colburn, New Hampshire (1995) Carcinogenesis, 16, 749-756.

157. Malliri, A., Symons, M., Hennigan, R.F., Hurlstone, F., Lamb, R.F., Wheeler, T., i Ozanne, B.W. (1998) J. Cell Biol., 143, 1087-1099.

158. Li, J., Hu, S.X., Perng, G.S., Zhou, Y., Xu, K., Zhang, C., Seigne, J., Benedict, W.F., Xu, H.J. (1996) Oncogene, 13, 2379-2386.

159. Folkman, J. (1995) molekularne osnove Cancer (MendelsonJ., P.M. Howley, Izrael M. A., i Liotta L. A., izdavači), W.B.SaundersPress, New York, pp.206-232.

160. Dameron, K.M., Volpert, O.V., Tainsky, M. A., i Bouck, N. (1994) Science, 265, 1582-1584.

161. Adolf, K.W., Liska, D. J., i Bornstein, P. (1997) Gene, 193, 5-11.

162. Sugihara, T., Kaul, S.C., Mitsui, Y., i Wadhwa, R. (1994) Biochim. AndBiophys. Acta, 1224, 365-370.

163. Mukhopadhyay, D., Tsiokas, L. i Sukhatme, V.P. (1995), Cancer Res., 55, 6161-6165.

164. Graeber, T.G., Osmanian, C., Jacks, T., Housman, D.E., Koch, C. J., Lowe, S., i Giaccia, A.J. (1996) Nature, 379, 88-91.

165. Volpert, O.V., Dameron, K.M., i Bouck, N. (1997) Oncogene, 14, 1495-1502.

166. Grugel, S., Finkenzeller, G., Weindel, K., Barleon, B., i Marme, D. (1995) J. Biol. Chem., 270, 25.915-25.919.

167. Rak, J., Mitsuhashi, Y., Bayko, L., Filmus, J., Shirasawa, S., Sasazuki, T., i Kerbel, R.S. (1995), Cancer Res., 55, 4575-4580.

168. Saez, E., S. E., Rutberg, Mueller, E., Oppenheim, H., Smoluk, J., S. H., Yuspa i Spiegelman, B.M. (1995) Cell 82, 721-732.

169. Arbiser, JL, Mojsiju, MA, Fernandez, CA, Ghiso, N., Cao, Y., Klauber, N., Frank, D., Brownlee, M., Flynn, E., Parangi, S., Byers HR i Folkman, J. (1997) Proc. Nat. Acad. Sci.USA, 94, 861-866.

170. Meade-Tollin, L.C., Boukamp, ​​P., Fusenig, N.E., Bowen, CP, Tsang, T. C., i G. T. Bowden (1998) Br. J. Cancer, 77, 724-730.

171. Giambernardi, T. A., Grant, G.M., Taylor, G. P. Hay, RJ, Maher, V.M., McCormick, J. J., i Klebe, RJ (1998) Matrix Biol., 16, 483-496.

172. Himelstein, B.P., Lee, E. J., Sato H., Seiki M., i Muschel, R.J. (1997) Oncogene, 14, 1995-1998.

173. Newberry, E.P., Willis D, Latifi, T., Boudreaux, M., i Towler, D.A. (1997) Mol. Endocrinol., 11, 1129-1144.

174. Christofori G. i Hanahan, D. (1994) Semin. Rak Biol., 5, 3-12.

175. Richards, F.M., Webster, A.R. McMahon, R., Woodward, E.R., Rose, S., i Maher, E.R. (1998) J. Intern. Med., 243, 527-533.

176. Wizigmann-Voos, S., Breier, G., Risau, W., i ploča, K.H. (1995) Cancer Res., 55, 1358-1364.

177. Seimeister, G., Weindel, K., Mohrs, K., Barleon, B., Martiny-Baron, G., i Marme, D. (1996), Cancer Res., 56, 2299-2301.

178. Nikiforov, M. A., Kwek, S.S., Mehta, R., Artwohl, J.E., Lowe, S.W., Gupta, T.D., Deichman, GI i Gudkov, A. (1997) Oncogene, 15, 3007-3012.

179. Deichman, GI, Matveeva, V. A., Kashkina, M., Dyakova, N.A., Uvarova, E.N., Nikiforov, M. A., i Gudkov, A.V. (1998) .Int. J. Cancer, 75, 277-283.

180. Mashimo, T., Watabe, M., Hirota, S., Hosobe, S., Miura, K., Tegtmeyer, P.J., Rinker-Shaeffer, C.W. i Watabe, K. (1998) Proc. Nat. Acad. Sci. SAD, 95, 11.307-11.311.

181. Guo, X.Z., Friess, H., di Mola, F.F., heinicke, M., Abou-Shady, M., Graber, H.U., Baer, ​​H.U., Zimmermann, A., M. Korc i Buchler, masa (1998), Hepatology, 28, 1481-1488.

182. Sho, M., Adachi, M., Taki, T., Hashida, H. Konishi, T., Huang,, Cl, Ikeda, N., Nakajima, Y., Kanehiro, H., M., Hisanaga , Nakano, H. i Miyake, M. (1998) Int. J. Cancer, 79, 509-516.

183. Huang, CL, Kohno, N., Ogawa, E., Adachi, M., Taki, T., i Miyake, M. (1998) Am. J. Pathol., 153, 973-983.

184. Friess, H., Guo, X.Z., Berberat, P., Graber, H.U., Zimmermann, A., Kore, M., i Buchler, masa (1998) Int. J. Cancer, 79, 349-355.

185. Higashiyama, M., Kodama, K., Yokouchi, H., K., Takami, Adachi, M., Taki, T., Ishiguro, S., Nakamori, S., O. i Yoshie Miyake, M , (1998) Cancer, 83, 466-474.

186. Gao, A.C., Lou, W., Dong, J. T. i Isaacs, J. T. (1997) Cancer Res., 57, 846-849.

187. takaoka, A., Hinoda, Y., Satoh, S., Adachi, Y., Itoh, F., M. Adachi, i Imai, K. (1998) Oncogene, 16, 1443-1453.

188. takaoka, A., Hinoda, Y., S., Sato, Itoh, F., M., Adachi, Hareyama, M., i Imai, K. (1998). Buli.Chcm.Soc.Jpn. J. Cancer Res., 89, 397-404.

189. Sherbet, G., i Lakshmi, M. S. (1998), Anticancer Res., 18, 2415-2421.

190. Ambartsumian, NS, Grigorian, M, S., Larsen, IF, Karlstrom, O., Sidenius, N., Rygaard, J., Georgiev, G., i Lukanidin, E. (1996) Oncogene, 13, 1621 -1630.

191. Maelandsmo, GM, Hovig, E., Skrede, M., Engebraaten, O., Florenes, VA, Myklebost, O., Grigorian, M., Lukanidin, E., Scanlon, KJ i Fodstad, O. ( 1996) Cancer Res., 56, 5490-5498.

192. Lloyd, B.H., Platt-Higgins, A., Rudland, P.S. i Barraclough, R. (1998) Oncogene, 17, 465-473.

193. Keirsebilck, A., Bonne, S., Bruyneel, E., Vermassen, P., Lukanidin, E., Mareel, M., i van Roy, F. (1998), Cancer Res., 58, 4587-4591 ,

194. Andersen, K., Maelandsmo, G.M., Hovig, E., Fodstad, O., Loennechen, T., i Winberg, J.O. (1998), Anticancer Res., 18,3299-3303.

195. Kriajevska, M., Tarabykina, S., Bronstein, I., Maitland, N., Lomonosov, M., Hansen, K., Georgiev, G., i Lukanidin, E. (1998). J. Biol. Chem., 273, 9852-9856.

196. Deichman, GI, Kashkina, LM, Misenina, OA, Gorojanskaya, EG, Nikiforov, MA, Gudkov, AV, Dyakova, NA, Komelkov, AV, Prilutskaya, MO, Kushlinsky, NE i Tatosyan, AG, (1996.) Int , J.Cancer, 66, 747-752.

197. Deichman, GI, Kashkina, M., Kluchareva, T. E., Matveeva, V. A., Uvarova, E.N. i Burdelya, L.G. (1997) Adv. Exp. Med.Biol., 400A, 473-477.

198. Hayflick, L. (1965) Exp. Stanica. Res. 37, 614-636.

EL 199. Duncan Reddelich RR (1997) Aeioeiey, 62, 1477-1490.

200. H. Vaziri (1997) Aeioeiey, 62, 1528-1533.

201. Shay, J.W. (1997) J. Cell. Fiziologija., 173, 266-270.

202. Garkavtsev, I., Hull, C. i Riabowol, K. (1998) Exp. Gerontol., 33, 81-94.

203. Olovnikov, A.M. (1973) J.Theor.Biol., 41, 181-190.

204. Harley, C.B., Futcher, A. B. i Greider, C.B. (1990) Priroda, 345, 458-460.

205. Hastie, N.D., Dempster, M., Dunlop, M.G., Thompson, A.M., Green, D.K. i Allshire, R.C. Priroda (1991), 346, 866-868.

206. Holt, S. E., Wright, W. E., i Shay, J. W. (1997) Eur. J.Cancer, 33, 761-766.

207. Reddelich RR Brian TM, Murnane DR (1997). Aeioeiey, 62, 1254-1262.

208. Wynford-Thomas, D. (1997) Eur. J. Cancer, 33, 716-726.

209. Greider, C.W. (1998), Proc.Natl.Acad. Sci. SAD, 95, 90-92.

210. Counter, C.M., Avilion, A.A., LeFeuvre, C. E., Stewart, N.G., Greider, C.W., Harley, C.B. i Bacchetti S. (1992) EMBO J., 11, 1921-1929.

211. Bodnar, A.G., Ouellette, M., Frolkis, M., Holt, S. E., Chiu, C. P. Morin, G.B., Harley, C.B., Shay, J.W., Lichtsteiner S. i Wright, W.E. (1998) Science, 279, 349-352.

212. Wang, J., Xie, L.Y. Allan, S., plaža, D., i Hannon, G.J. (1998) Genes Dev., 12, 1769-1774.

213. Klingelhutz, AJ, Foster, S. A., i McDougall J.K. (1996) Nature, 380, 79-82.

214. Kiyono, T., Foster, S. A., Koop, J.I., McDougall J.K., Galloway, D. A., I Klingelhutz, AJ (1998) Priroda, 396, 84-88.

215. Chadeneau, P., Siegel, S., Harley, C.B., Muller, W.J., andBacchetti, S. (1995) Oncogene, 11, 893-898.

216. Sugrue, M. M., Shin, D.Y., Lee, S.W. i S.A. Aaronson (1997) Proc. Nat. Acad. Sci. SAD, 94, 9648-9653.

217. Xu, H. J. Zhou, Y., Ji, W., Perng, G.S., Kruzelock, R., Kong, C.T., Basta, R.C., Mills, G.B., Li, J., i Hu, S.X. (1997) .Oncogene, 15, 2589-2596.

218. Vogt, M., Haggblom, C., Yeargin, J., Christiansen-Weber, T., i Haas, M. (1998) Cell Growth Differ., 9, 139-146.

219. De Lange T. i Jacks, T. (1999) Cell 98, 273-275.

220. Stunnenberg, H.G., Garcia-Jimenez, C. i J. L. Betz (1998) Biochim. AndBiophys. Acta, 1423, F15-F33.

221. Weston, K. (1998), Curr.Opin Genet.Dev., 8, 76-81.

222. Testa, U., Grignani, F., Hassan, HJ, Rogaia, D., Masciulli, R., Gelmetti, V., Guerriero, R., Macioce, G., Liberatore, C, Barberi, T. , Mariani, G., Pelicci, PG i Peschle, C. (1998) Leukemia, 12, 563-570.

223. Anastasi, J., Feng, J., Dickstein, J.I., Le Beau, M. M., Rubin, CM, Larson, A., Rowley, J. D. i Vardiman, J. W. (1996) Leukemia, 10, 795-802.

224. Anastasi, J., Musvee, T., Roulston, D., Domer, P.H., Larson, A., i Vardiman, J. W. (1998) Leukemia, 12, 233-237.

225. Watt, F.M. (1998) Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol.Sci., 353, 831-837.

226. Abelev, GI, i prodaje S. (1999) Semin. Rak Biol., 9,61-65.

227. Rotter, V., Aloni-Grinstein, R., Schwartz, D., Elkind, NB, Simons, A., Wolkowicz, R., Lavigne, M., Beserman, P., Kapon, A., i Goldfinger , N. (1994) Semin. Rak Biol., 5, 229-236.

228. Reichlin NT, Volodin Yu L Smirnova EA, PerevoschikovA.G., PM Chumakov, Kopnin BP (1995) Archives Pathol., 57, 34-38.

229. Kremenetskaya, O.S., Logacheva, N.P., Baryshnikov, A. Y., Chumakov, P.M. i Kopnin, B.P. (1997), Oncol. Res., 9, 155-166.

230. Shick, L., Carman, JH, Choi, JK, Somasundaram, K., Burrell, M., Hill, DE, Zeng, YX, Wang, Y., Wiman, KG, Salhany, K., Kadesch, TR , Monroe, JG, Donehower, LA i El-Deiry, WS, (1997) Cell Growth Differ., 8, 121-131.

231. Steinman, R.A., Hoffman, B., iro, A., Guillouf, C, Liebermann D.A. i El-Houseini M.E. (1994). Oncogene, 9, 3389-3396.

232. Tron, V. A., Tang, L., Yong, W.P., i Trottera, M. J. (1996) Am. J. Pathol., 149, 1139-1146.

233. Gartel, A.L., Serfas, M. S., Gartel, M., Goufman, E., Wu, G.S., El-Deiry, W.S., i Tyner, A.L. (1996), Exp. Stanica. Res., 227, 171-181.

234. Mugita, N., Honda, Y., H. Nakamura, Fujiwara, T., K. Tanaka, Omura, S., Shimbara, N., Ogawa, M., H. i Saya Nakaom, M . (1999) Int. J. Mol. Med., 3, 127-137.

235. Stiegler, P., Kasten, M., i Giordano, A. (1998) J. CellBiochem. Suppl., 30-31, 30-36.

236. Alani, R.M., Hasskarl, J. i Munger, K. (1998) Mol. Carcinog., 23, 226-233.

237. Maher, J., Baker, D., Dibb, N. i Roberts, I. (1996) Leukemia, 10, 83-90.

238. Nakano, K., Mizuno, T., Sowa, Y., Orita, T., Yoshino, T., Okuyama, Y., Fujita, T., Ohtani-Fujita, N., Matsukawa, Y., Tokino T., Yamagishi, H., Oka, T., Nomura, H. i Sakai, T. (1997) J. Biol. Chem., 272, 22.199-22.206.