Sinteza i lučenje hormona štitnjače metabolizma

Tiroidni folikularni stanice sintetiziraju velike prekursora proteina hormona (tireoglobulina), izolirati iz krvi i akumulirati jodid i izražavati receptore na njihovoj površini koji se vežu štitnjače stimulirajući hormon (tireotropin, TSH), koji stimulira rast i funkciju biosintetski thyrocytes.

Video: Metabolički Dijeta

Sinteza i sekrecija hormona štitnjače

Sinteza T₄ i T₃ tiroidni prolazi šest glavne korake:

1. aktivni transport I^- kroz membranu u stanice (napadaja);
2. jodid oksidacija i jodinacija tirozinskih ostataka u molekuli (tireoglobulina organification);
3. spajanje dvaju jodiranog tirozinskih ostataka da nastane jodotironini T₃ i T₄ (Kondenzacije);
4. proteoliza tiroglobulin prinos slobodnih iodotyrosines i jodotironini u krvi;
5. dejodiranja jodotironini u thyrocytes ponovno slobodan jodid;
6. unutarstanični 5`-dejodiranja T₄ da nastane T₃.

Za sintezu tiroidnih hormona zahtijeva prisutnost Nys funkcionalno aktivnih molekula, tiroglobulin i štitnjače peroksidaze (TPO).

tiroglobulin
Tiroglobulin je veliki glikoprotein sastavljen od dvije podjedinice, od kojih svaka se sastoji od 5496 aminokiselinskih ostataka. U tireoglobulin molekula sadrži oko 140 tirozina, ali samo četiri od njih su raspoređeni tako da se mogu pretvoriti u hormonima. Joda Sadržaj tiroglobulin u rasponu od 0,1 do 1% po masi. U tiroglobulin, koji sadrži 0,5% joda, postoje tri molekule T₄ i jedna molekula T₃.
Tiroglobulin gena, koji se nalazi na dugom kraku kromosoma 8, sastoji se od oko 8500 nukleotida i kodira prekursor monomer proteina, koji obuhvaća signalni peptid od 19 aminokiselina. Ekspresija gena za tireoglobulin regulirano TTG. Nakon thyreoglobulin mRNA prevođenje u grubi endoplazmatski retikulum (OIE) dobivenog proteina ulazi Golgi aparata gdje prolazi glikozilacije i njegove dimeri ekzotsitoznye pakira u bočice. Nadalje, ti vezikule spojiti s vanjskoj membrani stanica, a tiroglobulin otpušta u lumen folikula. Na granici vanjskoj membrani koloida pojavljuje i jodinacija tirozinskih ostataka u tireoglobulina molekuli.

peroksidaze štitnjače
TPO membranski glikoprotein (Mr 102 kDa) sadrži heme skupinu, katalizira oksidaciju jodida ili joda s kovalentno vezanje tirozinskih ostataka tiroglobulin. TTG pojačava ekspresiju TPO gen. Sintetizirani TPO pruža spremnik Slika uključen u ekzotsitoznye mjehurića (u Golgi aparata) i prenese se u gornju staničnu membranu. Ovdje, na granici s koloida, TPO katalizira jodiranje tirozinske ostatke tireoglobulina i kondenzacije.

prijevoz jodid
Transport jodid (T) kroz osnovnu membranu thyrocytes provedena Nys. Membranu Nys napajan ionskim gradijentima (proizveden Na⁺, K⁺ -ATPaze), osigurava koncentraciju slobodnog štitnjače jodida čovjeka 30-40 puta većoj od njegove koncentracije u plazmi. Pod fiziološkim uvjetima Nys aktiviran TSH i patološkim (Gravesova bolest) - antitijela, stimuliranje TSH receptora. Nys sintetiziran je rak slinovnice, želuca te dojke. Zbog toga, oni također posjeduju sposobnost da jodida koncentracije. Međutim, njegova akumulacija u nedostatku tih žlijezda sprečava organifikatsii- TSH stimulira aktivnost NYS nije u njima. Velike količine jodida Nys inhibiraju djelovanje i ekspresiju gena (njegove autoregulacija mehanizma jod metabolizma). Perklorat Nys također smanjuje aktivnost, i stoga se može koristiti u hipertireoze. Nys prevozi u thyrocytes ne samo jodid, ali partelmetata (TCO₄^-). Izotop tehnecij Radioaktivni u obliku Tc^99mO₄^- koristi se za skeniranje štitnjače i ocjenu njegovog upija aktivnosti.
Na vanjskoj membrani thyrocytes proteina localizes drugu transportnu jodid - pendrin koji nosi jodid koloid, gdje je sinteza hormona štitnjače. Mutacije gena pendrina rješava funkciju proteina, uzrokuje sindrom gušavost s prirođene gluhoća (Pendred sindrom).

jodiranja tireoglobulina
Na granici s koloidni tireotsitov jodida brzo oksidira peroksid vodoroda- ova reakcija katalizira TPO. Rezultat je aktivni oblik jodida, koji spaja tirozilskih ostataka u tiroglobulin. Potrebne za reakciju dobivenog vodikovog peroksida, u svemu sudeći, djelovanjem NADPH oksidaze u prisustvu kalcija. Ovaj proces također stimulira TSH. TPO može katalizirati jodiranje tirozilskih ostataka u drugim proteinima (npr albumin i tiroglobulin fragmente), a dobiva se aktivni hormona u tim proteinima.

Kondenzacija yodtirozilnyh tireoglobulina ostataka
TPO katalizira i udruga yodtirozilnyh tireoglobulina ostataka. Pretpostavlja se da u ovom postupku je intramolekularna oksidacija dva jodiranog tirozin ostataka blizini međusobno koja je osigurana tercijarnom i strukturu tiroglobulin, Zatim iodotyrosines hinolovy dobije međuprodukt ester, od kojih je Cijepanje rezultira pojavom jodotironini. Kondenzacija ostataka dvije dijodotirozin (dit) u molekuli formira tiroglobulin T₄, i DIT kondenzacijom s ostatkom monojodotirozin (MIT) - T₃.
derivata tioureje - propylthiouracil (PTU) i metimazol carbimazole - su kompetitivni inhibitori TPO. Zbog svoje sposobnosti da blokira sintezu hormona štitnjače, ovi alati se koriste u liječenju hipertireoze.

Proteoliza tireoglobulina i izlučivanje hormona štitnjače
Mjehurići su dobiveni na vanjskoj membrani thyrocytes, preuzet pinocitozom tiroglobulin, i prodiru u stanice. Oni se stapaju u liposomima koji sadrže proteolize-litička enzime. Proteoliza tiroglobulin dovodi do otpuštanja T4 i T3, kao neaktivne jodiranog tirozinima, peptida i pojedinačnih amino-kiselina. Biološki aktivni T4 i T3 su raspoređeni u krov- DIT MIT i-Deyo diruyutsya i jodid zadržan u žlijezdi. TSH stimulira i višak litij jodida i lučenje hormona štitnjače. U normalnim thyrocytes iz krvi je izdana i mala količina tireoglobulina. Kada je broj bolesti štitnjače (tiroiditis, čvorova i Gravesovu bolest), njegova koncentracija u serumu uvelike se povećava.

Dejodiranja u thyrocytes
MIT i DIT, nastaju tijekom sinteze hormona štitnjače i proteolize tireoglobulina izložen vnutritireoidnoy Deiodinase (NADPH ovisne flavoproteina). Ovaj enzim je prisutan u mitohondrijima i mikrosomc i katalizira dejodiranja samo MIT i DIT, ali ne i T₄ ili T₃. Glavni dio istječe jodida ponovno koristi u sintezi hormona štitnjače, ali mala količina i dalje curi iz thyrocytes u krvi.
Štitnjača je prisutan 5`-Deiodinase, koji pretvara T₄ u T₃. Kada je aktiviran jodid zatajenje hipertireoza ovaj enzim, što dovodi do povećane količine izlučenog T₃ i time poboljšati metaboličke učinke hormona štitnjače.

Povrede sinteze i lučenja hormona štitnjače

Jod nedostatak u prehrani i nasljednih nedostataka
Razlog nedovoljne proizvodnje hormona štitnjače može biti nedostatak joda u prehrani i nedostataka u genima koji kodiraju proteine ​​koji su uključeni u biosintezi T₄ i T₃ (Disgormonogenez). Na niskim sadržajem joda, i općeg smanjenja proizvodnje hormona štitnjače povećati omjer MIT / DIT tiroglobulin i povećanja proporcije izlučuju T žlijezda₃. Hipotalamus-hipofiza sustav reagira na nedostatak hormona štitnjače povećana lučenja TSH. To povećava veličinu štitnjače (guše), koji se može nadoknaditi nedostatak hormona. Međutim, ako je takva naknada nije dovoljna, ona se razvija hipotireozu. U dojenčadi i male djece nedostatak hormona štitnjače može dovesti do nepovratnog oštećenja živčanog i drugih sustava (kretenizam). Specifični nasljedni nedostaci T Sinteza₄ i T₃ detaljnije u poglavlju o netoksičnom gušavost.

Učinak viška joda na biosintezu hormona štitnjače
Iako jodid potrebna hormoni štitnjače, to višak inhibira tri glavne faze, njihovih proizvoda hvatanje jodidnih, jodiranje tiroglobulin (efekt Wolff-Chaikoff) i izlučivanje. Međutim, normalno nakon 10-14 dana tiroidni „bježi” od inhibirajućih učinaka viška jodida. Autoregulacijsku efekti jodid štiti funkciju štitnjače s učincima kratkoročne fluktuacije u unosu joda.

Modul} {direkt4

Učinak viška jodida ima važne kliničke posljedice, kao što se može podlogu na induciranog jod poremećaji štitnjače, i također omogućava upotrebu jodida u liječenju brojnih poremećaja njegove funkcije. Autoimuni tiroiditis ili neki oblici nasljedne disgormonogeneza štitnjače gubi sposobnost da se „bijeg” ispod inhibicijski učinak jodida i viškom potonji može uzrokovati hipotireozu. S druge strane, s nekim pacijentima multinodoznoj gušavosti, Gravesovu bolest latentna, a ponekad u odsutnosti početnih poremećaja u funkciji štitnjače, opterećenje jodida može uzrokovati pojavu hipertiroidizmatično (Basedow joda).

Prijevoz hormona štitnjače

Oba hormona koji cirkuliraju u krvi vezana na proteine ​​plazme obliku. Nevezani ili slobodni, postoji samo 0.04% T₄ i 0,4% T₃, a ti iznosi mogu prodrijeti ciljnu stanicu. Tri glavna transportni proteini ovih hormona tiroksina-obvezujuće globulin (TBG), transtiretin (ranije poznat kao tiroksina obvezujući prealbumin - LSPA) i albumin. Vezivanje na proteine ​​plazme daje isporuku slabo topljivih u vodi jodotironini u tkivima, njihovo ravnomjernu raspodjelu u ciljnim tkivima, kao i njihove visoke razine u krvi sa stabilnom 7-dnevnog t_1/2 plazma.

Tiroksin-globulin koji veže
TBG je sintetiziran u jetri te je glikoprotein obitelj serpine (inhibitori serin proteaze). Sastoji se od jedan polipeptidni lanac (54 kDa), na koji su vezani ugljikohidratni lanac četiri, obično sadrži oko 10 ostataka sijalne kiseline. Svaka molekula TSH sadrži jedno mjesto vezanja za T₄ ili T₃. Koncentracija TSH u serumu je 15-30 mg / ml (280-560 nmol / L). Ovaj protein ima visoki afinitet za T₄ i T₃ i veže 70% prisutne u krvi hormona štitnjače.
Vezanje hormona štitnjače s poremećenim TSH kongenitalnim nedostatke njegovu sintezu, u određenim fiziološkim i patološkim uvjetima, te pod utjecajem brojnih lijekova. TSG neuspjeh javlja s učestalošću od 1: 5000, a za pojedine etničkih i rasnih skupina karakterističnih za određena ostvarenja ove patologije. Naslijediti kao X-vezanog recesivna osobina, tako da nedostatak TSH mnogo češći u muškaraca. Unatoč niskoj razini ukupnog T₄ i T₃, sadržaj slobodnih hormona štitnjače ostati normalan, a to određuje eutiroidne nosioci defekta. Kongenitalna TBG nedostatak je često povezana s kongenitalnim deficijencijama kortikostereoidom globulin koji veže. U rijetkim slučajevima, prirođene TBG suvišak ukupnu razinu hormona štitnjače krvi povećana, ali je koncentracija slobodnog T₄ i T₃ Opet, i dalje normalno, a državni mediji mana - eutiroidne. Trudnoća, tumori estrogen i luče estrogenska terapija se uz povećanje sadržaja sialičnih kiselina po molekuli TSH koji usporava njegovu metabolički klirens i uzrokuje povećanu seruma. U većini sistemske bolesti TSH snizhaetsya- leukocit proteaze cijepanja proteina i smanjuje afinitet za hormona štitnjače. I smanjuju ukupnu koncentraciju hormona štitnjače na teške bolesti. Neke tvari (androgeni, glukokortikoidi, danazol, L-asparaginaza) smanjuju koncentraciju TSH u plazmi, dok drugi (estrogen, 5-fluorouracil) povećati. Neki od njih [salicilati, visoke doze fenitoina fenilbu-tazon i furosemid (intravenoznu primjenu)] u interakciju s TBG istisnuti T₄ i T₃ od veze s ovim proteinima. U takvim okolnostima, hipotalamus-hipofiza sustav zadržava koncentraciju slobodnog hormona u granicama normale smanjuje ukupni serum. Povećanje razine slobodnih masnih kiselina pod utjecajem heparina () stimulirajućeg lipoproteinlipazu također dovodi do pomaka hormona štitnjače od vezanja s Tbg. In vivo se može smanjiti ukupnu razinu hormona štitnjače u krvi, a in vitro (npr, u izboru krvi putem kanile ispunjen heparina), sadržaja slobodne T₄ i T₃ povećava.

Transtiretin (tiroksina se veže prealbumin)
Transtiretin, kuglasti polipeptid s molekulskom masom od 55 kDa, sastoji se od četiri podjedinice, od kojih svaka se sastoji od 127 aminokiselinskih ostataka. Veže 10% krvi prisutan u T₄. Njegova afinitet za T₄ red veličina veća od T₃. Kompleksi tiroidnih hormona s transtiretina brzo disocira, transtiretin, a time i izvor dostupne T₄. Ponekad postoji nasljedna poboljšanje afiniteta proteina na T₄. U takvim slučajevima, razina ukupnog T₄ podigne, a koncentracija slobodnog T₄ To ostaje normalan. Eutiroidne hyperthyroxinemia također opaženo u proizvodnji izvanmaternične transtiretina u bolesnika s tumorima pankreasa i jetre.

albumin
Albumin veže T₄ i T₃ s nižim afinitetom nego TSH i transtiretina, no zbog svoje visoke koncentracije u plazmi je povezan s je čak 15% od hormona štitnjače prisutnih u krvi. Brzo disocijacije kompleksa T₄ i T₃ albumin čini glavni izvor proteina za tkivu hormona besplatno. Hipoalbuminemiju, karakterističan nephrosis ili ciroza povezano s nižim razinama T opće₄ i T₃, ali sadržaj je bez hormona ostaju normalne.

Kada disalbuminemicheskoy hyperthyroxinemia obiteljska (autosomno dominantno defekt) 25% albumin imaju povećan afinitet za T₄. To dovodi do povećanja ukupne razine testosterona₄ Koncentracija seruma, uz održavanje normalne euthyrosis i slobodnog hormona. Afinitet albumina u T₃ U većini takvih slučajeva ne mijenja. Varijante ne vežu albumin, tiroksin analozi koriste se u mnogim sustavima, imunološko određivanje slobodnog T₄ (Sv₄) - tako da pregled nositelja povezanih nedostataka može dobiti lažno napuhane indikatora razine slobodnog hormona.

Metabolizam hormona štitnjače

Normalno štitnjača izlučuje dan približno 100 nM T₄ i oko 5 nmol T₃- dnevne izlučivanje biološki neaktivne obrnutog T₃ (PT₃) Je manja od 5 nM. Osnovni Količina T₃, u plazmi oblikovanog 5`-monodeyodirova-tion vanjskog prstena T<sub>4</sub> u perifernim tkivima, uglavnom u jetri, bubrezima i skeletni mišić. jer T<sub>3</sub> On ima veći afinitet za nuklearne receptore hormona štitnjače od T<sub>4</sub>, 5`-monodeyodirova set potonje dovodi do formiranja hormona iz veće metaboličke aktivnosti. S druge strane, 5 unutarnjeg prstena dejodiranja T₄ dovodi do stvaranja, 3,3`-5` trijodotironina ili Pt₃, bez metaboličke aktivnosti.
Tri Deiodinase koji kataliziraju reakcije te se razlikuju u lokalizaciji tkiva, specifičnost supstrata i aktivnosti pod fiziološkim i patološkim uvjetima. Najveći broj 5`-Deiodinase tipa 1 se nalaze u jetri i bubrezima, a nešto manja - u štitnjači, skeletnog i srčanom mišiću i drugim tkivima. Enzim sadrži selenotsisteinovuyu skupinu, koja možda je njegov aktivan centar. To 5`-Deiodinase tipa 1 se glavna količina T₃ plazma. Djelovanje ovog enzima povećava se s hipertireozom i hipotireoze smanjene. PTU tiourea derivata (ali ne metimazol) i antiaritmici amiodaron i jodinirani rendgenska kontrastna sredstva (na primjer, natrijeva sol iopodovoy kiseline) inhibiraju 5`-Deiodinase tipa 1. T je transformacija<sub>4</sub> u T<sub>3</sub> smanjuje i nedostatak selena u prehrani.
tip-2 enzima 5`-Deiodinase je izražen pretežno u mozgu i hipofize i osigurava intracelularni upornost T₃ u CNS. Enzim je visoko osjetljiv na razinu T₄ u plazmi i smanjenje razine ovog popraćena brzog porasta koncentracije 5`-Deiodinase tipa 2 u mozgu i hipofize, i da održava učinak koncentracije T<sub>3</sub> u neuronima. S druge strane, kada je razina T<sub>4</sub> Sadržaj plazme tipa 5`-2 Deiodinase smanjuje, a stanice u mozgu se donekle zaštićen od utjecaja T₃. Dakle, hipotalamus i hipofiza reagirati na promjene u razini T₄ promjena u aktivnosti plazma 5`-Deiodinase tip 2. Djelovanje tog enzima u mozgu i hipofize također utječe PT<sub>3</sub>. Alfa-adrenergični spojevi stimuliraju 5`-Deiodinase tip 2 u smeđu masno tkivo, a fiziološki značaj ovog učinka je nejasno. Placentni korionska membrane i glija stanice CNS prisutan 5-Deiodinase tipa 3 koji pretvara T₄ RT₃, i T₃ - u 3,3`-diiodothyronine (T₂). Vrsta Deiodinase razina se povećava s 3 hipertireoidizma i hipotireoidizma smanjena, koji štiti mozak od fetus i suvišak T₄.
Općenito, Deiodinase izvesti trostruki fiziološku funkciju. Prvo, oni pružaju mogućnost za lokalno tkivo i modulaciju intracelularne djelovanja hormona štitnjače. Drugo, oni doprinose tijela prilagodbu promjenjivim uvjetima, kao što je kronični ili nedostatkom joda bolesti. Treće, oni reguliraju djelovanje hormona štitnjače u ranim fazama razvoja mnogih kralježnjaka - od vodozemaca na ljude.
Dejodiranja podvrgne oko 80% T₄35% se pretvara u T₃ 45% - do Tadžikistana₃. Preostali dio je inaktiviran, povezuje s glukuronskom kiselinom u jetri i izlučuje s žuči, kao i (u u manjem opsegu) spajanjem sa sumpornom kiselinom u jetri i bubregu. Druge metaboličke deaminacija reakcija uključuju alanin (bočni lanac Dobivena derivate tirouksusnoy kiseline formirane sa niskom biološkom aktivnošću) dekarboksilacija ili cijepanje esterske veze za formiranje neaktivne spojeve.

Kao rezultat svih tih metaboličkih pretvorbi dnevno izgubili oko 10% ukupne (oko 1000 nmol) T₄, je sadržavao štitnjače, t_1/2 Plazma je 7 dana. T₃ veže za proteine ​​plazme s nižim afinitetom i stoga se javlja brže okretanje (t_1/2 plazma - 1 dan). ukupno PT₃ tijelo se ne razlikuje od onog T₃, ali je ažurirana brži (t_1/2 u plazmi od samo 0.2 dana).